|
陈按：当前的多学科方法已使得局部进展期直肠癌在局部控制率方面获得重大改进，但是远处转移的发生并没有因此而减少。在手术前的等待期将短程放疗(SCRT)与化疗相结合可能会带来一些好处，包括更高的依从性，降期以及更好的全身治疗效果,这就是RAPIDO研究的设想基础，并最终获得了阳性结果，可能会因此改变目前局部晚期直肠癌的常规同步长程放化疗模式。
下面是关于文献的全文翻译： 关于英文文献原文的获取，可以直接在公众平台窗口发送：RAPIDO，平台会发送百度云下载链接。 局部高危直肠癌术前短程放疗后联合化疗和手术的依从性和耐受性–--国际随机RAPIDO试验结果 摘要 背景：术前同步放化疗(CRT)然后行全直肠系膜切除术(TME)是局部高危直肠癌目前被广泛接受的治疗标准模式。尽管尚不能明确生存获益且依从性差，但在一些国际指南中建议进行辅助化疗。当前的多学科方法已使得局部控制方面获得重大改进，但是远处转移的发生并没有因此而减少。在手术前的等待期将短程放疗(SCRT）与化疗相结合可能会带来一些好处，包括更高的依从性，降期以及更好的全身治疗效果。 方法：这是一项由研究人员发起的国际多中心随机III期临床试验。局部高危直肠癌患者被随机分为两组，一组为短程放疗后化疗6周期CAPOX或9周期FOLFOX IV后再手术，或长程放疗(25–28*2–1.8 Gy)并同步卡培他滨化疗，后续进行手术以及根据当地机构的决策进行合适的术后化疗(8周期CAPOX或12周期FOLFOX IV)。主要终点是疾病相关治疗失败的时间。在这里，我们报告了两个研究组的依从性，毒性和术后并发症。 结果：2011年6月至2016年6月，招募了920名患者。其中901个是可评估的（试验组为460个，标准治疗组为441个）。试验组中的所有患者均接受了5 *5Gy短程放疗，所有患者中的84％接受了至少75％处方的化疗。在标准组中，CRT的依从性为94％，术后化疗的依从性为57％。试验组中有48％的患者发生了≥3级的毒性反应，而在标准治疗组中术前治疗期间有25％的患者发生了≥3级的毒性反应，术后化疗期间有35％的患者中发生了≥3级的毒性反应。没有观察到手术过程中或术后并发症的统计学差异。 解释：试验方法可以达到术前系统治疗的高依从性(84%)。虽然在术前治疗中观察到了相当大的毒性，但这并没有导致手术过程或术后并发症的差异。评估主要终点和相关结果需要更长的随访时间。 在过去的几十年里，术前放射治疗已成为局部中高危直肠癌治疗的重要组成部分。目前，长程放疗联合以5FU为基础的化疗(同步放化疗，CRT)和全直肠系膜切除术(TME)是目前被广泛接受的局部高危直肠癌的标准治疗方案，6~10周后进行全直肠系膜切除术(TME)是目前普遍接受的治疗高危直肠癌的标准。虽然这种方法导致了非常低的局部复发率，但远处转移的发生并没有相应地减少。 在高危结肠癌中，辅助化疗对复发和生存风险有好处[1,2]。对于高危直肠癌患者，术前放疗和根治性切除术后辅助化疗的作用仍然存在争议，因为一些临床试验报告了阴性或不确定的结果[3]。对于没有明确的生存益处，包括依从性差，以及术后并发症导致辅助治疗的延迟或遗漏, 已经提出了多种可能的解释[4]。虽然确切的益处尚不清楚，但在几个指南中仍建议对高危直肠癌进行辅助化疗[5,6]。 局部高危直肠癌患者术前进行长程CRT的基本理由是，除了降低局部复发的风险外，还可以诱导局部肿瘤缩小，从而增加根治性(R0)全直肠系膜切除术(TME)的机会[7,8]。