孕激素预防双胎妊娠自发性早产的研究进展

赵茹茹　刘铭　段涛

同济大学附属第一妇婴保健院产科

随着辅助生殖技术的广泛开展及高龄孕妇的增多，多胎妊娠的发生率逐渐上升[1]，其中超过98%的多胎妊娠为双胎妊娠。在美国，1980年至2009年间，双胎妊娠发生率由9.6‰上升至16.1‰[1]，伴随而来的是更高的早产率及新生儿患病率。研究显示，54%的双胎妊娠在37周之前分娩，32%在35周之前，9%在32周之前[2]；而在单胎妊娠中，34周前早产率仅为1%[3]。早产儿呼吸系统疾病、脑性瘫痪（简称脑瘫）、败血症、动脉导管未闭及其他先天性缺陷的发生率增高[4]，因而对于多胎妊娠早产的预防显得尤为重要。大样本随机试验表明，孕激素能降低有早产史[5-6]或宫颈缩短[7]的高危单胎妊娠者的早产率，我国2014年早产指南也肯定了孕激素防治单胎妊娠早产的作用[8]。现对双胎妊娠自发性早产孕激素的预防有效性进行综述。

一、孕激素的作用机制

在早孕期，卵巢的妊娠黄体通过产生孕激素来维持妊娠，7~9孕周后，产生孕激素的这一功能由胎盘取代。对于7周以内的妊娠，通过去除孕激素来源（妊娠黄体）或给予孕激素受体拮抗剂可导致流产[9-10]；但孕激素对晚孕期的作用并不明确。目前研究认为，孕激素通过抑制前列腺素刺激因子的生成及子宫收缩相关蛋白（如离子通道、催产素及前列腺素受体、质子泵）的表达来维持晚孕期子宫的静止状态[11]。绝大多数的哺乳动物分娩前均会出现母体孕激素水平的急剧下降，然而在人类和其他高级别灵长类动物分娩前，其母体孕激素水平并未发生明显改变。但研究表明，在人类分娩前，功能性孕激素撤退可诱发孕激素拮抗剂及3β-羟化类固醇脱氢酶抑制剂的产生，从而阻止孕激素合成并阻碍其效用的产生，从而使宫缩增强，触发分娩，因此孕激素撤退学说仍然可以解释人类分娩的触发[12]。另外，孕激素除了能够通过抑制宫缩来维持子宫静止状态外，还可以通过调控宫颈细胞因子、前列腺素及炎性介质的表达抑制宫颈成熟过程[11]。早产是指37孕周前分娩，早产的发生与蜕膜、宫颈活性因子释放相关。早产时，白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6被激活，基质金属蛋白酶1、基质金属蛋白酶8、基质金属蛋白酶9及其代谢产物生成，软化宫颈的同时刺激子宫肌层前列腺素及缩宫素的生成，激活子宫，诱发宫缩。因此，孕激素支持治疗与早产的预防之间存在一定的理论基础。

二、不同类型孕激素对单胎妊娠自发性早产的预防作用

目前研究支持的用于预防早产的孕激素包括肌内注射制剂17α-羟己酸孕酮酯、阴道孕酮凝胶和微粒化孕酮胶囊，尚没有证据证实其他制剂有效[13]。对早产的预防，关键在于对高危病例的识别，有早产史、晚期流产史或宫颈缩短均可作为应用孕激素的指征[14]。2011年，美国食品和药品监督管理局正式批准17α-羟己酸孕酮酯用于减少既往至少有1次自发性单胎妊娠早产史病例在37孕周前的早产风险[15]。2007年发表在《新英格兰医学杂志》上的一项随机对照试验认为，宫颈缩短的单胎妊娠孕妇通过阴道使用微粒化孕酮胶囊可降低其34孕周前早产的发生率（RR=0.56，95%CI：0.36~0.86）[7]。2011年一项大样本随机对照试验认为，宫颈缩短的单胎妊娠孕妇通过使用阴道孕酮凝胶可降低45%的33孕周前的早产发生率（RR=0.55，95%CI：0.33~0.92，P=0.02）[16]。但是2012年一项多中心随机对照试验，共纳入657例孕中期宫颈长度＜3 cm的单胎妊娠孕妇，通过17α-羟己酸孕酮酯与安慰剂的随机对照，分析得出17α-羟己酸孕酮酯并不能改善宫颈缩短的单胎妊娠孕妇早产的发生（RR=1.03，95%CI：0.79~1.35）[17]。因此，阴道使用孕激素预防宫颈缩短孕妇早产的效果似乎优于17α-羟己酸孕酮酯。但另一项研究将60例因先兆早产住院的单胎妊娠孕妇（孕25~33周+6）随机分为每周2次肌内注射17α-羟己酸孕酮酯341 mg的试验组及观察组，比较2组在治疗第7日和第21日的宫颈长度，来了解其对宫颈长度的影响。结果显示，无论是在治疗的第7日[（2.37±2.0）与（0.83±1.74） mm，P=0.02]还是第21日[（4.60±2.73）与（2.40±2.46）mm，P=0.002]，试验组的宫颈长度均明显长于观察组，且17α-羟己酸孕酮酯可减少宫颈缩短至少4 mm的风险（OR=0.18，95%CI：0.04~0.66），还可以降低早产风险（OR=0.15，95%CI:0.04~0.58）[18]。综上，不同剂型或剂量的孕激素对单胎妊娠孕妇的作用不尽相同。

