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「白求恩·肿瘤病理学社」项目由白求恩公益基金会发起，旨在提升相关疾病病理诊断的规范化，进一步扩大和实现精准治疗前的准确诊断。 今天由瑞金医院的笪倩老师带来恶黑病理诊断系列课程《无惧「恶黑」，胸有成竹》第四讲：《良性黑素细胞增生性疾病的病理诊断》的配套学习笔记。
黑子； 先天性痣； 获得性痣： 1. 发育不良痣； 2. Spitz痣； 蓝痣及其他真皮内黑素细胞病变。
发生在黏膜和肢端；老年；日光；光疗； 临床上形态不规则、深浅不一时，可能会让人联想到黑色素瘤（病理上黑素细胞无明显异型性；无融合性连续性生长）； 可以作为综合征的表现：Laugier-Hunziker综合征；Peutz-Jeghers综合征；LEOPARD综合征；Carney综合征等； 其他有表皮内黑素细胞增生的疾病：咖啡斑，黄褐斑，Becker痣；斑痣等； 病理：黑素细胞数量增多但不成巢；角质形成细胞尤其是基底层色素增加；表皮突延长；真皮内胶原嗜碱变性，浅层噬色素细胞。
肿瘤细胞连续性增生，细胞中-重度异型，诊断恶性雀斑样痣 临床表现和组织病理均差异较大 时间：出生时即有（绝大多数）或出生后数月内；有时发现较晚 大小：<1.5cm（小）；1.5-20cm（中）；>20cm（巨大） 基本损害；颜色；伴有增粗的毛发；部位；分布（带状，可不对称） 注意其恶变潜能；不建议激光治疗 注意易误诊为恶性的婴幼儿先天性色素痣和先天性痣内增生性结节。
病理 1. 可以有交界、复合和皮内成分，尤其是小痣，与获得性痣难以区分； 2. 大的皮损浸润深，广泛成片，伸至网状层深部甚至皮下脂肪组织； 3. 累及毛囊、立毛肌、皮脂腺、汗腺、神经间隙、血管壁和淋巴管壁；多个累及； 4. 有时类似炎症细胞围绕，范围广； 5. 可有表皮的改变，可有雀斑样增生或桥联的交界巢； 6. 深部细胞可含有黑素颗粒；
痣细胞可围绕皮肤附属器，诊断先天性痣 7. 年轻患者真皮浅层偶可出现正常核分裂像，但缺乏细胞异型和多形性。 8. 新生儿/婴幼儿先天性痣：交界处生长活跃伴Paget样播散；可有异型性和核分裂像；附属器受累；成熟现象受损。 9. 先天性痣内增生性结节：膨隆式生长的外生结节；结节边缘与原有痣细胞混杂；结节内细胞密度高；可有核轻度多形性；偶见正常核分裂像。 10. 临床信息非常重要！ 复旦大学附属肿瘤医院会诊意见 免疫标记：PNL2-red（增生性结节-，周边先天性痣+），A103-red（增生性结节-，周边先天性痣+），HMB45-red（少浅表弱+），BRAF-red（-），SOX10-red（+），BAP-1（+），P16（增生性结节-，周边先天性痣部分+），Ki-67-red（小于10%） 恶黑4色FISH检测；CDKN2A缺失；MYC扩增FISH检测 （背部）先天性痣伴非典型性增生性结节。送检切片内组织断端未见肯定累及。 备注：该类病变属于恶性潜能不确定类黑色素细胞肿瘤，建议临床密切随访，并注意引流区淋巴结等情况。
临床特点： 境界清，对称，色素均匀的斑疹，通常1-2mm大小。 病理特点： 1. 早期：单个散在的黑素细胞巢，沿基底膜轻度弥漫的黑素细胞增生； 2. 充分发展：在表皮突处规则的黑素细胞巢； 3. 无炎症细胞浸润或真皮纤维化，但可见到噬色素细胞； 4. 痣细胞巢+黑素细胞沿基底膜增生伴轻度核大小不一，称之为雀斑样交界痣。
