【原】【综述】促肾上腺皮质激素垂体肿瘤的发生发展

《F1000Research》 杂志2018年8月 29日在线发表德国 Clinical Neuroendocrinology Group的Renner U , Ciato D , Stalla GK 撰写的《促肾上腺激素垂体肿瘤的发生发展的最新进展Recent advances in understanding corticotroph pituitary tumor initiation and progression》（doi: 10.12688/f1000research.14789.1）。

库欣病是最常见的皮质醇增多症的类型，由分泌大量促肾上腺皮质激素的垂体促沈桑新皮质激素腺瘤引起。大多数肿瘤是偶发性的发展的，只有少数促肾上腺皮质激素腺瘤被发现与不同的神经内分泌综合征或家族性孤立性垂体腺瘤有关。促肾上腺皮质激素腺瘤的发病机制尚不清楚，但一方面热休克蛋白90的异常伴侣活性和另一方面，出现泛素特异性蛋白酶8突变，部分解释了其发生发展的原因。促肾上腺皮质激素瘤最初是良性微腺瘤，但随着时间的推移，会形成侵袭性生长的难治性大腺瘤，在极罕见的情况下可转化为促肾上腺皮质激素癌，目前尚不清楚。促肾上腺皮质激素肿瘤从糖皮质激素负反馈中逃逸的机制，以及引发良性促肾上腺皮质激素腺瘤向难治性和恶性表型发展的过程。本文综述了近年来有关促肾上腺皮质激素垂体肿瘤发生发展的研究进展。

介绍

促肾上腺皮质激素腺瘤(Corticotroph adenomas, CAs)是来源于垂体前叶的正常促肾上腺皮质激素细胞，约占所有临床激素活性垂体前叶肿瘤类型中的4% - 8%。包括临床上不活跃的静默性促肾上腺皮质激素肿瘤，促肾上腺皮质激素腺瘤（CAs）涵盖了所有垂体肿瘤的15%。激素活性促肾上腺皮质激素腺瘤的患病率约为40 / 100万，发病率为120-240 / 100万/年。在成人中，促肾上腺皮质激素腺瘤主要在40至60岁被诊断，女性中发病率约为男性的3倍。儿童的促肾上腺皮质激素腺瘤罕见(<所有促肾上腺皮质激素腺瘤的10%)，未见性别偏好。

促肾上腺皮质激素腺瘤很少有遗传背景的描述，对于绝大多数散发的促肾上腺皮质激素腺瘤，其遗传背景在很大程度上仍是未知的。而静默的促肾上腺皮质激素腺瘤是促肾上腺皮质激素(ACTH)免疫阳性,但不显示生化或临床上的皮质醇增多症,由于在促肾上腺皮质激素腺瘤水平缺乏下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的反馈调节,大多数临床活跃的促肾上腺皮质激素腺瘤的ACTH分泌过量,导致慢性皮质醇增多症，导致库欣病的临床表现特征。正常情况下，由于库欣病的早期症状相当不明确，因此从发病到确诊会有几年的延迟。在诊断时，约90%的患者存在促肾上腺皮质激素微腺瘤，直径小于1cm； 在某些病例中，磁共振成像很难检测到这些肿瘤。经蝶窦手术通常是初始的治疗方法，但并不总能成功。在未完全切除的情况下(例如，如果肿瘤位于靠近视神经的关键位置)，肿瘤可能会随着时间的推移而扩大并变得更具难治性，需要反复手术、放射治疗、药物治疗或行肾上腺切除术。在极少数情况下，促肾上腺皮质激素腺瘤最终转化为转移性促肾上腺皮质激素癌（ metastasizing corticotroph carcinoma），替莫唑胺治疗最近已得到确立，在单个病例中取得了一些成功。

