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早产（孕37周前分娩）是一个重要全球性临床问题，每年约有1500万名早产儿，并且约有100万名婴儿死亡与早产有关。几乎所有国家的早产率都在增加，中国是早产数量排名第二的国家，早产率约为10%。孕酮是预防自发性早产（spontaneouspretermbirth，SPB）的重要措施，2020年加拿大妇产科医生协会（TheSocietyofObstetriciansandGynaecologistsofCanada，SOGC）对孕酮预防SPB临床指南进行了更新，本文对其推荐要点进行解读。  1956年Csapo提出孕酮跷跷板理论即高水平孕酮可抑制子宫收缩、低水平孕酮有助于子宫收缩。孕酮被认为是大多数哺乳动物（包括灵长类）维持妊娠所必需的，孕酮水平下降与分娩启动有关。妊娠早期，黄体生成的孕酮对维持妊娠至关重要，至孕7～9周时胎盘取代该功能。妊娠后期，孕酮可维持子宫静息状态，无论是早产还是足月产，临近分娩启动时，孕酮活性都会功能性下降。此外，在基础及炎症反应激活状况下，孕酮均可防止胎膜外植体发生细胞凋亡，从而预防未足月胎膜早破，进而预防早产。 Jarde等荟萃分析表明，既往SPB史或此次妊娠短宫颈（宫颈长度≤25mm）孕妇，使用阴道孕酮可显著降低孕＜34周[OR=0.43，95%CI：0.21～0.78；需治人数（numberneedtotreat，NNT）为9]和＜37周（OR=0.51，95%CI：0.34～0.74；NNT=7）早产风险，降低新生儿死亡风险（OR=0.41；95%CI：0.20～0.83；NNT=30）和新生儿入住重症监护病房风险（OR=0.39；95%CI：0.14～0.87；NNT=8）。SPB高危人群中，既往SPB史和宫颈缩短两个危险因素经常同时存在，研究显示约1/5既往SPB史孕妇此次妊娠宫颈缩短。Romero等研究显示约30%短宫颈孕妇既往有早产史。尽管在大多数研究中未明确区分这两个高危因素，但大量证据表明孕酮可有效预防既往SPB史或宫颈短孕妇发生早产。 2.1 补充孕酮获益明确的妊娠人群 2.1.1 单胎妊娠且短宫颈（孕16~24周宫颈长度≤25mm）,建议经阴道使用孕酮预防（SPB）（强/中度） 宫颈缩短是已知SPB危险因素，对于单胎妊娠且短宫颈孕妇，使用阴道孕酮可改善妊娠结局。Jarde等荟萃分析表明，使用阴道孕酮可显著降低孕＜34周早产率（OR=0.45；95%CI：0.24～0.84；NNT=7）。Romero等荟萃分析表明，使用阴道孕酮可显著降低孕＜33周早产风险（RR=0.62，95%CI：0.47～0.81；NNT=12），且新生儿呼吸窘迫综合征（RR=0.47，95%CI：0.27～0.81；NNT=18）、新生儿综合发病率和死亡率（RR=0.59，95%CI：0.38～0.91；NNT=18）、低出生体质量儿（RR=0.82，95%CI：0.68～0.98；NNT=16）或极低出生体质量儿发生率（RR=0.62，95%CI：0.44～0.86；NNT=16）及新生儿重症监护病房入住率（RR=0.68，95%CI：0.53～0.88；NNT=13）显著降低，新生儿死亡风险也有降低趋势。 2.1.2 对于有SPB史孕妇，建议使用阴道孕酮预防SPB 研究表明，1次SPB史的早产再发率为15%～30%，2次SPB史早产再发率增加。