临床特点： 1. 通常是丘疹，其表皮色素增加； 2. 有时可轻度隆起，取决于真皮成分的深度； 3. 皮损有时呈疣状增生或含有毛发。 镜下特点 1. 表皮和真皮具有黑素细胞巢； 2. 对称性不同类型（A,B,C型）的皮内痣上方可见交界性黑素细胞巢； 3. 交界性、真皮内细胞巢和沿基底膜的黑素细胞增生，伴有细胞核大小的轻度改变，是雀斑样复合痣的特点； 4. 复合痣的真皮内成分与皮内痣的细胞类型和结构特点相似。
临床特点： 1. 由于没有表皮内成分，通常是肤色的丘疹，可以呈息肉样生长。 2. 可有轻度的色素，是因为真皮内成分的浅层有色素沉着。 镜下特点 1. 真皮内浸润的痣细胞： a) 可以在浅层成巢或呈片状，细胞核大而圆伴空泡化，胞浆丰富伴色素（A型细胞）； b) 可以呈巢状或条索状，细胞核稍小，无色素（B型细胞）； c) 为不含色素的梭形细胞，细胞核浓缩且拉长，少量胞浆（C型细胞）； 2. 良性的痣特征性地表现为随真皮内位置越深，细胞的胞浆和核越小，称之为成熟现象； 3. 痣的衰老退化：核深染、多形性，但变模糊、缺少核仁，无核分裂像；神经化/粘液变性/黄瘤化/脂肪堆积/痣巨细胞形成/钙化/骨化； 4. 可排列成假血管腔样改变。
Unna痣：面、额和上颈部；丘疹； Miescher痣：头顶、枕部、下颈部和背部；乳头瘤样，软纤维瘤样； 簇集性痣：局灶区域内多个色素痣聚集，偶呈众星捧月样； 帽章痣：靶样外观；中央复合，其外无黑素，再外交界； Nanta痣：伴骨质和骨形成； 气球状细胞痣：黑素小体退化引起的胞质空泡化； 神经痣：主要为C型细胞，向神经分化，类似Meissner小体； 克隆痣：痣的底部有成巢含黑素颗粒的上皮样痣细胞，又称倒置性A型痣； 汗腺中心痣：分布在汗腺/汗管周围，可累及腺上皮； 联合痣：两种或以上不同类型的痣共存。
低倍扫视下，与皮内痣相似； 高倍镜下，细胞密度大，可见细胞异型和核分裂相； 缺乏成熟现象； 不对称，边缘模糊； 真皮深部HMB45和Ki67阳性细胞多； 多可见淋巴细胞浸润。
甲黑素斑； 甲色素痣； 鉴别诊断：甲下出血；甲黑素瘤；其他甲肿瘤； 警惕：年龄大；大的拇指指甲/踇趾趾甲。
恶性黑色素瘤，不规则的线条，粗细、深浅不一， Hutchinson 征+
高危因素： 年龄大于30岁； 宽度大于3mm； 累及第一或第二指趾甲； 颜色较深； 生长较快、近期有明显变化； 有黑素瘤的家族史。
临床：色素痣，有活检、激光、化学或电灼等病史。炎症、再上皮化和纤维形成可导致色素沉着，刺激残留痣细胞增生。 镜下特点 1. 表皮变平，基底层色素增加，表皮内痣细胞巢不规则，不典型的痣细胞呈雀斑样增生，可有paget样播散； 2. 真皮内有境界清晰的瘢痕，纤维化胶原束与表皮平行，其中见淋巴细胞浸润，其下有残留良性的黑素细胞； 3. 纤维性真皮内痣细胞巢不规则，没有成熟证据。痣细胞可较大，富含色素性胞浆，核不同程度异型； 4. 这些损害常有非对称性不规则边界，斑驳的色素沉着伴离心性隆起，以及纤维化，有时让人怀疑恶性黑素瘤。
临床 1. 出生（正常）/儿童期（数量多，形态正常）/青春期（继续增多，非典型性）； 2. 终生不断增多； 3. 直径≥6mm，形态不规则，边缘模糊或绕以红斑（肩带现象），杂色； 4. ≥5个发育不良痣，发生黑素瘤的相对风险明显增高，尤其是发育不良痣综合征和有黑素瘤个人/家族史患者（高加索人）； 5. （患者本人的）密切随访，全面体检，拍照留档；患者亲属的随访。恶性黑素瘤可以是原有痣的恶变，但更多的是可以直接发生； 6. 手术切除：重度发育不良痣扩大5mm切除。 病理 1. 发育不良痣可为交界或复合； 2. 复合性病变中可有肩带现象（表皮内成分常向两侧延伸，超过真皮内成分的侧缘，此种现象有时被称为肩带现象）； 3. 痣细胞沿基底层呈黑子样增生或成巢分布，但并非像普通痣那样局限在表皮突的顶端，可见于表皮突的侧缘或位于真皮乳头顶端； 4. 细胞巢形态不规则，常见桥连现象； 5. 细胞异型性：核大/深染/多形性/核仁明显等；轻度/中度/重度； 6. 向上Paget样播散； 7. 板层状嗜酸性纤维化； 8. 真皮浅层淋巴细胞和噬色素细胞的浸润。