遗传性促肾上腺皮质激素腺瘤的遗传学

不到5%的促肾上腺皮质激素腺瘤是家族性腺瘤，在各种遗传性内分泌综合征[多发内分泌肿瘤1 型(MEN1)、多发内分泌肿瘤4型（MEN4）、卡尼复合征（Carney complex ，CNC)、DICER1综合征]或家族性孤立性垂体腺瘤(FIPAs)中，表现为罕见的肿瘤。多发内分泌肿瘤1 型(MEN1)是由编码肿瘤抑制因子menin的MEN1基因突变引起的，主要表现为泌乳素腺瘤和生长激素腺瘤，其中促肾上腺皮质激素腺瘤仅占5%左右。到目前为止，在多发内分泌肿瘤4型（MEN4）中已经有一例促肾上腺皮质激素腺瘤的报道，其中细胞周期调节剂p27 Kip1因CDKN1B基因的失活突变而受损。卡尼复合征,由编码1型α蛋白激酶的调节亚基的PRKAR1A基因的种系突变的失活所造成,一例促肾上腺皮质激素腺瘤已经得到报道。DICER1综合征，与胚胎发生过程中不同类型母细胞瘤的发生发展有关，2%的患者发生促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，是垂体母细胞瘤（pituitary blastoma ）的唯一表现形式。DICER1综合征患者携带编码DICER蛋白的DICER1基因，，即处理内切核糖核酸酶（endoribonuclease）的microRNA (miR)，的常染色体显性突变。这表明，干扰miRs的产生，从而改变其靶mRNA的调节，可能是促肾上腺皮质激素细胞母细胞瘤发生的原因。然而，目前尚不清楚哪些miRs会受到影响，以及它们如何诱导促肾上腺皮质激素肿瘤的发展，也不清楚为什么只有一小部分患者发生促肾上腺皮质激素母细胞瘤。

患者仅表现为垂体肿瘤的遗传性疾病被定义为家族性孤立性垂体腺瘤（FIPAs）。约20%的家族性孤立性垂体腺瘤（FIPAs）患者携带芳香烃受体相互作用蛋白(AIP)突变，而大多数家族性孤立性垂体腺瘤（FIPAs），潜在的突变尚不清楚。促肾上腺皮质激素腺瘤约占家族性孤立性垂体腺瘤（FIPAs）中所有垂体肿瘤的5%。

在几项大型的散发垂体腺瘤的队列研究中,仅在散发性促肾上腺皮质激素腺瘤中发现3例发病的AIP突变和3例 menin的突变,表明在散发性促肾上腺皮质激素腺瘤中基因突变在导致遗传性促肾上腺皮质激素肿瘤中只起次要作用。

散发性促肾上腺皮质激素腺瘤的遗传学和表观遗传学修饰

大部分促肾上腺皮质激素腺瘤(>95%)为单克隆起源的散发性肿瘤。杂合性丢失结合不同的突变导致肿瘤抑制基因的丢失或癌基因的激活(或两者兼有)可能在散发性促肾上腺皮质激素腺瘤的启动中发挥作用。

尽管在过去十年中取得了相当大的进展，但对促肾上腺皮质激素腺瘤的遗传学背景仍然缺乏足够的知识。近年来，在成年患者中，约20% - 60%的促肾上腺皮质激素腺瘤中检测到基因编码的泛素特异性蛋白酶8 (ubiquitin-specific protease 8,USP8)蛋白的功能突变的复发增益（ recurrent gain-of-function mutations ），取得了重要进展。由于该突变在任何其他类型的垂体肿瘤中均未发现，显然该突变是针对促肾上腺皮质激素腺瘤的特异性突变。USP8参与泛素化/去泛素化过程，这是翻译后蛋白修饰的一种形式。在这个复杂的过程中，特定的蛋白质被泛素化，然后被溶酶体降解，或者被去泛素化从降解中拯救出来。USP8是一种介导靶蛋白质去泛素化的酶，在促肾上腺皮质激素腺瘤中描述的突变导致该蛋白质活性增加。USP8突变的促肾上腺皮质激素腺瘤表现出更稳定或更高水平的蛋白质，其活性受泛素化/去泛素化的调控。