既往有SPB史孕妇，建议使用阴道孕酮预防SPB。Jarde等荟萃分析结果表明，使用孕酮（不论类型或使用途径）可显著减少SPB史孕妇新生儿死亡率（RR=0.39，95%CI：0.16～0.95；NNT=24）。进一步对孕酮使用途径分析表明，对既往SPB史的孕妇经阴道使用孕酮可显著减少＜34孕周（OR=0.29；95%CI：0.12～0.68；NNT=8）和＜37孕周（OR=0.43；95%CI：0.23～0.74；NNT=6）早产发生风险。但使用孕酮前必须明确既往早产是自发性还是医源性的，对于既往医源性早产孕妇，SPB风险并不会增加。因此，对于既往医源性早产孕妇，不推荐使用阴道孕酮预防早产。 2.1.3 双胎或者多胎妊娠合并短宫颈（孕16~24周宫颈长度≤25mm），建议采用阴道孕酮预防（SPB）（强/中度） 2017年Romero等荟萃分析纳入6项随机对照研究，均为双胎妊娠且妊娠中期宫颈长度≤25mm，与安慰剂/不治疗组相比，阴道孕酮降低孕＜33周早产风险（31.4%vs.43.1%，RR=0.69，95%CI：0.51～0.93）；新生儿死亡率（RR=0.53，95%CI：0.35～0.81）、呼吸窘迫综合征发生率（RR=0.70，95%CI：0.56～0.89）及复合新生儿发病率和死亡率（RR=0.61，95%CI：0.34～0.98）均显著降低。该指南指出对于宫颈长度较短的双胎孕妇，使用阴道孕酮看起来可降低早产和不良结局。 2.2 补充孕酮获益不明确的妊娠人群 孕酮常经验性地用于SPB风险增加时的治疗，包括宫颈锥切术史（如冷刀锥切术、电环形切除术）或子宫解剖异常（如双子宫、双角子宫、子宫纵隔、子宫肌瘤）。对于既往行宫颈锥切术孕妇，宫颈缩短提示SPB风险增加，此类患者缺乏相关证据，可被视为与其他短宫颈孕妇一样使用孕酮预防SPB。然而，在没有宫颈缩短情况下，没有证据表明孕酮治疗有助于降低有锥切术史或子宫颈或子宫解剖异常孕妇SPB发生的风险。该指南指出，没有足够证据支持使用孕酮预防宫颈长度正常孕妇发生SPB（中度），也没有足够证据支持使用孕酮可预防有宫颈锥切术史或子宫解剖异常但宫颈长度正常孕妇发生SPB（低度）。 2.3 使用剂量及时机 2.3.1 每日经阴道使用200mg微粒化孕酮预防单胎妊娠SPB（强/中度） 肌内注射剂型黄体酮可能会增加新生儿不良结局，使用阴道微粒化黄体酮预防SPB比肌内注射黄体酮更安全有效。对于短宫颈孕妇，每日使用90～100mg或200mg孕酮预防早产效果差异无统计学意义（P=0.43）。对于既往有SPB史孕妇，Crowther等研究表明每日使用100mg孕酮没有获益，然而每天至少使用200mg孕酮可以获益。因此推荐每日使用200mg阴道微粒化孕酮预防单胎妊娠SPB。 2.3.2 每日使用400mg经阴道微粒化孕酮预防多胎妊娠SPB（弱/低度） 对于短宫颈双胎妊娠，Romero等荟萃分析指出每天使用400mg孕酮可降低孕＜33周早产风险（RR=0.66，95%CI：0.46～0.95）及新生儿死亡率（RR=0.42，95%CI：0.23～0.76）。预防多胎妊娠SPB可分2次使用，且在睡前使用孕酮可能更方便有效。 2.3.3 在孕16~24周之间开始使用孕酮预防SPB（强/中度） 评估孕酮预防有高危因素（短宫颈、SPB史及双胎妊娠）孕妇SPB的各项研究中，孕酮使用时机差异比较大。