临床 1. 又名梭形和上皮样细胞痣，幼年性黑素瘤； 2. 占儿童痣的1%；2/3以上发生在20岁以前。30岁以上患者诊断本病时需谨慎； 3. 表现为孤立/快速生长/无症状/粉红或红棕色/圆顶状丘疹或结节； 4. 直径通常小于1cm，富含血管； 5. 单发为主，多发罕见； 6. 多见于头颈部、躯干和四肢； 7. 随访转归。 病理 1. 以复合痣最为常见，但可以仅有交界或皮内成分； 2. 交界处痣细胞巢大而垂直，常绕以人工收缩间隙。真表皮交界处可见Kamino小体； 3. 由梭形细胞、上皮样细胞或二者混合组成： a) 上皮样细胞 核大，可多核，形态奇特，核内假包涵体； b) 梭形细胞核大，常排列呈束状，嗜酸性核仁 4. 常可见细胞多形性，核分裂相有时活跃，尤其是年轻人，但仅限于肿瘤表浅部位； 5. 具备良性痣的特点：界限清楚，对称性生长，有成熟现象； 6. 真皮上部水肿，浅层毛细血管扩张； 7. 需临床和病理的结合。对报疑的病例需行连续切片以及同行专家的会诊。
好发于四肢，21-30岁多见，红色或褐红色丘疹/结节； 对称，类似其他变异型细胞数量更少。免疫组化S100染色示真皮内痣样黑素细胞浸润； 真皮网状层内痣细胞周围结缔组织显著增生，可呈嗜伊红或透明化； 硬化的真皮内梭形和上皮样细胞可胞浆减少伴明显的纤维化； 可见血管周围和间质内淋巴样细胞浸润。
好发于女性，多见于40岁前，常下肢受累，直径<1cm； 通常是交界性，较少位于皮内或复合性； 对称性，侧缘和底缘界限清，底缘与皮面平行； 表皮稍增生，真表皮交界处可见垂直或水平定位的梭形细胞巢，梭形细胞胞浆丰富，含较多色素颗粒，核大泡状，核仁明显； 黑素细胞巢上方可见裂隙；可见paget样播散；可见核分裂相；真皮内可见大量噬色素细胞； 非典型：有结构的不对称性，显著的雀斑样增生，paget样播散和细胞异型。
女性，40岁，3年前卵巢囊肿手术后，左侧大腿发疹，渐增大 会诊结果：非典型性Spitz肿瘤，低中风险，切缘未见肯定累及。 恶黑四色FISH检测阴性。P16(CDKN2A)未见肯定纯合缺失异常；c-myc未见扩增异常。 Spitz痣--- 非典型Spitz肿瘤--- Spitz样黑素瘤； AST的风险分级评估（Spatz和Barnhill）：诊断时年龄超过10岁；皮损直径大于1cm；出现溃疡；累及皮下脂肪组织；有丝分裂活性至少6个/mm2； P16免疫组化染色，若阴性，建议FISH和/或CGH检测； 若具有9p21纯合子突变，考虑Spitz样黑素瘤。
临床 1. 普通的蓝痣是一个直径1-3mm的蓝色或蓝黑色真皮内丘疹，可以在出生时发生，也可以在儿童或成人； 2. 细胞性蓝痣是一个更大更坚实的结节，可以为圆顶，多先天发生，相对易恶变； 3. 深部穿通性痣常发生在臀部或骶尾部，被一些学者认作是细胞性蓝痣的亚型； 4. 上皮样蓝痣最常发生在Carney综合征，也可出现在先天性痣的基础上，直径可达1cm，黏膜可受累； 5. 无色素性 /色素减退性蓝痣典型的是一个坚实的肉色丘疹，常呈离心性色素沉着； 6. 靶形蓝痣好发于足背，蓝黑色结节绕以肉色环，最外围蓝黑色斑，呈靶样外观； 7. 