双胎妊娠早产的预防和治疗

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》

2018年2月第34卷 第2期

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作者：原鹏波，赵扬玉

作者单位：北京大学第三医院妇产科

摘要：双胎妊娠的早产发生率明显高于单胎，也是导致双胎妊娠新生儿死亡的主要因素之一。其确切的发病机制尚不明确。早产的预防和治疗有助于改善双胎妊娠的新生儿结局。超声测量宫颈长度和胎儿纤维连接蛋白检测对双胎早产均具有一定的预测价值。阴道用孕酮治疗、宫颈托及宫颈环扎术对于双胎早产具有一定的预防效果，但既往研究结论不一致，目前在临床中的应用仍有较大争议。

关键词：早产，预防；双胎妊娠

有关早产的发生机制目前尚未明确，可能涉及遗传、感染、免疫、母体合并症及并发症、胎儿因素等多个环节，因此，也有学者将其称为早产综合征。而双胎妊娠由于子宫膨胀过度、宫颈机能不全、母体或胎儿合并症及并发症较多等因素，无论是自发性早产还是医源性早产的发生率均明显高于单胎。既往研究表明，约50%的双胎妊娠发生早产，而双胎妊娠中早期早产（即小于32周分娩）的发生风险是单胎妊娠的8倍，围产儿死亡及新生儿死亡的风险均显著增加。因此，双胎妊娠早产、尤其是小于32周早产的预测和防控对于改善妊娠结局显得尤为重要。

 

1    双胎早产的预测

无症状双胎孕妇早产的预测方法同单胎类似，主要包括既往病史（早产或流产史、宫颈手术史）、宫颈长度及胎儿纤维连接蛋白（fetal fibronectin，fFN）测定。

1.1    既往早产史是再次妊娠发生早产的独立危险因素    早产史在单胎和双胎妊娠的早产预测中具有同样的意义。Michaluk等对576例既往有单胎早产分娩史的双胎孕妇进行回顾性分析，早产的比例为53.6%，回归分析认为既往早产分娩史是双胎早产的独立危险因素，OR值3.23（95%CI 1.75～5.98）。Fox等2015年的一项纳入647例双胎的研究表明，在既往有早产史的双胎孕妇中，26%发生了小于32周的早产，而这一比例在既往有足月分娩史的双胎孕妇中仅为3.5%，前次单胎妊娠早产的孕周与后来双胎分娩孕周呈显著正相关性（P＜0.001），前后两次分娩的新生儿出生体重也呈显著正相关性（P均＜0.01）。

1.2    宫颈手术史是双胎发生早产的高危因素    宫颈锥切术由于切除或破坏了部分宫颈，导致妊娠的机械性支持缺乏及宫颈抵御细菌逆行感染这一生理屏障的破坏，随后造成胎膜早破和早产，因而被认为是引起早产的重要因素之一。2015年发表于Human Reproduction杂志的一项大样本病例回顾研究发现，辅助生殖技术（ART）双胎妊娠患者中，既往有宫颈锥切病史的自发性早产发生率为58.2%，而对照组（无宫颈锥切病史）中早产自然发生率为41.3%，OR值1.94（95% CI 1.36～2.77），早期早产（小于32周）的发生风险也同样翻倍，而在ART单胎妊娠妇女中宫颈锥切术后早产的比例仅为13%。

1.3    孕妇年龄、受孕方式及绒毛膜性是否影响早产风险尚不确定    随着近年来我国二孩政策的放开，双胎孕妇中高龄孕妇的比例也进一步升高，且通过辅助生殖技术受孕双胎比例也进一步上升。理论上，高龄孕妇由于宫颈弹性减弱、阴道自净功能的下降而易导致生殖道感染，更易导致胎膜早破和早产。2013年加拿大的一项纳入576例双胎孕妇的回顾性研究指出，既往早产史对于下次双胎早产的影响最大（OR 3.23，95% CI 1.75～5.98），而单绒毛膜性也是早产的高危因素（OR 1.82，95% CI 1.21～2.73），同时提到，孕妇年龄过大或者过于年轻也是双胎早产的其他高危因素。也有其他研究结果结论相反。2017年发表的一项关于体外受精（IVF）辅助生殖技术双胎与自然受孕双胎两组孕妇中早产发生率的研究指出，仅比较受孕方式的话，IVF组双胎的自发性早产率更高，较自然受孕组的平均分娩孕周提前1周左右。但该研究并未针对双胎的绒毛膜性进行亚组分析。因此，高龄、辅助生殖技术方式以及双胎的绒毛膜性与双胎早产的相关性。

