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2016美国内分泌学会临床实践指南 原发性肾上腺皮质功能减退 诊断和治疗 CK全文译本 Chen Kang 2018.06 续： 第四部分 肾上腺危象和额外的监测 4.0 PAI患者肾上腺危象的管理和预防 4.0 Management and prevention of adrenal crisis in patients with PAI 4.1我们建议怀疑肾上腺危象的患者应该立即静脉100 mg（儿童50 mg / m2）氢化可的松治疗，然后进行适当的液体复苏和200 mg（儿童50-100 mg / m2）氢化可的松/ 24小时（通过连续静脉注射或每6小时注射）;儿童需要年龄和体表相关的适当剂量（见表3）。 （1 |⊕⊕⊕○） 4.1 We recommend that patients with suspected adrenal crisis should be treated with an immediate parenteral injection of 100 mg (50 mg/m2 for children) hydrocortisone, followed by appropriate fluid resuscitation and 200 mg (50–100 mg/m2 for children) of hydrocortisone/24 hours (via continuous iv therapy or 6 hourly injection); age- and body surface-appropriate dosing is required in children (see Table 3). (1|⊕⊕⊕○) 表3 特殊情况下的PAI管理 缩写：D10W，10％葡萄糖溶液；D25W，25％葡萄糖溶液。 4.2 如果氢化可的松无法获取，我们建议泼尼松龙作为替代。地塞米松是最后的选择，只有在没有其他糖皮质激素可用的情况下才应给予。 （2 |⊕⊕○○） 4.2 If hydrocortisone is unavailable, we suggest prednisolone as an alternative. Dexamethasone is the least-preferred alternative and should only be given if no other glucocorticoid is available. (2|⊕⊕○○) 证据 患有PAI的患者面临危及生命的肾上腺危象。肾上腺危象发生在肾上腺无法产生足够的皮质醇以应对需求增加时。肾上腺危象的主要临床特征是低血压和容量减少。糖皮质激素和盐皮质激素的复合缺乏导致尿钠丢失、低钠血症、高钾血症、血清尿素升高和低血糖；后者在儿童中最相关，但在成人中很少发生。 肾上腺危象中如应用糖皮质激素剂量不足有潜在危险。然而，没有系统的剂量-疗效研究，因此用于治疗肾上腺危象的糖皮质激素剂量建议主要基于经验。 已知的PAI患者最好是通过患者教育，以及在皮质醇需求增加的应激情况下增加糖皮质激素的用量来预防和避免肾上腺危象。 在对444例肾上腺功能不全患者的回顾性分析中，成人PAI患者的肾上腺危象发生率为6.6次肾上腺危象/ 100例患者年。主要诱发因素为胃肠疾病（32.6％）和其他传染病（24.3％）。同样，对来自四个国家（英国，加拿大，澳大利亚，新西兰）的1000多名PAI患者进行的邮寄调查发现，每年有8％的患者出现肾上腺危象，胃肠道感染和流感样疾病是两种最常见的诱发因素。在包括768个患者年的第一个前瞻性研究中，报告了8.3次危机/ 100个患者年。根据这些数据，大约每12个病人中就有一个会在下一年遇到危及生命的危象。此外，在一项首次前瞻性研究中，报告了0.5/100的危象患者年死亡率。尽管详细数据仅来自儿科患者，但肾上腺危象在CAH患者中也很常见。在一项基于横断面调查问卷的122例经典CAH患者PAI研究中，报告肾上腺危象的频率为5.8次肾上腺危象/ 100患者年（在纠正了新生儿失盐危象后的患儿，仍有4.9 /100患者年的肾上腺危象发病率 ）。一种与年龄有关的模式显现；呼吸道感染是儿童早期的主要诱因，而胃肠道感染是老年人的主要诱因。从确诊首次症状到明显肾上腺危象的中位时间为1天。 一些药物可改变皮质醇清除率，联合这些药物也可能引发肾上腺危象，这种情况应考虑糖皮质激素剂量增加和重新评估。开始T4替代治疗导致皮质醇代谢加速，可能诱发肾上腺危象。代谢酶CYP3A4的诱导药物（例如卡马西平，米托坦，圣约翰草）的药物也增加皮质醇清除率，此时需要更高的糖皮质激素替代剂量。类似地，用地塞米松进行替代治疗而没有同时使用氟氢可的松也可能发生肾上腺危象，因为地塞米松没有盐皮质激素活性。根据传统研究，40毫克氢化可的松被认为相当于100微克氟氢可的松，这表明需要更高剂量的氢化可的松才可能提供替代水平的盐皮质激素活性。 