【上新了·第28弹】不同治疗方法对于抗利尿激素分泌异常综合征（SIAD）的疗效

本研究旨在比较不同治疗方法对于抗利尿激素分泌异常综合征（SIAD）的疗效

既往知识

目前指南推荐治疗中重度的低钠血症主要为限制入水量（一线治疗，证据等级2D），以及低剂量袢利尿剂 氯化钠口服或尿素0.25-0.5g/kg/d（二线治疗，证据等级2D）。证据等级都偏低，在这个领域也缺乏RCT研究，基于这个原因，研究者开始了本研究。

European Journal of Endocrinology 170, 3; 10.1530/EJE-13-1020

受试者

92例SIAD

具体的入排标准请见下图

本研究仅针对慢性（>48h）正容量低钠血症，且符合SIAD诊断标准

干预措施/对照

分为3组：

限制入量（FR）vs FR 呋塞米（FR FM）vs FR FM NaCl

FR根据尿/血电解质比值计算后来建议的（下文我们会根据该比值一起演算一下net free water loss）；

呋塞米剂量为20mg口服，最大为40mg；

NaCl剂量为3g，分3次每天口服

试验流程图

基线资料

一起来计算一下具体如何做入量限制

我们就用FR组基线资料中尿Na，尿K，血Na以及24小时尿量进行初步计算electrolyte-free water clearance。

该研究的protocol中以（尿Na 尿K）/血Na的比值来决定限水量，若比值大于1，则限水量为<500ml/d；若比值小于1，则<1000ml/d。

有兴趣的小伙伴们可以自行查阅这个方法的原文（Am J Med Sci 2000;319(4):240-4），里面也列了一些例子有助于更好得理解公式。

虽然本研究引用了这个方法，但被引原文中关于限水量的建议见下图，和该研究是有着较大出入的。

如果假设本研究入组的泰国受试者在住院期间（主要是夏秋季）的不感蒸发量为800ml/d（这个数字是许多研究的鸡肋），若按本研究建议FR组尿/血电解质比值>1，计算net free water loss:入水量500ml-不感蒸发800ml-(-86.4ml)=-213.6ml/d；FR FM组（因为尿/血电解质比值为0.896<1），那么入水量1000ml-800ml-135.2ml=64.8ml/d；FR FM NaCl组1000ml-800ml-43.4ml=156.6ml/d。

我们可以看到根据计算仅有FR组的net free water loss是负值，而其他两组是正值。负值意味着随着每天的限水，多余的自由水可以得到清除，低钠血症可以纠正，血钠水平得以恢复；正值则意味着会有自由水的增加，血钠水平不升反而还有下降的可能。

那么读到这里，大家可以想一下自己在工作中是如何建议SIAD的患者进行限制容量的，是否也计算过electrolyte-free water clearance（公式的具体推导也在Am J Med Sci原文中）和每天的net free water loss，很多人会认为因为患者无法坚持限制入量所以FR的方法是无效的，但这个观点是值得推敲的。若真的能做到严格限水，理论上是可以纠正血钠水平，但实际操作起来的确困难，本研究也提到了依从性的问题，我们会在下面继续讨论。

结局评估

主要终点事件是随访第4，7，14，28天是血钠水平较基线的变化。我们可以从下图看到除了第7天三组有较微弱的统计学差异，其余随访时间点的3组主要终点时间是无差异的。作者得出的结论是在FR基础上加用利尿剂或利尿剂和NaCl并不增加单一FR治疗的获益。

不良反应事件（AE）

FR FM和FR FM NaCl两组的AKI发生率及低钾血症发证率较FR组是升高的

评价

该研究有什么意义？

指南会不会因为该研究的结果而去除袢利尿剂（FM） NaCl口服治疗低钠血症的建议。我们认为不一定，虽然该研究结果表明在FR基础上使用FM NaCl并不增加获益，相反还增加风险（AKI和低钾血症），但该研究人群多为肿瘤、药物、精神类疾病相关SIAD，且该研究使用的NaCl为3g，低于指南建议的6g。不过肿瘤科低钠血症的相关综述（Workeneh BT, Jhaveri KD, Rondon-Berrios H, Hyponatremia in the cancer patient, Kidney International (2020)）中的确已将该方法剔除。

FR的依从性究竟如何？

我们可以从本研究的结果管中窥豹，总体依从率63%，FR组55%，FR FM组63%，FR FM NaCl组71%。FR<1000ml/d的依从率为79%，FR<500ml/d仅为43%。这样看来坚持在500ml以下是非常困难的，如果大家还记得我们之前的运算，其实真正能通过FR<500ml/d来达到net free water loss负值的人很少，这也是为什么FR经常失败的原因。即便如此，该研究的结果表明三组的低钠血症还是得以纠正，这其中有着不可忽略的两个原因：其一，该研究纳入了部分感染引起的SIAD，既往研究表明一旦治愈可逆性感染，SIAD可自行恢复；其二，该研究也纳入了药物相关SIAD，既往研究也表明停用药物后SIAD也可自行恢复，那么究竟该小样本研究中有多少例这样的患者，感兴趣的小伙伴们可以查阅supplementary tableS2。

有没有其它治疗低钠血症的药物？

比如尿素urea或vaptan等。Urea的疗效和安全性都不错，但味道苦，长期口服耐受欠佳，至今尚未有RCT结果，有野心的后浪们可以考虑做一下。Vaptan的疗效不错，感兴趣的小伙伴们可以查阅SALT研究，但vaptan的副作用（肝损，低钠血症纠正过快引起渗透性脱髓鞘综合征ODS）和价格会让人望而却步。基于篇幅，我们就不一一赘述了。

Clinical pearl：慢性低钠血症切莫纠正过快，目标<10mmol/L/第一个24h，接下来<8mmol/L