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“不正经”医学~61 一个药物的诞生 最近迷上了武侠剧 突然想到如果人体是个江山 那心脏就是朝堂 肾脏就是江湖 看起来毫无关系，平日各司其职 却唇齿相依  为什么讲这个呢 因为在现在这个全民亚健康的时代 吃药已经不是什么罕见事儿了 可是你有没有想过 一种药的诞生有多艰难 今天就让我们以心肾疾病为例 来看看药物的诞生  心肾综合征 这其实是一个非常年轻的名词 2005年时荷兰学者Bongartz发现心脏疾病及肾脏疾病共存的情况下，一个器官的损伤会加剧另一个器官的恶化，于是提出了心肾综合征。 心脏或肾脏其中一个的急性或慢性损害，累及到另外一个器官，也出现急性或慢性的损伤或功能障碍的临床综合征，心肾之间是互相加重、恶性循环的过程。  对于这些患者 无论是江湖（肾脏）纷争不定 还是朝堂（心脏）动荡不安 都会让机体元气大伤 这么多年来 为了两大器官的稳定 各药物都做出了各种努力 目前冲出重围的便是两大势力 ① ACEI/ARB类药物 ②血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI） 起：ACEI/ARB的出现 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是肾脏所产生的一种升压调节体系，引起血管平滑肌收缩及水、钠潴留，在调节血压中起着非常重要的作用。  以往主流都认为心肾疾病是由RAAS和交感神经系统(SNS)异常激活所导致的 那么就想到用RAAS的抑制剂就可以减缓心肾疾病的进展，于是血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（ARB）就应运而生了。  ACEI/ARB的药物在改善心肌重构，保护肾功能等方面有益处，但是对于另一个导致心肾疾病的因素——交感神经系统的异常激活却是作用寥寥 承：NEPi 的犹豫 脑啡肽酶（NEP）是一种中性内肽酶，负责机体内源性血管活性物质的降解，包括脑钠肽、缓激肽和肾上腺髓质素、内皮素-1和Ang II 所以使用脑啡肽酶抑制剂（NEPi）就可以使循环中维持脑钠肽、缓激肽的水平，达到血管舒张，利尿和血压降低的作用  可是这时候，又有一个问题出现了： NEPi还同时参与了Ang II和内皮素-1的降解，就会增加循环中有害的Ang II和内皮素-1，也就是说会引起RAAS的激活，导致本来带来的降血压利尿益处被大大减低 转：ACEI/NEPI的试探 既然在使用NEPi的时候引起了RAAS的激活，那么如果两者联用呢？是不是就能在抑制脑内啡肽酶的同时抑制RAAS呢？ 于是就出现了血管紧张素转化酶-脑啡肽酶抑制剂组合（VPi）类药物 在动物试验中，使用糖尿病小鼠（LDL受体缺陷 载脂蛋白E基因敲除），VPi治疗可直接影响动脉壁，从而预防动脉粥样硬化  但是，在临床试验中，在改善心功能方面VPi并没有显示出比ACEI独立使用更好的效果  而且发现，使用VPi时发生血管性水肿的严重性和频率比使用ACEI明显增高   合：ARB/NEPI的崭露 VPi的强劲副作用就使得研究者们把关注点转移到了另一个RAAS的抑制剂——ARB和NEPi的结合（ARNI） 目前ARNI只有沙库巴曲缬沙坦获得了成功。 值得注意的是，沙库巴曲缬沙坦是盐复合物晶体，由沙库巴曲（在体内代谢为活性NEPI）和缬沙坦（ARB）1：1摩尔比例结合而成，盐复合物晶体的结构使沙库巴曲和缬沙坦吸收、消除速率同步，而不是由单纯将两种成分物理混合形成的复方制剂
如果说ACEI/ARB在心肾疾病患者体内的江山中 是那三分天下的诸葛亮 那ARNI的作用 大概就堪比一统江山的刘伯温了~ 写到这里 就觉得很感慨 你以为你看到的只是一盒药 却全然不知它迈过了千山万水 多少次脱胎换骨 才能走到你面前 End 参考： Int J Exp Diabesity Res. 2003 Jan-Mar;4(1):59-64. American heart journal 150.2 (2005): 257-262 Circulation. 2020 Sep 29;142(13):1236-1245. Circulation. 2018 Oct 9;138(15):1505-1514. Rev Cardiovasc Med. 2020 Mar 30;21(1):113-118. JACC Heart Fail. 2018 Jun;6(6):489-498. Hypertens Res. 2015 Apr;38(4):269-75. J Clin Hypertens (Greenwich). 2019 Jan;21(1):67-76. 肾世风云·云间三十六时辰 |
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来自： limingxin1969 > 《慢性肾脏病》