已知多个蛋白至少部分受到泛素化/去泛素化的调控，原则上所有USP8调控蛋白，如果在促肾上腺皮质激素腺瘤中表达，都可能受到USP8突变的影响。在此背景下，已经确定了两种候选蛋白可能在USP8突变的促肾上腺皮质激素腺瘤中发挥致病作用和作为药理靶点:表皮生长因子受体(EGFR)1和生长抑素受体5型(SSTR5)。促肾上腺皮质激素细胞中酪氨酸激酶受体的表皮生长因子受体(EGFR)表达和调节表皮生长因子(EGF)和转化生长因子-α(TGF-α)的ACTH-刺激作用的影响。在有USP8突变从而增强去泛素化的促肾上腺皮质激素腺瘤中，表皮生长因子受体(EGFR)稳定并表达增加。因此,ACTH-刺激表皮生长因子(EGF)  / 转化生长因子-α(TGF-α)的活性升高,可能导致过度ACTH产生。事实上，有USP8突变和无USP8突变的促肾上腺皮质激素腺瘤之间的比较研究已经表明，在有USP8突变的促肾上腺皮质激素腺瘤中，表皮生长因子受体（EGFR）的表达和活性增强，虽然这在另一项研究中未得到证实。在SSTR5的情况下，USP8突变将导致该受体活性的表达增加，并提示有突变USP8的促肾上腺皮质激素腺瘤可能对帕瑞肽(pasireotide)的治疗反应更好，帕瑞肽是一种生长抑素类似物，通过SSTR50抑制促肾上腺皮质激素腺瘤的生长和ACTH的分泌。此外，库欣病相关蛋白是糖皮质激素受体(corticoid receptor, GR) ，其表达或功能或两者都至少部分受到泛素化/去泛素化的调控(因此可能受到USP8突变的影响)。后者调节对糖皮质激素的反应，对糖皮质激素的抵抗是库欣病的一个典型特征。促肾上腺皮质激素腺瘤对糖皮质激素敏感性降低是否与USP8的突变状态有关还有待进一步阐明。有趣的是，最近的一篇文章表明，在正常的大鼠促肾上腺皮质激素细胞中，阿黑皮素原 (POMC)肽被泛素化直接降解，因此，用聚泛素化抑制剂（polyubiquitination inhibitor ）K48R处理大鼠促肾上腺皮质激素细胞可促进ACTH生成。这是否也与人类促肾上腺皮质激素肿瘤细胞相关还有待证实。比较研究表明，有USP8突变的促肾上腺皮质激素腺瘤较小，在女性中USP8突变的患病率较高。在最近的一项研究中，与成人相比，库欣病患儿USP8突变的发生率较低。虽然在Crooke细胞腺瘤中USP8突变的发生率降低，但是在所谓Nelson肿瘤中USP8突变的比例与一般的促肾上腺皮质激素瘤中USP8突变的比例相同。USP8突变的患者诊断明显较早，术前24小时尿皮游离质醇水平较高。有USP8突变的促肾上腺皮质激素瘤术后复发明显增多且明显复发较早。与分泌ACTH的促肾上腺皮质激素腺瘤不同，在静默性促肾上腺皮质激素腺瘤中，少数(n = 13)未检测到USP8突变，但这需要在该肿瘤类型的更大队列中得到证实。有趣的是，在狗的库欣病的大型队列中肿瘤中没有发现USP8突变，这表明该突变是灵长类特异性的。

目前，除了突变的USP8外，在促肾上腺皮质激素腺瘤中未发现其他复发性突变。因此，半数以上的促肾上腺皮质激素腺瘤病例可能具有不同的遗传学背景，可能与不同单个基因的突变有关，也可能是由表观遗传机制引起的(见下文)。到目前为止促肾上腺皮质激素腺瘤中已经报道了几种不同的基因突变，主要影响细胞周期调控蛋白、信号转导蛋白、致癌基因和抑癌基因。最近，在146名儿童和35名成人库欣病患者的队列中发现了Cdk5和ABL酶底物1 (CABLES1)基因的功能缺失突变:儿童2例，年轻人2例。突变的CABLES1蛋白失去了对促肾上腺皮质激素瘤细胞生长的抑制作用，这也许可以解释为什么所有受影响的患者都患有促肾上腺皮质激素大腺瘤。