三、孕激素对双胎妊娠自发性早产的预防作用

（一）孕激素对未合并其他高危因素的双胎妊娠孕妇的早产预防作用

1.肌内注射孕激素制剂：双胎妊娠本身就是早产高危因素。2011年一项随机对照双盲试验共纳入240例未合并其他高危因素的双胎妊娠孕妇，试验组160例肌内注射17α-羟己酸孕酮酯，另外80例作为安慰剂组，结果显示安慰剂组的平均孕周反而比试验组延长3 d（P=0.02）[19]。2012年的一项meta分析更是指出，17α-羟己酸孕酮酯可增加双胎妊娠新生儿死亡率及患病率（RR=1.21，95%CI：1.03~1.43）[20]。近期发表的一项基于个体数据的meta分析同样认为，对于宫颈长度正常的双胎妊娠孕妇而言，24孕周前肌内注射17α-羟己酸孕酮酯反而会增加新生儿不良结局发生率（RR=1.4，95%CI：1.26~1.5）[21]。但需要说明的是，此meta分析纳入的6个随机对照试验中5个是每周肌内注射250 mg的17α-羟己酸孕酮酯，唯一一项关于每周2次肌内注射500 mg 17α-羟己酸孕酮酯的研究是针对宫颈缩短的双胎妊娠孕妇的。尽管目前尚无研究探讨更大剂量17α-羟己酸孕酮酯预防未合并其他高危因素的双胎妊娠早产的效果，但检测其在双胎妊娠孕妇体内的浓度发现，17α-羟己酸孕酮酯在血液中的浓度越高，分娩孕周越早[22]。另外，2009年对134例三胎妊娠孕妇进行的随机对照试验发现，17α-羟己酸孕酮酯不能降低三胎妊娠孕妇35周前的早产率（RR=1.0，95%CI：0.9~1.1）[23]。随后的随机对照试验也证实，预防性使用17α-羟己酸孕酮酯并不能降低三胎妊娠孕妇35周前的早产率（P=0.56），反而会增加中孕期流产率（P＜0.02）[24]。综合上述观点，目前不建议肌内注射17α-羟己酸孕酮酯用于无其他高危因素的多胎妊娠孕妇的早产预防。

2.阴道使用孕激素制剂：根据一般情况下的药物吸收动力学特点，经阴道使用孕激素，可使子宫及宫颈的孕激素浓度明显高于血浆[25]。因此，单从药物吸收方面来讲，阴道使用孕激素对早产的预防可能会有别于肌内注射17α-羟己酸孕酮酯。一项随机对照双盲试验将84例未合并其他高危因素的多胎妊娠孕妇随机分成2组，一组每天阴道使用90 mg孕酮凝胶，另一组每天阴道使用相同剂量的安慰剂，结果显示2组的平均分娩孕周分别为36周+3和36周+2（P=0.585），35或37周前分娩率、新生儿患病率及病死率等差异也无统计学意义[26]。同样，2009年的一项meta分析也指出，每天阴道使用90 mg孕酮凝胶并不能预防双胎妊娠发生早产[27]。2011年一项多中心随机对照试验同样证实，每天使用200 mg阴道孕酮胶囊对双胎妊娠早产的预防无益[28]。因此，无论是90 mg的阴道孕酮凝胶，还是200 mg的阴道孕酮胶囊均不能降低未合并其他高危因素的双胎妊娠的早产风险。但不同于17α-羟己酸孕酮酯的是，阴道使用孕激素对胎儿及新生儿的发病率及病死率方面无明显不利影响。鉴于单胎与双胎之间存在胎儿数目方面的差异，推测通过增加阴道使用孕激素剂量也许能达到预防双胎妊娠早产的作用。因此，有研究进一步对比安慰剂、200 mg孕酮胶囊、400 mg孕酮胶囊对双胎妊娠孕妇早产率和新生儿患病率与病死率的影响，发现三者间差异并无统计学意义[29]。因此，对于仅以双胎妊娠本身作为高危因素，未合并其他包括自发性早产史或宫颈缩短在内的高危因素病例，孕激素预防早产无效。