斑块状蓝痣常表现为大（1.3-24cm）淡蓝色斑块上多个蓝黑色斑疹/丘疹/结节； 8. 上皮样蓝痣需与色素性合成性黑素瘤。 普通蓝痣-病理 1. 色素性树突状细胞增生，伴有较多噬色素细胞： a) 树突状细胞可呈梭形或星状，胞浆少，含细小的色素颗粒； b) 噬色素细胞内常含有大量粗大的黑素颗粒 2. 累及真皮乳头层、网状层、皮下或附属器周围，无成巢现象； 3. 色素减退型/无色素型；硬化型/结缔组织增生型： a) 色素少；纤维化，基质透明样变； b) 通过S100和HMB45染色可辨别。
诊断，普通性蓝痣
细胞性蓝痣-病理 1. 亚型：混合双相，肺泡型；束状或神经痣样；非典型变异； 2. 密集的上皮样细胞和圆胖的梭形细胞构成细胞岛（少色素/无色素），混以含细小色素颗粒的双极性或树突状细胞，常可见噬色素细胞； 3. 可呈齿槽状模式，哑铃状外观； 4. 非典型——随访观察： a) 结构异型：浸润性边缘，不对称性； b) 细胞异型：核大，深染，多形性，偶见核分裂相，轻微的坏死。
诊断，细胞性蓝痣 深部穿通性痣 -病理 1. 有学者认为是细胞性蓝痣的亚型；有学者认为是一种兼具复合痣、蓝痣和Spitz痣特点的独立疾病； 2. 境界较清，对称性楔形构架，上面基底宽，与皮面平行，深部成分少，常呈锥形伸入真皮深层甚至皮下脂肪组织，没有成熟现象； 3. 深部沿着神经、血管和附属器结构呈束状或丛状外观； 4. 浅层为含细小色素颗粒的上皮样黑素细胞，梭形细胞多位于深部，可见噬色素细胞（可多可少），局灶有变性和透明化； 5. 核轻度多形性，偶见核分裂相。
诊断，深部穿通性痣
上皮样蓝痣-病理 1. 真皮内团块，可累及皮下脂肪，界限不清； 2. 由大小不等的球形细胞和多角形细胞构成： a) 球形细胞有重度色素沉着，核小呈泡状，嗜酸性核仁明显，表达CD68； b) 多角形细胞含色素少，核泡状，单个大的嗜酸性核仁，表达S100和HMB45； 3. 梭形和树突状细胞较少； 4. 偶见核分裂相； 5. 色素性上皮样黑素细胞肿瘤（PEM）； 6. 需与色素合成性（动物型）黑素瘤鉴别：高度异型性，核分裂相，表皮受累，溃疡形成。
诊断，上皮样蓝痣
复合型蓝痣 蓝痣+表皮内树突状黑素细胞增生，但不成巢； 联合痣； （毛发）神经嵴错构瘤 ： 1. 临床：以毛囊为中心的斑疹、丘疹或结节，聚集成群，呈棕色、蓝色或黑色； 2. 病理：色素性梭形细胞围绕在毛囊下部和邻近的小汗腺周围；毛囊之间散在富含色素颗粒的树突状细胞，可见施万细胞结节。
BRAF突变多见于各种获得性痣； NRAS突变发生于绝大多数先天性巨痣； HRAS突变可见于约10~20%的Spitz痣； GNAQ突变可见于绝大多数的蓝痣。
意义未明的浅表性非典型性黑素细胞增生(SAMPUS)：SAMPUS用于描述那些难以与原位黑素瘤和处于放射生长期的微侵袭性黑素瘤区分的病变； 恶性潜能未定的黑素细胞肿瘤(MELTUMP)：MELTUMP事实上它本身并不能代表一个特定的病种。MELTUMP的提出是用于那些难以明确界定良性或恶性分类的病变。采用MELTUMP的病种包括非典型性Spitz肿瘤、非典型性蓝痣、恶性潜能未定的非典型性上皮样黑素细胞增生、深部穿通性痣亚型以及位于真皮内的界限类黑素细胞肿瘤。
熟悉诊断标准，准确判断镜下所见； 正确看待异型性（结构 /细胞学）和核分裂相； 注意非典型性病变和先天性痣的恶性潜能； 病理和临床结合，注意随访； 对报疑的病理，需连续切片，同行专家间会诊。
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