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单纯降糖获益有限，怎样在降糖同时带来更多心血管获益，糖尿病患者的降糖药物该如何选？且听北·国家老年医学中心内分泌科主任郭立新教授娓娓道来。 血糖达标曾一度是糖尿病领域关注的主要目标甚至是唯一目标，直到2007年罗格列酮心血管事件，欧美国家相继出台降糖药物心血管安全性要求后，以患者为中心和关注降糖/治疗结局的糖尿病管理理念被内分泌医生所接受，并逐渐深入人心。众所周知，糖尿病作为机制复杂的内分泌代谢性疾病，其发生、发展往往伴随着血糖、血压、血脂等多个心血管疾病（CVD）风险因素的增高，这意味着如果医生想要做到防治糖尿病并发症的发生、发展，就需要同时监测和管理多个心血管代谢指标，而不仅仅是血糖。在中国，有约72%的2型糖尿病（T2DM）患者合并CVD危险因素[1]，CVD也是糖尿病患者首要死亡原因[2]，但针对糖尿病病程较长的ACCORD等多项心血管结局研究（CVOT）证实[3]，对糖尿病患者进行单纯强化降糖治疗带来的大血管获益有限。如果低血糖发生风险增加，体重增加，可能会带来临床结局的恶化。因此，糖尿病患者需要更有效的综合治疗策略，以求同时控制多种危险因素。传统降糖药物在既往的临床研究中并没有看到显著的心血管获益，新的治疗药物，包括肠促胰岛激素类药物胰高血糖素样肽受体激动剂（GLP-1RA）以及钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂（SGLT-2i）等创新型降糖药的出现带来新希望——2015年，具有里程碑意义的恩格列净EMPA-REG OUTCOME研究[4]看到了 CVOT结局的改善，促使SGLT-2i类药物帮助医生综合管理血糖、血压、体重和改善心肾结局、延长患者寿命成为可能。
图1 SGLT-2i的第一个CVOT：EMPA-REG OUTCOME研究SGLT-2i类药物的作用机制之一是降低肾糖阈值，促使尿中排糖，填补了现有治疗药物降糖机制的空缺，SGLT-2i是一类具有降糖及降糖外获益的药物，目前在中国上市的品种包括达格列净、卡格列净、恩格列净，被系列临床研究证实具备降糖、降压、减重、心肾获益等多重因素的干预，且低血糖风险低的药物，其中恩格列净是SGLT-2i中率先进入心肾获益研究的药物。以恩格列净为例，我们可以看到如下的作用：：恩格列净不论单药使用或联合用药均能显著降低糖化血红蛋白（HbA1C），与安慰剂相比，恩格列净单药显著降低HbA1c达1.45%[5]（P<0.0001）；在血压控制不佳的T2DM患者中，与安慰剂相比，恩格列净降低收缩压4.6mmHg（P=0.0019），并显著增加血压达标患者的比例（P=0.0062）[5]； 与安慰剂相比，恩格列净治疗24周显著减轻患者体重约2kg[8]（优于二甲双胍[9]）、显著减少腰围1.6cm（P值均＜0.0001）[8]，与格列美脲相比还能显著减少皮下脂肪（P＜0.0001）及内脏脂肪（P＜0.0039）[5]；应用恩格列净所开展的EMPA-REG OUTCOME研究[4]是划时代的临床研究。研究纳入了7020例伴心血管疾病并使用积极标准治疗的T2DM患者。结果显示，使用恩格列净患者的3P-MACE（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）显著降低14%（P=0.04），心血管死亡风险显著降低38%（P＜0.001，且短期内即可获益），全因死亡显著降低32%（P＜0.001），心衰住院风险下降35%（P=0.002）；EMPA-REG OUTCOME研究的肾脏终点结果显示，恩格列净能够使新发肾病或肾病恶化风险下降39%（P<0.001）；
与格列美脲相比，恩格列净治疗104周的低血糖风险明显下降90%（P＜0.0001）[9]。与安慰剂相比，恩格列净单药使用不增加低血糖风险[10]。
在系列临床研究的支持下，恩格列净成为唯一降低T2DM合并CVD患者死亡风险、改善硬终点的SGLT-2i，也是唯一能够同时降低3P-MACE、心血管死亡和全因死亡的SGLT-2i，且除了安全有效降糖外还能为患者带来降压、减重的额外获益，是帮助医生实现综合管理糖尿病的可行方案。随着糖尿病领域对患者心血管结局的逐渐重视，近年国际指南对合并CVD或CVD高危风险患者的降糖指导意见也在不断变化：▲ 2019 ESC-EASD指南[11]指出，对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或心血管高危因素的T2DM患者的血糖管理，推荐恩格列净等SGLT-2i为一线治疗方案，SGLT-2i中仅恩格列净降低死亡风险；▲ 2020年ADA指南[12]更加关注了T2DM患者的心血管结局，推荐在起始联合治疗时，需首先判断患者是否具有高危或已确诊的ASCVD、慢性肾病或心衰。如患者具有已确诊的ASCVD或ASCVD高风险指征，添加具有明确CVD获益的降糖药物。指南的更新给临床提供了一个重要的启示，T2DM治疗的核心目标是在控糖达标的基础上同时管理各种心血管风险因素，以降低心血管死亡率、提高预期寿命。SGLT-2i以及GLP-1RA的多重获益得到了系列临床研究的证实，帮助综合管理糖尿病的优势得到了国际权威指南的认可。对于糖尿病及并发症的防控综合管理多重心血管危险因素非常重要，SGLT-2i降糖药物的出现为医生做好糖尿病综合管理提供了可靠的治疗策略，其具有安全有效降糖、降压、减重、心肾获益等优势。恩格列净所开展的EMPA-REGOUTCOME研究使糖尿病的治疗进入新的时代。当然，在药物的使用过程中要按照说明书选择适合的患者，并注意临床证据的积累，观察长期使用的有效性和安全性数据。此外，药物可及性对需要长期服药的患者而言非常重要，该类药物于2019年成功通过谈判纳入全国医保目录，期待着这类降糖药物能够尽早纳入新版国家基药目录，惠及更多适合应用的中国糖尿病患者！
郭立新教授 参考文献： [1]. 罗樱樱等. 中国2型糖尿病患者使用阿司匹林预防心脑血管事件的调査研究(CCMR-3B研究).中国糖尿病杂志,2015,23:198-202. [2]. An Y, et al. Diabetes Care. 2015 Jul;38(7):1365-71.[3]. Schernthaner G. Diabetes and Cardiovascular Disease: Is intensive glucose control beneficial or deadly? Lessons from ACCORD, ADVANCE, VADT, UKPDS, PROactive, and NICE-SUGAR. Wien Med Wochenschr. 2010;160(1-2):8–19.[4]. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117-28.[5]. Roden M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(3):208-219.[6]. Häring HU, et al. Diabetes Care. 2014;37(6):1650-1659.[7]. Häring HU, et al. Diabetes Care. 2013;36(11):3396-3404.[8]. Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15(8):721-8.[9]. Ridderstråle M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:691‒700.[10]. Francesco,et al.European Heart Journal (2019) 00, 1-69.[11]. Nishimura R, et al. Cardiovasc Diabetol. 2015;14:11. Published 2015 Jan 30.[12]. ADA. Diabetes Care 2020;43(Suppl. 1):S1–S2.
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