鉴于突变仅在部分促肾上腺皮质激素瘤中发挥致瘤作用，所以认为表观遗传学变化如DNA甲基化、组蛋白甲基化/乙酰化和miR对促肾上腺皮质激素瘤的形成有相当大的影响。关于这一主题的大多数研究都是在未选择的不同类型垂体腺瘤队列中进行的;其中腺瘤亚群中检测到促肾上腺皮质激素瘤和不同因素的表观遗传学改变。蛋白去乙酰化酶的促肾上腺皮质激素瘤组特异性研究表明，组蛋白去乙酰化酶（HDAC2）的缺失可能在诱导糖皮质激素抵抗性中发挥作用，而使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂的治疗降低了促肾上腺皮质激素肿瘤细胞的存活率和ACTH的分泌。许多由DNA甲基化或组蛋白甲基化/乙酰化引起的表观遗传学改变直接或间接影响肿瘤抑制因子p53和视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白的表达，提示这些因素是表观遗传学改变的突出靶点。一个关于促肾上腺皮质激素细胞癌中Rb表达缺失的病例报告支持这样的观点，即这种肿瘤抑制因子在促肾上腺皮质激素细胞瘤的发展中发挥作用，但显然它参与了肿瘤的进展，而不是腺瘤的发生。

miRs与特定的信使RNA结合并阻止其转化为相应的蛋白质，有报道称，在一般或特定的促肾上腺皮质激素腺瘤中，有几种miRs在垂体腺瘤中普遍存在过表达或表达不足。例如，所发现的垂体肿瘤的侵袭性特征与miR-106b-25群集的过表达有关，该群集由miR-25、miR-93和mir - 106b组成。此外，难治性促肾上腺皮质激素Crooke细胞腺瘤的miR-106b-25表达高于其他促肾上腺皮质激素腺瘤，提示miR群集也与促肾上腺皮质激素肿瘤的难治性有关。在另一项关于miR在促肾上腺皮质激素瘤中表达的研究中，miR-141水平降低的患者有更好的缓解机会，而其他miRs (miR-15a、miR-16、miR-21、miR-141、miR-143、miR-145、miR-150、let-7a)表达降低与促肾上腺皮质激素瘤表型或临床参数无关。miR在促肾上腺皮质激素腺瘤中的靶体和病理结果仅在少数病例中被发现，而miR异常表达的病理机制还有待进一步研究。

促肾上腺皮质激素腺瘤中的糖皮质激素抵抗性

在正常的促肾上腺皮质激素细胞中，ACTH的产生和释放受糖皮质激素的负反馈控制，且得到良好的均衡。如果需要，ACTH和糖皮质激素的产生可以暂时适应特定的生理或病理生理条件(应激、感染、炎症等等)。尽管糖皮质激素血清水平显著升高，促肾上腺皮质激素肿瘤细胞仍产生超量的ACTH，提示糖皮质激素负反馈受损。目前尚不清楚为什么促肾上腺皮质激素肿瘤细胞对糖皮质激素具有抵抗性。糖皮质激素受体(GR)编码核受体亚家族3组C成员1 (NR3C1)基因的突变失活较为罕见，由于促肾上腺皮质激素肿瘤细胞的糖皮质激素受体(GR)水平大多增强，因此,对糖皮质激素的反应缺失不能用糖皮质激素受体(GR)下调来解释。所以，糖皮质激素受体(GR)功能的另一种损害肯定与糖皮质激素抵抗性有关，对睾丸孤核受体4 (TR4)和热休克蛋白90 (HSP90)这两种候选物质在糖皮质激素受体(GR)功能障碍中起重要作用进行过讨论。