目前一般认为，短程放疗(SCRT)后立即手术可以降低中危可切除直肠癌局部复发的风险，因为在中危可切除直肠癌中，肿瘤不需要缩小。然而，如果手术前的等待期延长，与长程CRT相比，缩瘤的效果也是可以预期的。最近报道的斯德哥尔摩III试验表明，SCRT后延迟手术并不会降低根治性切除的机会和增加术后并发症的风险。此外，短程放疗后延迟手术的肿瘤学结果并不逊于长程放疗[12]。 在RAPIDO试验中，实验组的基本原理是在SCRT诱导局部肿瘤细胞杀伤之后，通过在手术前给予全剂量化疗，可以获得更好的适应性和全身治疗的效果。目标是在保持局部区域控制率的同时降低远处转移的风险，提高生存率。在本研究中，我们验证了试验性治疗的安全性，表现为依从性、诱导治疗的毒性和术后并发症，并与标准治疗和选择性术后化疗进行了比较。 方法 研究设计 “Rapido”试验(直肠癌和专注于术前诱导治疗之后的手术，ClincialTrials.gov标识符NCT01558921)是一项由研究人员发起的国际多中心III期双臂随机研究。研究方案的细节此前已公布[13]。简而言之，被诊断为直肠癌的患者，内窥镜检查时距肛缘不到16 cm，MRI显示有高危特征的患者按1:1被随机分成两组，一组是试验治疗组(一周内接受SCRT(5x5Gy)，然后是18周的化疗和随后的TME手术；另一组是标准治疗组，包括长程放疗(25-28*2-1.8Gy)，同时进行卡培他滨治疗，然后在6~10周的等待期后进行TME手术，术后根据当地机构的治疗决策可选择24周辅助化疗。 参与者是在诊断后和任何治疗开始之前直接在参与的医院招募的。纳入标准为经组织学证实的直肠腺癌，盆腔MRI诊断至少有以下高危标准之一：cT4a/b，cN2，壁外血管侵犯，直肠系膜筋膜累及和侧方淋巴结肿大被认为是转移性的。其他的标准包括年龄≥18岁；ECOG评分1分；在随机分组前5周内分期；精神和身体状况适合化疗；有足够的随访意愿和签署知情同意。主要排除标准为肿瘤广泛生长至S3以上骶骨或肿瘤累及腰骶神经根；基线有远处转移；复发直肠癌、活动性炎症性肠病或已知的结直肠癌易感性综合征、伴发活动性其他恶性肿瘤；已知二氢嘧啶脱氢酶缺乏及MRI禁忌症。 随机和盲法 通过ProMISe随机化程序集中地对机构、体能状态(0/1)、临床T分期(cT3/CT4)和临床淋巴结状态(cN-/cN+)进行随机化分层(荷兰莱顿外科系临床研究中心)。治疗组在整个试验过程中没有采取盲法。根据数据安全监测委员会在2017年中期分析后提出的建议，调查人员和结果裁决人员在数据成熟之前，对主要结果和所有相关结果仍然是不知情的。 步骤 在试验组，放射治疗给与盆腔总剂量25Gy/5日次，靶区包括原发肿瘤大体体积边缘、直肠系膜淋巴结和骶前淋巴结。腹膜反折以下直肠肿瘤的靶区包括外侧的闭孔淋巴结和髂内淋巴结引流区。后续的化疗使用卡培他滨1000 mg/m2，每日2次第1-14天，联合奥沙利铂130mg/m2第1天，静脉滴注(CAPOX)方案6周期；或者可选择奥沙利铂85mg/m2静脉滴注，第1天，亚叶酸钙200 mg/m2，第1天和第2天静脉滴注，随后负荷量5-氟尿嘧啶(5-FU)400mg/m2静脉推注；5-FU 600 mg/m2 微泵维持22小时(FOLFOX IV)方案化疗9周期。在发生放疗引起毒性的情况下，化疗的开始最晚可以推迟至4周。对于化疗相关的≥3级毒副反应，根据方案可以调整奥沙利铂和/或卡培他滨的剂量以适应下一个周期。手术安排在最后一个化疗周期后2-4周的恢复期之后，大约在放疗开始后22-24周(图1)。 