（二）孕激素对合并其他高危因素双胎妊娠的早产预防作用

预防早产的关键在于对早产的预测。一项meta分析指出，孕中期宫颈长度对双胎妊娠的早产预测甚至优于单胎，因此宫颈缩短是双胎妊娠自发性早产的高危因素[30]。23孕周宫颈长度＞25 mm、16~25 mm及≤15 mm时，早产的发生率分别为4.7%、31%及66%[31]。可见，从宫颈长度着手预防双胎妊娠早产是有一定理论依据的。一项随机对照试验观察17α-羟己酸孕酮酯对宫颈缩短的双胎妊娠孕妇的早产预防作用，比较试验组（n=21）与对照组（n=6）宫颈长度≤28 mm的孕妇的早产率，结果显示早产率差异无统计学意义（76%与85%；OR=0.6，95%CI：0.06~6.8，P=0.71）[19]。除此之外，有研究针对性观察17α-羟己酸孕酮酯对宫颈缩短的双胎妊娠孕妇的早产预防作用，同样认为17α-羟己酸孕酮酯不能降低宫颈缩短的双胎妊娠孕妇的早产率[32]。为了进一步明确17α-羟己酸孕酮酯对宫颈缩短的双胎妊娠孕妇的早产预防作用，Senat等[33]组织了一项开放性多中心随机对照试验，探讨更大剂量17α-羟己酸孕酮酯对宫颈缩短的双胎妊娠孕妇的作用，研究纳入165例宫颈长度≤25 mm的双胎妊娠孕妇，将其随机分成2组，一组孕妇每周肌内注射2次500 mg的17α-羟己酸孕酮酯，另一组不采取任何治疗，结果发现治疗组和对照组37孕周前早产率（80%与77%）、34孕周前早产率（44%与28%）、新生儿患病率（呼吸窘迫综合征：32%与22%；支气管肺疾病：1%与1%；血管内溶血：2%与0%）和新生儿病死率（3%与1%）差异均没有统计学意义（P值均＞0.05），且17α-羟己酸孕酮酯还增加了32孕周前的早产风险（29%与12%，P=0.007）。故研究认为，每周2次使用17α-羟己酸孕酮酯不能延长没有症状但宫颈缩短孕妇的孕周。也就是说，即使增加17α-羟己酸孕酮酯的剂量，仍然起不到预防早产的作用。

阴道使用孕激素可以降低宫颈缩短的单胎妊娠孕妇的早产率，越来越得到学者的认可，因而近年关于阴道使用孕激素预防宫颈缩短的双胎妊娠孕妇早产的研究也越来越多。2012年一项meta分析认为，阴道使用孕激素并不能明显降低宫颈缩短的双胎妊娠孕妇33周前的早产率（30.4%与44.8%；RR=0.7，95%CI：0.34~1.44），但可明显降低其新生儿患病率及病死率（23.9%与39.7%；RR=0.52，95%CI：0.29~0.93），因此对于宫颈缩短的双胎妊娠孕妇，2015年美国Uptodate推荐阴道使用孕激素[34]。为了明确不同剂型阴道孕激素的作用是否存在差别，一项meta分析进一步对90 mg阴道孕酮凝胶和100或200 mg阴道孕酮胶囊进行进一步的分层研究，结果发现90 mg阴道孕酮凝胶与100或200 mg孕酮胶囊在降低33孕周前早产率、新生儿患病率和病死率方面差异并无统计学意义，可能是由于凝胶相较于胶囊更容易吸附于阴道壁而可以更少地流失其生物活性[17]。近年一项meta分析同样肯定了阴道孕激素对宫颈缩短的双胎妊娠孕妇的积极作用，即宫颈长度＜25 mm的双胎妊娠孕妇使用阴道孕激素可降低其围产儿不良结局的发生风险（RR=0.57，95%CI：0.47~0.70）[21]。除meta分析外，2015年一项随机对照试验将250例宫颈长度在20~25 mm之间的双胎妊娠孕妇随机分组，试验组每周阴道使用400 mg孕酮胶囊，而对照组则不采取任何治疗措施，结果显示试验组32孕周（RR=0.407，95%CI：0.230~0.721，P=0.002）及34孕周前的早产率（RR=0.670，95%CI：0.494~0.908，P=0.010）均显著低于对照组，且试验组极低出生体重儿、新生儿呼吸系统疾病、早期新生儿病死率和新生儿辅助通气的需要率均更低（P值均＜0.01）[35]。无论是90 mg的阴道孕酮凝胶，还是200 mg的阴道孕酮胶囊，抑或是400 mg的阴道孕酮胶囊，对预防合并宫颈缩短的双胎妊娠孕妇的早产具有一定的积极意义。