TR4是一种核受体，可以激活和抑制不同类型器官的转录。TR4在促肾上腺皮质激素腺瘤和促肾上腺皮质激素细胞肿瘤细胞系中过表达，能够通过与ACTH启动子结合激活编码阿黑皮素原（POMC）基因的ACTH。如果TR4通过丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(MAPK/ERK)途径磷酸化，其活化作用将进一步增强。存在促肾上腺皮质激素肿瘤的裸鼠，TR4过表达刺激ACTH分泌和肿瘤细胞生长。研究表明，TR4与糖皮质激素受体（GR）相互作用，可以克服糖皮质激素受体（GR）对阿黑皮素原（POMC转录和ACTH分泌的负调控，提示TR4可能促进对糖皮质激素负反馈的抵抗性。在促肾上腺皮质激素肿瘤小鼠模型中，细胞外信号调节激酶（ERK）抑制剂MEK-162对ERK介导的TR4磷酸化的抑制，减少了ACTH的产生，抑制了肿瘤的生长，这表明靶向TR4的作用或抑制(或两者兼有)可能是库欣病的一种新的治疗方法。

热休克蛋白90（HSP90）是一种伴侣蛋白质，通过诱导构象变化来稳定和调节不同的蛋白质。热休克蛋白90（HSP90）干扰糖皮质激素受体（GR），促进配体结合和受体转位至细胞核，在糖皮质激素受体（GR）的功能中发挥重要作用。但在一定条件下，热休克蛋白90（HSP90）可损害糖皮质激素受体（GR）的功能。促肾上腺皮质激素腺瘤患者垂体前叶热休克蛋白90（HSP90）表达较正常垂体前叶明显增强，热休克蛋白90（HSP90）过表达抑制从伴侣释放成熟的糖皮质激素受体（GR），导致部分糖皮质激素抵抗性。C端的热休克蛋白90（HSP90）抑制剂如新生霉素（novobiocin和草药化合物西比马灵silibinin）在体外可以诱导促肾上腺皮质激素肿瘤细胞肿瘤释放 成熟的糖皮质激素受体(GR),和在促肾上腺皮质激素肿瘤细胞肿瘤肿瘤移植小鼠模型体内西比马灵（silibinin）能够恢复糖皮质激素抵抗性,导致部分恢复疾病的症状。这表明，西比马灵已用于人类治疗肝病和阿曼尼汀中毒的安全药物，可能是治疗库欣病的一种新的治疗选择，相关临床研究目前正在准备中。

促肾上腺皮质激素腺瘤的进展

促肾上腺皮质激素垂体肿瘤的类型

根据2017年世界卫生组织(WHO)垂体肿瘤分类，促肾上腺皮质激素肿瘤的特征是Tpit的表达，Tpit是一种转录因子，特异性表达于产生ACTH的垂体细胞谱系中。组织学上，分泌激素的促肾上腺皮质激素进一步细分为致密和稀疏颗粒型促肾上腺皮质激素腺瘤和CRooke细胞腺瘤。在2017年WHO分类中，未将Nelson肿瘤归为特定实体。Nelson肿瘤最初的定义是,在8%至29%的患者中，促肾上腺皮质激素大腺瘤的难治性进展，患者已因慢性皮质醇增多症接受双侧肾上腺切除术的治疗。人们认为，去除皮质醇超量可能在Nelson肿瘤的发展过程中起着因果作用。然而，由于行肾上腺切除的促肾上腺皮质激素腺瘤患者大多保持稳定或进展缓慢，且患者接受了足够的皮质醇替代治疗，肾上腺切除相关的皮质醇超量的清除不太可能是Nelson肿瘤形成的原因。然而，由于增殖性指数升高和侵袭性生长增强，在罕见病例中Nelson的肿瘤可发展为垂体癌。没有证据表明导致Nelson肿瘤形成的共同的特定遗传学背景。在最近的一项研究中发现，Nelson肿瘤的USP8突变的比例(45%)与促肾上腺皮质激素肿瘤的USP8突变的比例大体相似。因此，引发Nelson肿瘤发展的机制仍不清楚。