在标准治疗组，患者接受28次1.8Gy或25次2.0Gy的放射治疗，总剂量为50~50.4Gy，靶区勾画与试验组相似。同时给予卡培他滨825 mg/m2，每天两次，从第1天到第33-38天，视不同频次而定。大约在最后一次放疗8周(±2周)后计划手术。术后化疗是可选择的，并在研究机构参与的开始阶段根据个别机构的决策给予(8个周期的CAPOX或最多12周期FOLFOX4，图1)。在放化疗期间每周评估一次毒性，在术前和术后化疗期间每周期(2周或3周)评估毒副反应。 结果 在2016年的一次协议修改后，Rapido试验的主要终点从无病生存期(DFS)改为“疾病相关治疗失败”(DrTF)，这对于这项新辅助研究来说是更合适的终点，因为有些患者可能永远不会无病。DrTF被定义为随机分组开始至局部或远处复发、疾病进展、宏观切缘R2切除、直肠癌特异性或与治疗相关的死亡、或诊断为新的结直肠癌之间的时间。次要终点是总生存率、R0切除率和环切缘阴性率、病理完全缓解率(pCR)、生活质量和功能结果。在目前的依从性和安全性分析中，所有开始分配治疗的符合条件的患者都包括在内。放疗依从性被定义为试验组患者至少25Gy，标准治疗组患者同步卡培他滨治疗放疗剂量≥45Gy至少25-28天(取决于放疗分次的数量)。根据以往的研究结果，当患者接受了至少75%的规定疗程时，化疗依从性的定义就满足了[14,15]。在出现毒性的情况下，可以根据协议中的描述减少剂量。当其中一种研究药物因毒性而停用时，这被认为是疗程更改。对于试验组的患者，这意味着至少5个疗程的CAPOX，7个疗程的FOLFOX4，或者如果从CAPOX转换为FOLFOX4，则至少需要4个疗程的CAPOX和≥1个疗程的卡培他滨或总共7个疗程的化疗。对于术后化疗，使用相同的定义。 不良事件分类的通用术语标准(CTCAE，4.0版)用于报告术前治疗和术后化疗期间每个患者发生的最高级别的不良事件。术后并发症按Clavien-Dindo分类[16]进行分类。在对术后并发症的分析中，评估了所有在上次化疗后26周内出于治疗意图而接受手术的患者。手术并发症包括手术部位感染、腹腔感染、伤口裂开、吻合口漏、术后出血或其他手术相关并发症。报告了在术前和术后治疗期间以及手术或术后入院后30天内发生的并发症和死亡。 统计学 样本量计算基于主要终点10%的预期差异[13]。在2019年6月的一次协议修改中，这一差异被改为7.5%。对于次要终点的毒性、顺应性和术后并发症，没有正式的把握度计算。2020年1月16日数据锁定后被作为可用数据使用。在目前的手稿中，我们的目的是描述两组患者的依从性和毒性反应。我们还检验了手术步骤和术后并发症是否有任何差异。对于这些分析，卡方检验用于比较比例，而t检验或Mann-Whitney u检验用于连续参数的比较，这取决于数据的分布。双侧p值<0.01被认为具有统计学意义。所有统计分析均在IBM SPSS Statistics(版本24.0)中执行。 资金来源的作用 资助者没有参与研究设计、数据收集、数据分析、解释和撰写报告。MV、CM、GH、EM、AR可以完全访问原始数据。所有作者都已经看过并批准了最终手稿，并对提交出版的决定负有共同责任。 结果 在2011年6月21日至2016年6月2日期间，来自7个国家和54个机构的920名患者被随机分组。在这些患者中，有6名患者被认为不符合条件，原因是同时存在其他活跃的恶性肿瘤(n=2)，没有直肠癌症(n=1)，精神和身体状况不佳(n=2)，或随机前出现远处转移(n=1)(Consorte)。