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作者姓名：赫英东，陈倩 作者单位：北京大学第一医院妇产科妊娠合并糖尿病母胎医学北京市重点实验室，北京100034 摘要：育龄期女性约3%合并慢性肾脏疾病，这些患者不良妊娠结局风险明显高于健康人群。基础肾脏功能、是否合并系统性疾病、慢性高血压以及蛋白尿均对妊娠结局有重要的影响。文章阐述合并慢性肾病患者不良妊娠结局发生情况，并简要介绍改善此类患者妊娠结局的措施。慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）是全球性的健康问题，近年的研究显示，在育龄期女性中，合并CKD的患者为0.1%～4%［1］。这些流行病学调查数据多数来源于发达国家，在发展中国家，这一比率可能更高。由于合并CKD的女性不良妊娠结局的风险增加，并且多数合并有慢性高血压以及蛋白尿，这些因素均可以导致孕期子痫前期的风险增加，因此，很多产科医生将合并CKD的女性视为妊娠的“极高危”人群。事实上，近年来合并CKD患者围产期保健及处理已经取得很大进展，患者的妊娠结局情况得到极大改善，在此对合并CKD患者妊娠结局情况进行阐述，并简要介绍改善合并CKD患者妊娠结局的若干措施以供临床参考。 孕期并发重度子痫前期将严重影响母婴结局，笔者关于合并CKD患者孕期并发子痫前期相关问题已进行相关综述［2］，此文中不再就此问题进行专门论述。 1.1 CKD的定义 肾脏疾病-改善全球预后（Kidney Disease-Improving GlobalOutcome，KDIGO）组织对CKD的定义为，对健康有影响的肾脏结构或者功能异常，持续时间＞3个月［3］。在非妊娠状态下，肾脏功能损害的指标包括：（1）尿白蛋白水平异常（24h尿白蛋白定量≥30mg；白蛋白/肌酐的比值≥30mg/g）。（2）尿沉渣异常。（3）肾小管疾病导致的电解质异常和其他异常。（4）组织学证实的肾脏结构异常。（5）影像学检查提示肾脏结构异常。（6）肾移植病史。（7）估计肾小球滤过率（estimated glomerular filtrationrate，eGFR）降低，＜60mL/（min·1.73m2）。1.2 CKD的分期 目前临床工作中通常使用肾脏疾病膳食改良公式（modification of diet in renal disease，MDRD）计算eGFR以评估肾脏功能。MDRD纳入了患者的年龄、种族、性别、血肌酐水平进行计算，能够较好地反映18～70岁人群的肾功能［3］。目前，基于eGFR进行的分期，与疾病的严重程度及并发症的风险高低最为契合，也是应用最广泛的分期标准［3］。见表1。
肾功能正常或轻度受损的CKD女性通常妊娠结局良好，活产率可达90%以上［4-8］，但合并CKD的女性仍为妊娠的高危人群。一项Meta分析纳入了23项研究，共506340例妊娠结局，发现合并CKD的女性子痫前期（OR=10.4，95%CI 6.3～17.1）、早产（OR=5.7，95%CI 3.3～10.0），小于胎龄儿（OR=4.9，95%CI 3.0～7.8）以及胎儿、新生儿死亡（OR=1.8，95%CI 1.0～3.1）的风险均明显增加。不良妊娠结局的发生风险与基础肾脏功能损伤的严重程度之间呈正相关，即使患者的肾功能基本正常，其发生不良妊娠结局的风险仍高于健康人群［9］。在一项大规模的队列研究中纳入了504例CKD患者，与836例低风险人群相比，其不良妊娠结局的风险增加，并且这一风险随着肾病分期增加而进一步增高。就早于34周的早产、新生儿入住新生儿监护室（neonatal intensive careunit，NICU）比率以及小于胎龄儿的整体发生率来说，1期CKD患者发生率为21%，4～5期CKD患者为80%［10］。 除了基础的肾脏功能，孕前合并慢性高血压、蛋白尿以及合并系统性疾病是CKD患者不良妊娠结局的独立危险因素。一项纳入176例患者的研究发现，即使是1期CKD患者，若合并尿蛋白，新生儿入NICU的风险增加（OR=4.4，95%CI1.4～14.1）；而合并慢性高血压是早产的独立危险因素（OR=3.5，95%CI 1.3～9.5）［11］。