CAH患者20分钟的高强度运动不需要额外的氢化可的松。一些研究关注了额外的氢化可的松（额外5至10mg）用于PAI患者的长时间强化健身训练。但是，没有证据支持一个一般性建议。 4.3 为了预防肾上腺危象，我们建议根据疾病的严重程度或应激源的大小来调整糖皮质激素的剂量。 （2 |⊕⊕○○） 4.3 For the prevention of adrenal crisis, we suggest adjusting glucocorticoid dose according to severity of illness or magnitude of the stressor. (2|⊕⊕○○) 证据 目前的研究证据表明，正常情况下，麻醉、手术、创伤和危重疾病期间内源性皮质醇增加，但具有很大的个体间差异。危重疾病中增强的糖皮质激素分泌被认为是防止防御机制过度（例如，细胞因子释放）和伴随的毒性作用。没有随机对照研究评估皮质醇需求增加期间PAI患者的糖皮质激素剂量需求。糖皮质激素剂量通常基于应激的严重程度和持续时间。传统上，估计成年人在大手术时分泌75-100mg皮质醇/ d，对于小手术则分泌50mg / d。给予应激高剂量的理念不是为了模拟手术过程中正常受试者的中位数值，而是为了在出现并发症时覆盖意外的额外需求。另外，高剂量糖皮质激素的危害未见报道，并且目前尚无报道提示较低剂量更安全。在综述糖皮质激素治疗患者的围手术期肾上腺功能不全时，手术后24小时内皮质醇分泌量很少超过200 mg，分泌率与手术持续时间和程度相关。在继发性肾上腺皮质功能不全患者中已经提倡使用较低剂量的氢化可的松（25-75 mg / 24 h）治疗手术应激。这在PAI患者中尚未被研究。 在危重病期间已显示有皮质醇代谢的下降。在一项针对158名重症监护病房患者和64名匹配对照的研究中，由于皮质醇清除率降低超过50％，氢化可的松向Cortisone转化灭活减少，因此患者的总皮质醇和游离皮质醇水平均高于对照组。尚未研究这种降低皮质醇代谢对PAI患者严重疾病期间糖皮质激素用药的影响。 在发热期间，糖皮质激素的剂量通常是以日常每日剂量的两倍或三倍，直到恢复，一般为2-3天的持续时间（表3）。如果患者由于呕吐或创伤而不能耐受口服药物，则应用100mg氢化可的松的早期肠胃外（静脉内，肌肉内或肌肉内）注射。如果氢化可的松的剂量超过50mg/ 24小时，则不需要盐皮质激素替代治疗。 在对12名PAI患者进行的单中心、开放性、随机、交叉研究中，sc和im注射氢化可的松的药代动力学相似；然而，皮下注射需要两个单次注射（vs 一次肌肉注射），并且皮质醇水平上升达> 1000 nmol / L（> 36μg/ dL）的时间较缓慢（22 vs 11分钟）。皮下自我注射是患者首选的（自我）给药途径，达到高峰皮质醇浓度的时间延迟与从接触急救到直到最终由卫生专业人员使用糖皮质激素的时间相比有利。直肠栓剂（泼尼松龙100 mg栓剂）或灌肠剂（泼尼松龙20 mg / 100 mL或醋酸氢化可的松灌肠剂10％）已成功使用，但不宜用于腹泻；它们还没有被广泛研究，也没有被广泛使用（例如，在美国没有）。 推测的价值和偏好 所提出的建议主要考虑预防肾上腺危象的较高价值，短期过度治疗的潜在负面影响在其次。 技术评论 细节见表3。相关的情况包括手术，创伤，危重疾病和分娩。 4.4 我们建议在应激事件和肾上腺危象预防策略中进行糖皮质激素调整的患者教育，包括紧急糖皮质激素的非肠道自我给药或局部给药？。 （未分级的最佳实践声明） 4.4 We suggest patient education concerning glucocorticoid adjustments in stressful events and adrenal crisis-prevention strategies including parenteral self- or lay-administration of emergency glucocorticoids. (Ungraded best practice statement) 4.5我们建议所有患者应配备类固醇急救卡和医疗警示标识，以告知医务人员需要增加糖皮质激素的剂量避免肾上腺危象，或治疗肾上腺危象；以及告知在紧急情况下需要立即进行肠外类固醇治疗。 （未分级的最佳实践声明） 4.5 We recommend that all patients should be equipped with a steroid emergency card and medical alert identification to inform health personnel of the need for increased glucocorticoid doses to avert or treat adrenal crisis and the need of immediate parenteral steroid treatment in the event of an emergency. (Ungraded best practice statement) 4.6 我们建议每位患者都应配备糖皮质激素注射剂盒以备紧急使用，并接受有关如何使用糖皮质激素注射剂的教育。 （未分级的最佳实践声明） 4.6 We recommend that every patient should be equipped with a glucocorticoid injection kit for emergency use and be educated on how to use it. (Ungraded best practice statement) 证据 PAI患者的死亡率在一些研究中有所增加，但并非全部研究均如此。然而，在已经报道的死亡中，肾上腺危象是导致死亡的重要原因。因此，患者应接受肾上腺危象预防和应急糖皮质激素治疗方面的教育。然而，已经表明，高比例的患者（46％）在生理应激的情况下类固醇管理方面不够熟练。因此，反复的教育工作应该成为门诊就诊的一部分。一项大型的国际调查发现，PAI患者中大约三分之一的医疗紧急情况发生在居家之外。去年只有12％的肾上腺危象患者自行给予（糖皮质激素）注射；超过三分之二的危象患者依靠医疗人员进行第一线治疗。在一项针对26名英国艾迪生氏病患者的调查研究中，只有两名患者可以自我管理肠外氢化可的松，另有10名回应者声称从未接受过注射教学，尽管该指导属于当地的政策。在美国对60名CAH儿童护理人员进行的一项调查中，70％的人接受了关于应激量化的书面指导，另有一半接受了注射教学。在对德国254例PAI患者的一项调查中，只有63％的患者对应激剂量给予了解。（此部分国内了解一下就行，国内找不到患者能自我管理的注射剂，如哪个单位有请留言） 尽管如此，许多患者遇到了并不了解肾上腺危象需要立即治疗的医生。类固醇卡可以帮助克服这一障碍。最近，瑞典和英国推出了一种新的瑞典类固醇卡片，并有简单的说明，几个欧洲国家现在正在推出同一种卡片，一边是本国语言，另一边是英文。许多不同的类固醇卡正在流通（例如，见http://www./professional/docs/ExistingEmergencyCards.pdf），由内分泌科、患者组织和制药业部门发布。应向所有患者发放此类卡片，以便向医疗保健提供者通报PAI的诊断以及如何为肾上腺危象提供治疗；医疗警报手镯或项链也很有用。所有患者应提供注射氢化可的松以备紧急使用。自我注射训练可能会降低肠外使用氢化可的松的阈值。直肠栓剂（泼尼松龙100毫克）是在没有腹泻情况下预防危机的替代方法。对患者教育和紧急护理提出了强有力的建议，其基础是高度重视降低肾上腺危象的发病率和死亡率，以及对患者和卫生专业人员现有的低认知水平的认识。表4总结了预防肾上腺危象的措施。 表4. 预防肾上腺危象的措施 5.0 额外的监测要求 5.0 Additional monitoring requirement 5.1 我们建议患有PAI的成人和儿童至少每年一次就诊于内分泌专家或具有内分泌专业知识的医疗保健提供者。婴儿至少应每3至4个月就诊1次。 （未分级的最佳实践声明） 5.1 We suggest that adults and children with PAI be seen by an endocrinologist or a healthcare provider with endocrine expertise at least annually. Infants should be seen at least every 3 to 4 months. (Ungraded best practice statement) 5.2 我们建议对PAI患者每年评估是否存在过度和不足的替代症状和体征。 （未分级的最佳实践声明） 5.2 We suggest that PAI patients be evaluated annually for symptoms and signs of over- and under-replacement. (Ungraded best practice statement) 5.3 我们建议定期筛查自身免疫性疾病，这种疾病在未排除PAI自身免疫起源的PAI患者中更为普遍。筛选的最佳频率是未知的，但可以每年进行一次。这些病症包括甲状腺疾病、糖尿病、卵巢早衰、乳糜泻和维生素B12缺乏的自身免疫性胃炎。 （2 |⊕⊕○○） 5.3 We suggest periodic screening for autoimmune diseases known to be more prevalent in PAI patients in whom autoimmune origin of PAI has not been excluded. The optimal frequency of screening is unknown but can be done annually. These conditions include thyroid disease, diabetes mellitus, premature ovarian failure, celiac disease, and autoimmune gastritis with vitamin B12 deficiency. (2|⊕⊕○○) 5.4 我们建议患者教育包括在并发疾病、发热和应激期间增加糖皮质激素的剂量的知识。