4名患者在分配的治疗开始之前撤回了他们的同意书；因为分配的治疗从未开始，9名患者被排除在分析之外。总共有901名患者进入了安全性和依从性分析，其中460名患者在试验组，441名患者在标准治疗组。表1中报告了患者的基线特征。 试验组放疗依从性为100%。所有患者都开始了化疗，其中455名患者使用CAPOX方案，5名患者使用FOLFOX4方案。20例患者在治疗过程中由CAPOX转为FOLFOX4。48例患者停用奥沙利铂1个或多个疗程，单用了卡培他滨(10.4%)。305名患者完成了全部6个疗程的CAPOX，4名患者完成了9个周期的FOLFOX4(67%)。总体而言，在84%的患者中，至少完成了75%规定的化疗疗程(387/460，图2)。 在标准治疗组中，62%(n=275)的患者接受了1.8Gy分割剂量的放疗，37%(n=165)的患者接受了2.0Gy的分割剂量，1例分割剂量未知。总体而言，98%的患者接受了至少45Gy的总照射剂量(433/441)。7名患者接受的剂量低于45Gy，1名患者的总剂量未知。45Gy阈值前停止放疗的原因有胸前疼痛(n=2)、心室颤动(n=1)、结肠梗阻(n=3)，CRT过程中死亡1例。441名患者中有440名患者开始使用卡培他滨，1名患者开始使用5-FU。在94%(413/441，图3A)的患者中卡培他滨持续使用至少5周，25名患者(5.7%)因毒性而剂量减少。93%(412/441)的患者按协议完成了CRT。 400例中的 242例(60%)患者在26周内接受了有治疗意图的手术，这些患者来自当地一个有术后化疗决策的医疗机构。其中23%(n=55)因各种原因从未开始术后化疗：病理淋巴结阴性(ypT+N0，n=17)，病理完全缓解(n=6)，拒绝化疗(n=5)，CRT期间毒副反应(n=7)，疾病进展(n=8)，术后并发症(n=7)或不适合化疗(n=5)。最终，187名患者(77%)开始术后化疗，其中47%(89/187)完成了至少6个完整周期的CAPOX(图3B)。总体而言，58%(108/187)的患者至少接受了75%规定的化疗疗程。停止化疗的主要原因是毒性或患者报告的依从性差。 在术前治疗期间，试验组有48%的患者发生了≥3级不良事件，标准治疗组有25%的患者发生了≥3级不良事件(表2)。腹泻是两组术前治疗中最常见的不良事件。在标准治疗组的术后化疗期间，35%的患者经历了≥3级不良事件。在奥沙利铂全身治疗期间，血管紊乱和神经毒性是最常见的副作用(试验组的术前化疗和标准治疗组的术后化疗)。共有4名患者在术前治疗期间死亡(5级)。在试验组中，一名患者在电解质紊乱的情况下死于心脏骤停。在标准治疗组中，一名患者死于中性粒细胞减少导致的脓毒血症，一名患者在跌倒后窒息死亡，一名患者发展为严重抑郁并自杀。在术后治疗期间没有报告与治疗相关的死亡。两组报告的严重不良事件总数相似(附录A)。 总共有826名患者(90%)按照方案在26周内接受了治疗意向的手术，试验组426名患者(91%)，标准治疗组400名患者(88%)。排除在手术步骤和术后并发症分析之外的原因是疾病进展、观察和等待政策，以及拒绝手术或不适合接受手术的患者(配偶)。在试验组中，6名患者(1%)在手术前被诊断为疾病进展，而在标准治疗组中有18名患者(4%)被诊断为疾病进展(p<0.01)。外科治疗详情见表3A。在试验组中手术是在最后一次化疗周期后的中位数3.4周(IQR 2.3-5.1)和最后一次放疗后的中位数23.6周进行的。