2.1 合并1～2期CKD患者的妊娠结局情况 1～2期CKD患者肾功能正常或轻度受损，这些患者妊娠期间发生子痫前期以及高血压和尿蛋白恶化的概率约为30%［4-8］。TOCOS研究比较了504例CKD患者与对照人群的分娩结局［10］。在1期CKD患者中，即使未合并系统疾病、尿蛋白以及高血压的情况下，整体不良妊娠结局的发生风险仍轻度增高（OR=1.9，95%CI 1.3～2.8）。另一项研究前瞻性探讨了176例1期肾病患者的妊娠结局情况，得出类似的结论［11］。 在挪威的一项研究中，比较了5655例合并CKD患者的妊娠结局情况［12］。发现高血压并且eGFR在75～90mL/（min·1.73m2）者，子痫前期、小于胎龄儿以及早产的整体风险增加（OR=2.6，95%CI 1.4～4.8）。eGFR在60～75mL/（min·1.73m2）的患者，早产风险进一步增加（OR=2.7，95%CI 1.4～5.2）。与1期CKD相比，2期CKD患者早产、小于胎龄儿、胎儿死亡以及低出生体重的整体风险增加（OR=3.0，95%CI 1.0～9.2）［13］。2.2 合并3～5期CKD患者的妊娠结局情况 3期CKD患者已有15%～30%的肾实质损伤。所以该级别患者中肾小球性疾病和系统性疾病发生率较高［11，14-15］。相比于1～2期CKD患者，CKD 3期患者妊娠并发症的发生率明显增加［16］。早期研究显示，3期CKD患者的早产率可高达75%，且有50%发生在34周之前，新生儿入住NICU概率大于40%，胎儿死亡率（6%）和小于胎龄儿（34%～37%）风险也明显升高［16］。在近期的一项研究中，纳入了37例3期CKD患者，其平均分娩孕周为（34.4±2.4）周，新生儿平均体重是（2226.3±582）g［10］。此期患者中高血压和蛋白尿较为常见，且常在妊娠期间恶化［8-9］。笔者总结了所在医院近年来分娩的30例3～4期CKD患者的妊娠结局情况，整体活产率为86.7%，平均分娩孕周为（35±2.9）周，平均出生体重为（2303±684）g［17］。 4～5期CKD患者因为肾功能严重受损，受孕能力也相应下降，因此，对此部分患者的研究比较少。但是这部分患者不良妊娠结局的发生率更高。对此期别的CKD女性，早孕期尿蛋白含量与妊娠预后密切相关。Imbasciati等［18］的研究前瞻性纳入了49例肾功能严重受损的女性，早孕期尿蛋白含量＜1g/24h的患者平均分娩孕周约为34周，新生儿平均出生体重可达2275g，而早孕期尿蛋白含量＞1g/24h的患者平均分娩孕周约为33周，新生儿平均出生体重为1864g。另一项研究中纳入10例4～5期CKD患者，其平均分娩孕周为（32.6±4.2）周，新生儿平均体重为（1639±870）g［10］。2.3 规律透析患者的妊娠结局情况 透析女性妊娠并不常见，且大部分妊娠可能以早期自发性流产告终［19］。既往研究表明，终末期肾病患者的妊娠率约为0.9%，近年来妊娠率升高至1%～7%［20］。20世纪六七十年代透析患者活产率是25%，八九十年代升至50%，2000年以后活产率大于75%，如今每日长时间夜间透析患者的活产率可达90%，因此，对于妊娠的有指征透析患者应进行充分透析［21］。2.4 肾移植后患者的妊娠结局情况 肾脏移植术后孕妇的妊娠结局同样受到肾脏功能、是否合并高血压和蛋白尿的影响，但有两点较为特殊，即需要进行免疫抑制治疗和存在排斥风险。肾脏移植术后的育龄期妇女妊娠成功率较高，90%能够渡过妊娠早期，总体成功率为70%～80%［22-24］。系统性综述显示，肾脏移植术后孕妇在活产率增加的同时，发生子痫前期（27%）、妊娠期糖尿病（8%）的风险及剖宫产率（56%）和早产率（46%）均明显增加［23］。3.1 IgA肾病对妊娠结局的影响 IgA肾病是育龄期女性最常见的肾小球肾炎，30%的IgA肾病有家族史，故不除外遗传子代的可能性［25］。日本学者对不同分期的IgA患者进行研究发现，1～3期患者妊娠结局未受明显影响［26］。笔者所在医院早期的研究显示，合并IgA患者不良妊娠结局的风险升高，与低风险人群相比，活产率降低（86% vs. 99%），剖宫产率（61% vs. 42%）、早产率（10% vs. 7%）以及低出生体重儿比率（14% vs. 6%）升高［27］。 