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抗HER2靶向治疗改善了HER2阳性乳腺癌和胃癌患者的临床结局，且正在成为HER2阳性转移性结直肠癌的潜在治疗方法。临床前研究提示，抗HER2抗体单药治疗HER2扩增的结直肠肿瘤动物模型，疗效有限；然而，采用联合抗HER2治疗，如曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗，或曲妥珠单抗联合拉帕替尼，则可以提高疗效。这样的联合方案在临床研究中也成为了现实！  研究一： 曲妥珠单抗联合拉帕替尼，后线ORR为30% HERACLES研究的研究对象为HER2阳性且KRAS外显子2野生型的 mCRC患者。治疗方案为：曲妥珠单抗（T）联合拉帕替尼（L）。入组标准：经标准治疗失败，且HER-2+［>50%的细胞IHC3+或2+，同时FISH阳性（HER-2：CEP17＞2）］的mCRC患者。给药方案：拉帕替尼口服给药，每日1次；曲妥珠单抗静脉给药，每周一次，均为标准剂量，21天1周期。每8周评效一次。 结果显示，截至2015年1月31日该研究筛选出913例患者，HER-2阳性者44例（4.8%），其中23例符合评价标准。中位既往方案数为5（r=3-8），中位随访94周的总有效率为30%，1例（4%）完全缓解（CR），7例（26%）部分缓解。安全性上，仅限于2级腹泻、乏力、皮疹（1例3级）。 18例患者出现肿瘤缩小：18／23（CR＋PR＋缩小SD）。生存结果显示，HER-2 copy数更高的患者接受抗HER-2治疗后的生存更好。 HER-2扩增突变是转移性结直肠癌中，与临床治疗和结局显著相关的一种基因突变。KRAS外显子2（12/13编码区）野生型的mCRC患者中，HER-2扩增突变的几率大约为3-5%。抗HER-2治疗效果与HER-2基因扩增水平有关。抗HER-2治疗可以作为一种新的靶向治疗方法，治疗HER-2阳性的晚期结直肠肿瘤。 研究二： 曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗，ORR为32% 上述研究与MyPathway的观察结果相似，MyPathway是一项正在进行的IIa期菜篮子研究。在2019年4月《柳叶刀肿瘤学》发布的结果中，her2扩增和/或过表达的经治晚期结直肠癌患者接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗，1例（2%）患者CR，17例患者（30%）PR，ORR为32%。中位PFS为2.9个月，中位OS为11.5个月。HER2扩增的标准为：FISH或CISH显示HER2与17号染色体比值>2.0或HER2拷贝数>6.0；或基于基因拷贝数的NGS检测HER2扩增；或免疫组化HER2过表达3+。 研究三： 曲妥珠单抗联合tucatinib，有效率55% Tucatinib是国外在研的HER2高选择性口服小分子激酶抑制剂，近几年在HER2阳性的胃癌乳腺癌多有强劲成绩。在今年的ESMO大会上，公布了一项II期MOUNTAINEER研究， 采用HER2单抗曲妥珠单抗联合tucatinib 治疗HER2扩增的结直肠癌。结果显示，在22例可评价的患者中，有效率为52.2%，其中，12例患者得到了完全缓解，其中一例CR患者疗效已经维持2年多，5例患者达到疾病稳定，5例患者出现疾病进展。中位疗效持续时间为10.4个月。中位PFS时间为18.7个月研究达到主要终点，且耐受性非常好。曲妥珠单抗联合tucatinib被认为是HER2扩增结直肠癌患者的可行治疗方案！ MyPathway是第一个评估双靶向无化疗方案用于HER2扩增型转移性结直肠癌疗效和安全性的临床试验。它的成功也带动了各类HER2双靶的结合方案：HER2单抗+HER2单抗、HE2R单抗+HER2TK，都获得了不错的疗效。结合MyPathway、HERACLES和MOUNTAINEER的研究结果，显示出双靶向抗HER2治疗用于HER2阳性结直肠癌的治疗潜力，也彰显出对于这类患者进行分子检测的重要性。尽管在这类患者中，HER2扩增或过表达率较低（据统计，HER2扩增或过表达的发生率占晚期结直肠癌的3%-5%。），但是基于这些研究有前景的疗效，有必要筛选这类可能从双重抗HER2治疗中获得明确获益的患者。 胃肠肿瘤义诊招募 时间：每周四上午 义诊专家：臧远胜教授 义诊地点：上海长征医院肿瘤科 （1）有需求的患者的可扫码报名，臧主任一对一沟通指导； |
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