在最后一个化疗周期后的8周和最后一次放疗后的27.5周，所有患者中有90%接受了手术。标准治疗组在末次卡培他滨加放疗后的中位数8.9(IQR8.0-10.4)周进行手术，12周后90%的患者接受了手术。 试验组和标准治疗组术后并发症发生率分别为50%和47%(p=0.411，表3B)，主要并发症(Clavien-DindoⅢ级及以上)分别为15%和14%(p=0.670)。总共有4名患者在医院内或手术后30天内死亡。在试验组，1例患者在术后5天死于肺栓塞，2例患者分别在术后16天和41天死于感染性并发症。标准治疗组中有一名患者在手术后11天死于肺栓塞。 讨论 这项RAPIDO-试验是为了研究SCRT后18周的术前化疗和手术治疗在全身疾病高危风险的直肠癌患者中的作用。在这里，我们报告了两个研究组的依从性、毒性和手术并发症的细节。我们假设试验组与术后治疗相比将导致更高的系统治疗依从性，而不会影响外科治疗。几乎所有患者都接受了全量放射治疗；试验组和标准治疗组分别为100%和98%，接受CRT的94%患者根据协议同时接受卡培他滨治疗。试验组患者术前接受含奥沙利铂化疗的依从性比例为84%，而标准治疗组患者手术后依从性仅为57%。 远处转移的发生现在是直肠癌疾病无法控制的最常见原因[17]。虽然已经证实根治性术后的辅助化疗可以提高高危结肠癌患者的无病生存率和总生存率，但一些试验和荟萃分析并没有显示出对已经接受过新辅助(化疗)放疗和根治性手术的直肠癌患者有类似的效果[3,18]。没有明确获益的一个可能的解释是直肠癌术后治疗的依从率很低(43-74%)，而结肠癌患者的依从性据报道为70-86%[4]。此外，一项主要包括结肠癌患者的大型荟萃分析显示，如果推迟辅助化疗，全身治疗的效果似乎会减弱[19]。通过术前化疗，与传统方法相比，明显更多的患者接受了充分的系统治疗。 此外，最近的证据改变了人们对III期结肠癌患者最佳辅助治疗时间的看法。一项对四项试验的综合分析显示，至少在接受含奥沙利铂化疗3个月和6个月的低风险患者(PT1-3N1)中，DFS非常相似[20]。基于这些发现，似乎3个月的辅助治疗可能就足够了。对于患有高危风险疾病(cT4和/或N2)的患者，这一点就不太清楚了。在我们的数据中，84%的患者在术前接受了至少3个月的奥沙利铂为基础的化疗，相比之下，57%的患者接受了术后治疗。然而，这些结果和建议是否可以外推到直肠癌患者还不确定。 一些观察性研究初步报道了5x5Gy和延迟手术的可行性[9,10]。荷兰的“M1”研究，包括原发性IV期直肠癌患者，是第一个在SCRT后纳入术前化疗的研究。在这项II期研究中，90%的患者在SCRT后接受了至少4个疗程的CAPOX和贝伐单抗治疗，84%的患者接受了6个疗程的足剂量化疗[15]。在放疗和手术之间没有观察到肿瘤进展，72%的患者可以完成R0切除。贝伐单抗在“M1”研究中被添加到CAPOX中，但由于没有证据表明贝伐单抗改善II-III期结肠癌的肿瘤学结果，这一点在Rapido-Protocol中被省略了[21]。人们普遍认为，术前CRT在局部控制率、依从性和生存率方面优于术后CRT。然而，系统治疗仍然被推迟直到患者从手术中恢复。考虑到术后化疗的已知局限性，其他人建议在术前CRT的基础上加用奥沙利铂来加强CRT。德国CAO/ARO/AIO-04研究表明，加入奥沙利铂可提高pCR率和DFS，但未获到总体生存益处。其他试验也没有显示出任何进展[23-25]。