CRooke细胞腺瘤的特点是细胞质颗粒被玻璃样物质所取代，这一过程被称为Crooke玻璃样变（Crooke’s change）。在最近的一项研究中，根据皮质醇增多症的程度，致密/稀疏的促肾上腺皮质激素肿瘤显示局灶性Crooke玻璃样变。这表明，Crooke细胞腺瘤没有特定的遗传学/表观遗传学背景，但起源于皮质醇增多症症状态下的致密/稀疏型促肾上腺皮质激素腺瘤。在致密/稀疏颗粒型促肾上腺皮质激素腺瘤与Crooke细胞腺瘤之间，USP8突变和非突变肿瘤的比例差异不大，观察到的结果支持上述观点。目前，Crooke细胞腺瘤发生发展的潜在机制尚不清楚。在WHO 2017年高危垂体腺瘤亚分类中，Crooke细胞腺瘤被列为难治性肿瘤类型，因为这些肿瘤的增殖指数升高，并且在微腺瘤状态时已经呈侵袭性生长。由于Crooke细胞腺瘤有转化为促肾上腺皮质激素癌的危险，建议对这些腺瘤进行化疗以防止转化。在新的WHO分类中，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤也属于难治性垂体肿瘤类型。该肿瘤实体对Tpit免疫阳性，表达不同的POMC前体蛋白，但不分泌ACTH；此外，与ACTH合成相关的基因与分泌ACTH的促肾上腺皮质激素腺瘤的相比表达不同。因此，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤在临床上代表了无功能性垂体腺瘤(NFPAs)组的一员，根据最近的研究，约20%的无功能性垂体腺瘤为静默性促肾上腺皮质激素腺瘤。关于静默性促肾上腺皮质激素腺瘤及其不能分泌ACTH有几种假说和推测。静默性促肾上腺皮质激素腺瘤可能不是来源于正常垂体前叶促肾上腺皮质激素细胞，而是来源于间质部的阿黑皮素原（POMC）表达细胞，因此可能具有与“正常”促肾上腺皮质激素腺瘤有不同的特征。也有基于电子显微镜的证据表明，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤提高了溶酶体的数量，并显示这些溶酶体与分泌颗粒融合，这导致推测ACTH在分泌前在细胞内被破坏。此外，在静默性促肾上腺皮质激素腺瘤中，阿黑皮素原（POMC）产物加工酶的功能或表达可能受到干扰，这些促激素转译酶的异常已经被报道。然而，在未来的研究中，仍然需要澄清静默性促肾上腺皮质激素腺瘤发展的过程。观察到静默性促肾上腺皮质激素腺瘤可能没有突变的USP8，这可能表明静默性促肾上腺皮质激素腺瘤与经典的促肾上腺皮质激素腺瘤有不同的遗传学背景。然而，在某些情况下，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤自发地转变为分泌的促肾上腺皮质激素腺瘤，反之亦然，这表明至少在某些情况下，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤和分泌的促肾上腺皮质激素腺瘤可能有相同的起源。与大多数无功能性垂体腺瘤一样，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤在已经形成侵袭性生长的大腺瘤时诊断较晚。在这种情况下，完全的外科切除是不可能的，进一步的临床管理这些肿瘤相当具有挑战性的；在极少数情况下，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤最终会转化为垂体癌。

