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临床病理工作中，形态学评估仍是重中之重，但具体如病变分组、原发灶判定等方面，免疫组化应用也越来越多。近日，哈佛大学附属布列根和妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）病理专家Hirsch、范德堡大学医学中心（Vanderbilt University Medical Center）病理专家Watkins联合在《Advances in Anatomic Pathology》杂志就该问题进行了专门综述。为帮助大家更好的了解这类问题并应用于实践，我们将该文要点编译介绍如下。 子宫间质性肿瘤一般根据细胞来源进行分类，最常见为源自平滑肌细胞的肿瘤，具体包括良性的平滑肌瘤、恶性潜能未定的平滑肌肿瘤、平滑肌肉瘤。其他间质性肿瘤还有子宫内膜间质肿瘤，以及更少见的血管周上皮样细胞肿瘤、炎性肌纤维母细胞肿瘤。 1. 平滑肌肿瘤 子宫平滑肌肿瘤可分为良性平滑肌瘤（具体又有富于细胞性、非典型、上皮样等各种亚型）、恶性潜能未定平滑肌肿瘤以及平滑肌肉瘤。这方面最常用标记物有desmin、h-caldesmon，有时也会用到SMA、ER、PR等。这些标记物一般无助于平滑肌肿瘤亚型的鉴别以及生物学行为的判定，但在确定其为平滑肌肿瘤、而非其他非平滑肌源性间质性肿瘤方面极有意义。 一般说来，平滑肌肿瘤分化越好，则表达desmin、h-caldesmom的可能性越大，但部分分化较差者、或某些平滑肌肿瘤亚型也会出现表达程度不等。最近有研究纳入了17项免疫组化标记，结果发现良恶性平滑肌肿瘤之间有显著差异的指标仅有MIB1和ER、PR；良性平滑肌瘤中ER、PR阳性更多见，而平滑肌肉瘤中MIB1增殖指数显著升高；但这些指标对于恶性潜能未定平滑肌肿瘤与平滑肌瘤、平滑肌肉瘤的鉴别无帮助。P16和p53对于恶性平滑肌肿瘤敏感性较高，但与恶性潜能未定平滑肌肿瘤、平滑肌瘤相比时并无特异性。 图1. 子宫平滑肌肉瘤（A），免疫组化表达平滑肌相关标记如desmin（A中插图）、h-caledsemon（未示），CD10阴性或局灶阳性（B）；用于子宫内膜间质肿瘤的某些新型标记物一般为阴性，如cyclin D1（C）、BCOR（D）。 上皮样及黏液样平滑肌肿瘤的良恶性鉴别时可能会有一定困难，并且这类肿瘤与其他子宫间质性肿瘤会有显著形态学重叠，具体如血管周上皮样细胞肿瘤、伴BCOR异位的高级别子宫内膜间质肿瘤、炎性肌纤维母细胞肿瘤等。如遇到这类鉴别，可在平滑肌标记基础上相应加选黑色素相关标记（HMB45、Melan A）、CD10、cyclin D1等。不过，需要注意的是，有小部分（<15%）黏液样平滑肌肉瘤可局灶表达ALK，因此应进行荧光原位杂交排除ALK异位肿瘤。 平滑肌肿瘤中需要注意一种延胡索酸水化酶（fumarate hydratase，FH）缺失型平滑肌肿瘤。遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌（hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer，HLRCC）综合征是一种常染色体显性遗传病，也称为Reed’s综合征，这类患者容易发生皮肤及子宫的多发平滑肌肿瘤，也有发生侵袭性肾细胞癌的风险。组织学上，这类肿瘤形态学与普通平滑肌瘤相似，且最常见为良性平滑肌瘤；不过，有些会出现细胞密度增加、有显著核仁、核旁出现透明空晕，血管丰富，细胞非典型增加，出现双核细胞等，这些特点提示FH缺失型平滑肌瘤，但最终诊断需证实免疫组化中FH染色缺失。与FH缺失型肾细胞癌一样，子宫平滑肌肿瘤中免疫组化FH缺失也并非完全敏感，因此免疫组化中FH完全着色也并不能完全排除FH缺失型平滑肌肿瘤。2-琥珀酸半胱氨酸（2-succinocysteine，2SC）作为次要指标，可以增加相关肿瘤检出的敏感性，但该抗体尚未商用。此外还要注意，免疫组化中FH缺失并不能鉴别体细胞性突变还是种系突变，因此仍需遗传学检测。如检出种系突变，则应对家族成员进行筛查，并对肾脏进行预防性筛查，以改善这类患者相关肾细胞肿瘤的预后。 图2. FH缺失型平滑肌肿瘤；组织学可见细胞密度增加，异型性增强，可见显著红核仁并伴核周空晕。虽有上述特征，但无坏死、无核分裂，因此仍提示为FH缺失型平滑肌瘤。免疫组化FH阴性证实上述诊断（内皮细胞着色可作为内对照）；不过需要注意的是，该抗体敏感性仅为80%左右。 2. 血管周上皮样细胞肿瘤 软组织及内脏器官均可发生血管周上皮样细胞肿瘤（perivascular epithelioid cell tumor，PEComa）。对于女性生殖道而言，这是一种罕见肿瘤，临床症状并无特异性，组织学表现为非典型上皮样细胞增生，并在子宫肌层呈浸润性生长。瘤细胞一般胞质透明至嗜酸性，部分细胞可有多核。可呈以血管为中心的生长方式，并有纤细血管网。更具侵袭性的亚型（即恶性PEComa）一般体积增大（>5cm）、核级别高、有坏死、核分裂增加。 根据定义，PEComa表达黑色素相关标记如HMB45、Melan A/MART1、MiTF，但可能仅为局灶表达。Cathepsin K极为敏感，呈弥漫强阳性表达时支持PEComa的诊断。子宫PEComa应注意鉴别上皮样亚型的平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤以及腺泡状软组织肉瘤，因此免疫组化指标应包括平滑肌标记、子宫内膜间质标记，必要时还要加TFE3。 子宫PEComa诊断中要注意，很大一部分病例会表达desmin、SMA、h-caldesmon。不表达CD10、cyclin D1、BCOR（也可荧光原位杂交证实）有助于排除子宫内膜间质肉瘤。此外，子宫平滑肌肿瘤和子宫内膜间质肿瘤不表达HMB45和Melan A，Cathepsin K即使表达也仅为局灶性。PNL2是一种新型标记物，可表达于软组织和肾脏的PEComa；对子宫PEComa的初步研究表明，该指标的表达类似HMB45，但优于Melan A。PNL2也可用于鉴别子宫PEComa和子宫平滑肌肿瘤（阳性率分别为82%、6%）。鉴别诊断最困难的可能是腺泡状软组织肉瘤，因为二者的形态学表现近似，且均可表达TFE3、Cathepsin K；不过，腺泡状软组织肉瘤不表达HMB45、Melan A。尽管TFE3易位对于子宫腺泡状软组织肉瘤的诊断较敏感，但最近在小部分子宫PEComa病例中也发现了类似易位。 图3. 子宫PEComa，免疫组化表达HMB45（右上）、PNL2（左下）、CathepsinK（右下）。 图4. 子宫腺泡状软组织肉瘤，免疫组化TFE3阳性；图中左下角的上皮阴性可作为内对照。 未完待续 |
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