但是，2014年的一项回顾性队列研究却认为，宫颈长度＜25 mm的双胎妊娠孕妇使用200 mg阴道孕酮胶囊可增加其35孕周前早产率（RR=1.5，95%CI：1.1~2.3）[36]。尽管此研究的样本量足够平衡选择偏倚，但是存在更多的局限性：（1）没有一致的参照方法判断研究主体对治疗的依从性；（2）没有收集新生儿患病情况，如呼吸窘迫综合征、自身溶血及坏死性小肠结肠炎等的发生情况；（3）研究中除外的研究对象可能会使结果产生偏倚；（4）并未涉及宫颈长度正常的双胎妊娠，导致无法比较孕激素对宫颈长度正常的双胎妊娠孕妇的早产预防作用；（5）此研究采用的倾向性评分方法并不能纠正数据的混杂性。目前尚未检索到大样本的随机对照试验或高质量的meta分析明确阴道使用孕激素对宫颈缩短的双胎妊娠孕妇的消极作用。

除宫颈长度外，既往早产史也是双胎妊娠孕妇早产的独立危险因素[37]。2014年Klein等[38]对文献[28]的数据进行了二次分析，从677例双胎妊娠孕妇中选择72例合并有高危因素者，其中28例具有早产史或晚期流产史，47例宫颈长度≤30 mm，其中3例则2种高危因素均存在，结果显示合并有高危因素的双胎妊娠孕妇相较于未合并高危因素的双胎妊娠孕妇的确具有更高的32孕周前早产率（20.8%与5%）及34孕周前早产率（33.3%与11.9%）（P值均＜0.01），但对28例合并早产史或晚期流产史的双胎妊娠孕妇而言，200 mg阴道孕酮胶囊并未对其分娩孕周产生影响（P=0.62），即阴道孕酮胶囊并不能降低具有不良孕产史的双胎妊娠孕妇的早产率。需要指出的是，目前对于合并既往单胎妊娠早产史的双胎妊娠孕妇的最佳管理方法并不明确。对于双胎妊娠的早产而言，既往早产史是一个独立的危险因素。鉴于目前缺乏证据表明17α-羟己酸孕酮酯对合并单胎妊娠早产史的双胎妊娠是否有益，2015年美国Uptodate建议17α-羟己酸孕酮酯可应用于有早产史的双胎妊娠孕妇，但是，这种做法目前是存在争议的[34]。

四、总结

综合上述观点，对未合并其他高危因素的多胎妊娠孕妇，无自发性早产史且宫颈长度正常者，没有发现各种剂型或剂量的孕激素对其自发性早产的预防有益，故不建议使用。对于合并宫颈缩短的双胎妊娠孕妇，阴道用孕激素虽然不能降低33孕周前的早产率，但可能有益于降低新生儿患病率和病死率，故有指南建议使用。对于合并既往单胎妊娠早产史的双胎妊娠孕妇，虽然并没有发现17α-羟己酸孕酮酯有益，但亦没有证实其有害，有研究建议可以考虑使用，然而这种做法目前尚存争议。因此，无论是否存在其他高危因素，孕激素对双胎妊娠自发性早产的预防价值仍不明确，但并不是一定不建议使用，确切结论需要进一步的大样本随机对照试验证实。