综合考虑各种危险因素，该指南认为有SPB史或短宫颈孕妇，孕16～24周间尽快开始治疗比较合理。 2.3.4 阴道孕酮治疗可以持续到孕34~36周（强/中度） 使用期限应考虑多个因素，包括使用药物潜在效益和孕妇意愿等。另外，孕酮作用机制是阻止子宫从静止期过渡到活跃期，在分娩启动前子宫需进入中间步骤激活期，因此停止孕酮治疗后立即分娩可能性不大。该指南认为孕酮可使用至孕34～36周。 2.4 不良反应 单胎妊娠妇女使用阴道孕酮预防SPB不会对新生儿神经发育产生不良影响。与单胎妊娠情况类似，使用孕酮预防早产的双胎妊娠子代先天性畸形或神经发育异常风险没有显著增加。孕妇不良事件、后代先天性发育异常及后代2岁时神经发育结局等指标并无差异。故无证据表明使用阴道孕酮预防SPB会增加子代先天畸形发生率或导致子代神经发育不良结局。该指南指出，使用阴道孕酮预防SPB与新生儿先天畸形或神经发育不良结局无关（中度）。 3.1 宫颈环扎术及宫颈托 对于SPB高风险孕妇，其他的治疗方法包括宫颈环扎术和阴道宫颈托。Jarde等荟萃分析表明，基于早产史或短宫颈SPB高危人群，使用孕酮比使用宫颈环扎或宫颈托更有效。Jarde等另一项荟萃分析表明，在使用孕酮基础上，行宫颈环扎或使用阴道宫颈托并不能降低早产风险，改善妊娠结局。Conde-Agudelo等荟萃分析表明，既往SPB史和短宫颈单胎孕妇中，阴道孕酮和宫颈环扎术降低早产率和改善不良围生期结局的效果相似。因此，阴道孕酮是一种有效且比宫颈环扎术（或阴道宫颈托）具有潜在优势的治疗方法。根据目前的研究证据，因不能进一步改善妊娠结局，故不建议使用阴道孕酮预防早产孕妇行宫颈环扎术或使用阴道宫颈托。然而，接受孕酮治疗的孕妇，基于体格检查（即子宫颈消失或扩张）而进行紧急宫颈环扎术可以考虑。已经实施基于病史或基于超声的预防性宫颈环扎术孕妇，使用阴道黄体酮不太可能提供额外益处。该指南指出，如果考虑为既往SPB史或此次孕16～24周宫颈长度≤25mm单胎妊娠孕妇行宫颈环扎术，应提供阴道孕酮作为一种有效且有潜在优势的替代疗法（强/中度）。对于使用孕酮预防SPB孕妇，不建议额外行宫颈环扎术（除外基于体格检查的紧急宫颈环扎术）或使用宫颈托（强/中度）。 3.2 卧床休息 很多国家特别是亚洲国家传统观念认为，卧床休息或减少活动是预防SPB重要辅助手段。然而，没有证据支持卧床休息或减少活动可降低单胎或多胎妊娠SPB发生风险。一项随机对照研究表明锻炼没有增加妊娠合并短宫颈孕妇早产风险，早产率反而降低。尽管避免剧烈活动是合理的，但规定卧床休息或减少活动对预防早产不大可能有益。此外，卧床休息或减少活动会引起肌肉废退、骨量损失和静脉血栓栓塞风险增加。该指南指出，对于有早产史、此次妊娠短宫颈或多胎妊娠等高危因素孕妇，不建议卧床休息或减少活动（强/中度）。 2020版SOGC临床实践指南指出有SPB高危因素（早产史或宫颈长度≤25mm）单胎或双胎妊娠（或多胎妊娠）孕妇，使用阴道孕酮可降低SPB发生风险并改善妊娠母儿结局。同时，阴道孕酮可作为宫颈环扎术替代治疗方案。对于接受阴道孕酮治疗孕妇，宫颈环扎术或宫颈托并不能改善预后。卧床休息或减少活动对有早产高危因素的人群不但没有益处，反而可能有害。 本文来源：国际妇产科学杂志2020年12月第47卷第6期 |
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