一种不同的策略是在术前治疗中结合CRT和化疗[26]，要么在CRT和手术之间的等待期增加术前化疗，要么先从化疗开始，然后再进行CRT和后续手术[27,28]。西班牙的GCR-3试验表明，采用这种方法，与手术后相比，术前给予系统治疗的依从性更好。虽然这些方法的理论基础很清楚，但前述试验表明，CRT和化疗的总毒性可以是广泛的。因此，术前全量全身化疗时用SCRT代替CRT可能是一个很好的选择。波兰II试验比较CRT同步奥沙利铂和SCRT序贯进行3个疗程的术前FOLFOX，结果显示SCRT组的急性毒性较低，在R0切除率和肿瘤学结果方面没有发现差异。SCRT的其他好处包括逻辑简单，对患者的要求较低，减少分割的次数可以节省成本[30]。 在本研究中，与标准治疗组相比，试验组的术前毒性较高，但与术后使用含奥沙利铂的化疗的毒性相当。此外，术前治疗的毒性并不会导致术后并发症发生率的增加。试验组90%以上的患者可在末次化疗后8周内完成手术。更重要的是，没有迹象表明术前毒性对切除率、手术入路的选择或手术方式有任何影响。在术后并发症发生率或严重程度方面，两个研究组之间没有统计学意义上的差异。此外，两组与治疗相关的死亡率和术后死亡率都很低。 局部进展期直肠癌患者SCRT替代CRT的另一个担忧是，与长程同步放化疗在5-6周内超过45Gy放疗总剂量相比，25Gy放疗一周的疗效以及对局部控制的影响。将SCRT与长程CRT进行比较的两项随机对照试验在手术过程或局部控制方面没有显示出差异，尽管CRT组的pCR率有所不同[31,32]。这两项研究中SCRT后没有降级的原因可以用SCRT和手术之间的短间隔来解释。其他几项研究表明，当放疗和手术之间的间隔延长时，5x5Gy会导致肿瘤的降期和缩小[9,10,33]。在斯德哥尔摩III试验中，延迟手术后5x5Gy的降期效应比不化疗的长程放疗(25x 2Gy)更明显，这表明SCRT的细胞杀伤效应即使对局部晚期癌症也不应该是一个主要问题，特别是如果加上有效的全身化疗的话。在斯德哥尔摩III试验的SCRT加延迟组中，手术是在放疗结束后4-8周进行的，与长程放疗或SCRT后立即手术相比，这不会导致较差的局部控制或更多的术后并发症[12]。在本研究中，试验组放疗和手术之间的间隔超过20周，没有导致手术细节或术后并发症的差异。而且观察到疾病进展的频率低于间隔时间仅为6-10周的标准治疗组。 由于意想不到的总体低事件率，RAPIDO研究的事件驱动型主要终点的方案修改已获批准。由于本报告的目的是描述试验性治疗的耐受性，而不是检验或排除研究组之间的任何差异，因此没有对毒性比率进行成对比较。此外，由于术后化疗是随机分为标准组的患者，术前和术后治疗的分母有很大差异，而后者可能受手术后适合化疗的患者选择的影响。此外，我们没有收集患者报告的毒性结果，这可能会导致低估毒性情况。然而，CTCAE分类的使用使得低估3级毒性的发生率变得不太可能。就结果的概括性而言，61岁的中位年龄和排除ECOG表现评分＞1的患者表明研究人群是年轻和健康的患者，而毒性特征可能在老年或虚弱的患者中更为严重。结论：SCRT实验方案配合术前全身化疗可获得较高的系统治疗依从性。虽然与CRT相比，术前有相当大的毒性报道，但在手术细节、手术患者比例以及术后并发症的发生率或严重程度方面，两组没有差异。关于该方法的肿瘤学和健康相关生活质量结果的快速试验的最终结果正在等待。
---------------------------------(end)--------------------------------- |
|
|