这项教育包括识别突发症状和体征，以及如何在即将发生的肾上腺危象中采取行动。 （未分级的最佳实践声明） 5.4 We suggest patient education about increasing the dosage of glucocorticoids during intercurrent illness, fever, and stress. This education includes identification of precipitating symptoms and signs and how to act in impending adrenal crisis. (Ungraded best practice statement) 5.5 我们建议由单基因疾病引起的PAI患者进行遗传咨询。 （未分级的最佳实践声明） 5.5 We suggest genetic counseling for patients with PAI due to monogenic disorders. (Ungraded best practice statement) 证据 PAI患者的治疗和随访目标是恢复正常健康、体重稳定、性功能正常和完全专业活力。定期的体格检查可以评估患者的身体状况，包括替代过度或不足、替代疗法的正确剂量以及HRQoL。有关家庭关系、职业责任和自尊的问题是相关的。并且应该解决任何肾上腺危象。 替代疗法的监测主要依据临床。大多数患者在足够的替代治疗中会达到正常的（皮肤）色素沉着情况。动脉血压应正常、体重稳定。体位性低血压表明盐皮质激素替代不足或盐摄入量低。 常规实验室分析应包括血清钠和钾测定。虽然皮质醇检测不推荐用于糖皮质激素替代的常规监测，但也可作为获得充足的皮质醇吸收的辅助证据。增加皮质醇代谢的药物可能影响半衰期。血浆肾素活性或肾素底物（RAAS评估）可用于监测氟氢可的松替代，其目标应为正常参考范围的上限或略高的值。 其他自身免疫性疾病的患病率增加也需要监测。特别是自身免疫性甲状腺疾病，这在一半女性PAI和25％男性PAI患者中可见。 1型糖尿病存在于斯堪的纳维亚PAI居民10-15％的患者中，但在其他人群中较少出现。因此，每年测定TSH、游离T4和HbA1c可以帮助鉴定和治疗这些病症。女性应该被告知卵巢早衰的风险，这在挪威国家的一项调查中有8％的女性PAI出现。在258名意大利PAI患者队列中，20.2％患有卵巢功能不全；在APS-1中49例（40.8％）中有20例诊断为卵巢早衰，APS-4中18例中有6例（33.3％），APS-2中163例中26例（16%）诊断为卵巢功能不全，孤立PAI的28例均无。额外的测试可以包括测量CYP11A1自身抗体，其存在与卵巢早衰关联，尽管该蛋白质（酶）在所有类固醇生成组织中表达。然而，CYP11A1自身抗体的预测价值尚未评估。使用类固醇细胞自身抗体的免疫荧光试验，Reato等发现13名血清阳性患者中的3名在8年的平均观察期间出现卵巢早衰，表明预测值不是那么高。与非自身免疫性疾病引起的卵巢早衰不同，在PAI患者诊断后，滤泡功能似乎可保留多达数年。这为抽取卵巢组织进行冷冻保存以进一步体外成熟和随后的体外受精提供了一个机会窗口。虽然这种方法目前是实验性的，但是在未来短期内，可以预期这些技术的进一步改进。 在PAI患者年度评估期间要考虑的其他监测是全血计数。由于自身免疫性胃炎引起的维生素B12缺乏症是常见的，维生素B12水平也可以每年进行监测。如果怀疑维生素B12缺乏，则需要进一步的诊断检查（例如确定全血钴胺素、高半胱氨酸、甲基丙二酸和/或抗壁细胞的自身抗体和内因子）。由于PAI中乳糜泻的患病率约为5％，即使腹部症状消失，偶尔也可以进行组织转谷氨酰胺酶2自身抗体和总IgA的筛查。白癜风和斑秃是频繁的体征，被认为是自身免疫的标志。 在一些具有提示性临床特征的患者中，必须考虑其他较不频繁的自身免疫性疾病。 PAI的几种形式是家族性的。挪威PAI患者中有10％有自身免疫性PAI的家族史。 PAI在肾上腺脑白质营养不良、先天性低促性腺激素性性腺功能减退症合并先天性肾上腺发育不全（DAX-1基因缺陷）两种疾病通常是X连锁遗传，而CAH和APS-1是常染色体隐性遗传。 对未来研究的展望和需求（略） 见后续未来篇中的内容 （全文完） CK认证规范 @CK医学科普 内分泌代谢病规范化诊治 @CK医学科普 欢迎个人转发，如转载请注明出处及二维码 肾上腺相关资料 l 系列
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