微腺瘤、大腺瘤和难治性促肾上腺皮质激素肿瘤

在诊断时，大多数分泌ACTH的促肾上腺皮质激素腺瘤为微腺瘤，在某些情况下常规影像学技术很难发现。当促肾上腺皮质激素腺瘤达到临界大小，直径超过2mm时，每次弥散（diffuse）向肿瘤细胞输送的氧气将不再充足，肿瘤内缺氧迫使血管新生导致肿瘤新生血管化。血管生成最重要的调节因子是缺氧诱导因子-1 (HIF-1)，它在常氧（ normoxic conditions）条件下不活跃，但在缺氧条件下活跃。活化的缺氧诱导因子-1 (HIF-1)诱导多种血管生成因子的产生，如血管内皮生长因子A(VEGF-A)、基础的成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor）和血小板来源的生长因子，并抑制抗血管生成成分的形成。最终刺激内皮细胞和周细胞的增殖，促进管状结构的形成，诱导新生血管定向萌发进入生长肿瘤的缺氧区。缺氧诱导因子-1 (HIF-1)异质二聚体蛋白质由两个亚基:氧调节的（oxygen-regulated ）缺氧诱导因子-1 (HIF-1)α和组成性表达缺氧诱导因子-1 (HIF-1)β。在常氧条件下,HIF-1α半衰期很短,由于永久泛素化（ permanent degradation）降解,因此很少或根本没有主动HIF-1存在。在缺氧,HIF-1α受阻的泛素化（ubiquitination ）和活跃HIF-1形成诱导血管生成过程。前面提到的USP8蛋白质干扰HIF-1α去泛素化（deubiquitination）过程,这将是有趣的研究是否有或没有USP8突变的促肾上腺皮质激素腺瘤的HIF-1水平是不同的,以及是否促肾上腺皮质激素腺瘤血管化可能影响RWWD3基因的产物,RWD结构小泛素化增强子(RWD containing sumoylation enhancer,RSUME)。后者在缺氧条件下上调，并在垂体肿瘤，包括促肾上腺皮质激素腺瘤，中过度表达。研究表明，RSUME可稳定HIF-1，从而促进VEGF-A的分泌。因此，RSUME的敲除与体外和体内垂体肿瘤中HIF-1和VEGF-A的生成减少有关。USP8是否具有类似HIF-1的稳定特性，从而影响促肾上腺皮质激素肿瘤血管生成生长因子的产生，尚待进一步研究。

肿瘤内新血管的形成需要破坏肿瘤细胞间的细胞-细胞接触。因此，在新生血管形成过程中，不仅产生刺激血管生长的因子，而且产生降解肿瘤细胞外基质的因子。在这些过程中，基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)家族的酶及其负调控因子(基质金属蛋白酶组织抑制因子，tissue inhibitors of MMPs, TIMPs)发挥着重要的作用。这些可溶性因子不仅可以局部作用为浸润血管铺平道路，还可以弥散到肿瘤细胞基质和腺瘤周围的解剖结构中。因此，新生血管形成过程存在基质降解成分支持肿瘤细胞迁移侵袭肿瘤边缘的周围组织的风险，RSUME不仅在促肾上腺皮质激素肿瘤中具有血管生成的特性，而且刺激促肾上腺皮质激素肿瘤细胞的迁移和侵袭性生长。正常情况下，促肾上腺皮质激素大腺瘤表现为侵袭性生长的特征，但在Crooke细胞腺瘤中，例如在微腺瘤中已经出现侵袭性生长。

在正常垂体前叶和促肾上腺皮质激素的比较研究中，发现腺瘤中有数百个基因、miRs、蛋白和肽被上调或下调。这并令人惊讶，因为在成年垂体前叶，细胞正常情况下不生长，也不发生血管生成或侵袭过程。因此，与这些事件相关的所有因素在促肾上腺皮质激素瘤中以某种差异表达的方式存在，但需要强调的是，这些异常表达模式主要是促肾上腺皮质激素腺瘤的结果，而不是原因。相应地,促肾上腺皮质激素肿瘤存在非侵袭性和侵袭性生长的差异,如miR106b  25的群集中不同的表达,细胞周期蛋白D2(CCND2),锌指蛋白676(ZNF676),死亡相关蛋白激酶1(DAPK1)和TIMP2基因，以及与TGF-β和G蛋白信号通路相关的基因、DNA损伤反应通路,粘着斑相关通路（focal adhesion–associated pathways）,和其他通路。尽管它一直推测促肾上腺皮质激素表达异常的因素在促肾上腺皮质激素腺瘤的扩张中发挥作用,从而代表普遍认为的药物治疗的靶体,已经在少数老鼠体内的同种异体移植促肾上腺皮质激素肿瘤模型得到证明,但并没有带来相应的临床研究。