3.2 狼疮性肾炎对妊娠结局的影响 系统性红斑狼疮是临床表现多样的自身免疫性疾病，狼疮性肾炎可以出现所有原发性肾小球肾病和间质性肾病的形态学病变并与抗磷脂抗体综合征有重叠。狼疮性肾炎会增加母体死亡（OR=20.0）、子痫前期（OR=3.0）、剖宫产分娩（OR=1.7）以及早产（OR=2.4）等不良妊娠结局风险［28］。合并狼疮肾炎的患者，由于一些自身抗体的存在，会增加胎儿心律失常的风险。母体SSA及SSB抗体可以通过胎盘，使2%的新生儿发生先天性房室传导阻滞，16%发生新生儿狼疮。新生儿狼疮通常较为轻微，随着母体抗体的代谢而缓解［29］，但房室传导阻滞会增加新生儿病死率，因此，母体SSA及SSB阳性者，应进行胎儿超声心动检查。羟氯喹可以降低SSA及SSB阳性患者新生儿房室传导阻滞的风险［30］。 3.3 糖尿病肾病对妊娠结局的影响 随着糖尿病患者妊娠期间监控水平的提高，合并终末器官损伤的1型糖尿病妊娠患者增多，然而目前研究显示除了死产（重度糖尿病肾病患者从大于10%降至5%左右），其他妊娠相关不良事件无明显减少［31］。 子痫前期是糖尿病肾病女性最常见的妊娠并发症，发生率约50%，并与早孕期尿蛋白水平相关。Ekbom等［32］研究发现，无蛋白尿女性、微量蛋白尿女性和明显糖尿病肾病女性子痫前期发生率分别为6%、42%和64%。糖尿病肾病女性发生早产的风险与肾功能受损程度相关，70%的重度肾功能受损女性发生早产，胎儿生长受限的风险约为20%［32］。糖尿病女性妊娠胎儿畸形的总体发生率为6%～7%，是普通人群的2倍［33］。 合并CKD患者发生不良母婴结局风险较高，因此，应建立包括肾内科、产科以及新生儿科医生的多学科会诊制度，对合并CKD的患者进行孕前咨询，对这些患者的处理应该在孕前开始，持续整个孕期，并在产后持续予以关注。 4.1 慢性高血压的控制 如前所述，慢性高血压会增加合并CKD患者不良妊娠结局的风险，因此，应该在孕前将血压控制在正常范围内。孕期可以选择的降压药物包括甲基多巴、拉贝洛尔、硝苯地平以及肼苯哒嗪。ACEI类药物由于存在明显的致畸作用，不建议孕期使用。目前，没有良好的随机对照试验来探讨合并CKD及慢性高血压的患者孕期血压控制的理想水平。参考CHIPS（Control of Hypertension in Pregnancy Study）研究建议对合并CKD的患者，孕期血压控制在140/90mmHg以下［34］。4.2 尿蛋白的控制 合并CKD患者，妊娠期尿蛋白水平与不良妊娠结局密切相关，因此，在妊娠前应尽量将尿蛋白控制在正常范围内。对于孕前使用ACEI类药物控制尿蛋白的患者，最好在孕前停药，但如果停药后尿蛋白迅速增加，可以持续使用ACEI类药物，在发现停经后，尽快明确是否妊娠，确定妊娠后停药。对妊娠期间发生肾病综合征的患者需要谨慎使用利尿药物，对严重低蛋白血症者可使用白蛋白［35］。由于妊娠本身即处于血栓前状态，所以，需要对这些患者预防静脉血栓形成。目前，对于合并CKD及大量蛋白尿的患者如何进行抗凝治疗尚无明确的指南，根据专家共识，对于血白蛋白低于25g/L者，可使用低分子肝素抗凝治疗直至产后6周［36］。4.3 透析患者的特殊处理 近期的一项研究分析了需要规律透析的患者透析时间与妊娠结局之间的关系：每周透析小于20h活产率为48%，21～36h活产率为75%，大于36h为85%［37］。另一项系统综述得出同样的结论：每周透析的时间越长，妊娠结局越好［38］。该研究纳入了574例终末期肾病的患者，整体活产率为82%，随着透析时间的延长，活产率增加，早产及小于胎龄儿发生率下降。因此，需要规律透析的患者，妊娠期应考虑延长透析时间。对于需要透析的终末期肾病患者，叶酸的补充剂量需要加大，早孕期建议每天补充5mg［39］。 综上所述，妊娠合并CKD的女性为妊娠高危人群；妊娠结局情况决定于肾病分期、肾病类型、是否合并慢性高血压及蛋白尿等多种因素。建立多学科会诊制度对此类患者进行完善的孕期保健，可改善患者的整体妊娠结局情况。
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