促肾上腺皮质激素癌

根据WHO 2017年的分类，垂体癌在所有垂体肿瘤中所占比例不到0.1%，其特点是具有形成转移的能力，无论是遗传性的还是散发性的垂体肿瘤均可转化为垂体癌。虽然促肾上腺皮质激素在所有垂体肿瘤类型中所占比例相对较小，但在所有垂体癌中约占35% - 48%。这可能是促肾上腺皮质激素肿瘤中难治性肿瘤类型(Crooke细胞腺瘤、Nelson肿瘤和静默性促肾上腺皮质激素腺瘤)比例相对较高的结果。在大多数报道中，促肾上腺皮质激素癌的几个常见特征是明显的，如不完全手术切除后腺瘤的重复复发和短暂的反应，但最终对不同的药物治疗或放疗具有抵抗性。通常，首次诊断的促肾上腺皮质激素腺瘤与垂体癌表型的完全表达之间相隔数十年。目前，没有证据表明有特定的遗传或表观遗传背景或共同的因素导致垂体癌。在最近的一项荟萃分析中,垂体癌与难治性垂体腺瘤相比,与刺激细胞生长,血管生成,和侵袭性相关的许多因素(细胞周期蛋白D1、VEGF、MMP9, miR-122,和miR- 493)被发现上调,而几个因素,包括生长抑制剂和细胞凋亡诱导物(p16Ink4A分子,p27Kip1、MT3 bcl-2、Bax, Bcl-X,和O ⁶-甲基鸟嘌呤（methylguanine ）DNA甲基转移酶[MGMT])被下调。然而，这些因素在浸润性对比非浸润性腺瘤、微腺瘤对比大腺瘤，或在乏血管化和高致密血管化的垂体瘤中也有不同的表达。这些数据表明，与垂体肿瘤难治性增加相关的变化的积累，而不是垂体癌特异性突变或表观遗传学变化(或两者兼有)，最终将导致垂体癌转移的发展。

替莫唑胺是一种烷基化的化疗药物，已被确定为治疗垂体癌的有效化合物。在MGMT高表达的垂体肿瘤中，替莫唑胺的作用降低。Crooke细胞腺瘤、Nelson肿瘤、侵袭性生长的促肾上腺皮质皮质激素大腺瘤和促肾上腺皮质激素癌大多数的MGMT表达较低。这可能解释了在几个病例中，促肾上腺皮质激素癌对替莫唑胺治疗的相对良好反应。然而，这也表明，晚期难治性促肾上腺皮质激素瘤类型可能已经用替莫唑胺治疗，以防止转化为促肾上腺皮质激素癌。

结论

促肾上腺皮质激素腺瘤多为散发性肿瘤;只有一小部分促肾上腺皮质激素腺瘤具有遗传学背景，并与神经内分泌综合征或家族性孤立性垂体腺瘤相关。在散发性促肾上腺皮质激素腺瘤中，最近发现了激活复发性的USP8基因的突变，该突变存在于大约40%的ACTH分泌的促肾上腺皮质激素腺瘤中。USP8突变通过刺激EGFR的表达参与促肾上腺皮质激素的病理生理，从而增强EGF诱导的ACTH产生。由于USP8的突变也增加了SSTR5的表达，USP8突变的促肾上腺皮质激素腺瘤对通过SSTR5作用的生长抑素类似物帕瑞肽（pasireotide）的治疗反应更好。目前在促肾上腺皮质激素腺瘤中还未发现其他的复发突变，提示单一的不同突变或表观遗传学变化(或两者兼有)可能在促肾上腺皮质激素腺瘤的启动中发挥作用。与正常的促肾上腺皮质激素细胞相比，促肾上腺皮质激素肿瘤细胞分泌的ACTH对抑制糖皮质激素反馈控制有抵抗作用，最近有研究表明热休克蛋白90（HSP90）过表达与库欣病有关。因此，西利马灵（silimalin）等HSP90抑制剂有望恢复促肾上腺皮质激素腺瘤的糖皮质激素反应性，逆转库欣病的病理生理变化。在促肾上腺皮质激素腺瘤从微腺瘤发展为侵袭性大腺瘤，最终发展为罕见的促肾上腺皮质激素癌的过程中，多种因素(基因、miRs、蛋白和多肽)被上调或下调，从而可能为新的药理学治疗策略提供可能的靶点。然而，尽管在了解促肾上腺皮质激素腺瘤的发生和发展方面取得了显著进展，但探索其潜在机制仍需要存大量的工作，新发现转化到临床应用于促肾上腺皮质激素瘤的诊断和治疗方面仍不尽人意。