1.4    经阴道超声测量宫颈长度有助于预测双胎早产的发生    妊娠中期经阴道超声测量宫颈长度在双胎的早产预测中也有重要意义。不同研究对于宫颈长度的切割值（采用25 mm还是30 mm）尚无统一意见。对于筛查孕周究竟在早中孕期还是晚中孕期更有意义，不同的研究结论也不一致。2016年发表于英国妇产科杂志（BJOG）的一篇Meta分析收集了12项研究的4409例双胎孕妇个体病例数据（individual patient data，IPD），经过回归分析后认为，在18周之前测量宫颈长度＜30 mm对于预测28周前分娩最有意义，而22周以后测量宫颈长度则是预测28+1～36周分娩的最佳孕周，其中22周后宫颈长度达到4.3 cm则100%排除28周前分娩可能。因此，该研究者建议在18周以前进行宫颈长度测量以预测双胎妊娠早产。2017年发表的一项回顾性研究表明，中孕期宫颈缩短不仅与自发性早产相关，也是产后病理诊断绒毛膜羊膜炎的独立危险因素，也提示对于中孕期超声发现宫颈缩短的孕妇需注意监测感染征象。

另外需要指出的是，由于双胎妊娠子宫肌纤维过度膨胀，妊娠中晚期双胎孕妇的宫颈内口常可以呈漏斗样V型或U型扩张，有类似宫颈机能不全的超声表现（但无相关病史）。这种宫颈形态的变化也被认为是早产的高危因素。但2016年的一项纳入635例双胎的回顾性研究显示，与宫颈长度≤25 mm不同，宫颈内口漏斗样扩张与＜35周早产之间并无独立相关性，也和最终的分娩孕周无相关性。因此，宫颈形态是否能预测双胎妊娠早产，仍需更多大样本的病例对照研究。

1.5    fFN检测用于双胎早产预测的价值    fFN检测单独用于双胎妊娠早产预测的意义尚不明确。该检测的重要意义在于其假阴性率很低，如果检测为阴性，可以减轻患者的思想负担，也可避免过多无意义的住院监测。2010年美国国立儿童健康与人类发展研究院对11个双胎早产研究进行Meta分析，在无症状双胎妊娠孕妇中孕期进行fFN检测，对32周和34周早产预测的敏感度较低（分别35%和45%），但只有1.6%的监测fFN阴性者在1周内出现早产。因此，如果fFN检测阴性，其指导意义更大。2009年Fox团队的研究结果显示，fFN检测与经阴道测量宫颈长度两种方法联合预测早产的准确性更高，如22～32周fFN阳性且宫颈长度小于20 mm者，双胎早产的发生率为55%，与对照组比较早产的风险增加4.75倍。fFN检测的孕周在很大程度上影响了预测结果的有效性。Fox团队最近的研究结果也显示，关于双胎早产预测，无论是超声测量宫颈长度还是fFN检测，测量时的孕周越早，其预测价值更大，而随着孕周的增大，上述检测的意义逐渐下降，对所有无症状双胎孕妇常规进行上述检测（或联合检测）是否符合卫生经济学，尚需进行更多前瞻性研究。

 

2    双胎早产的预防手段

双胎孕妇子宫肌纤维过度膨胀会随着孕周增加而越来越显著，这一点不会因为任何药物或者非药物的方法而改变，同时，导致双胎发生早产的具体机制尚不清楚，也无法做到针对病因的预防，故目前尚无确定有效的手段能预防双胎早产的发生。

2.1    限制活动和卧床休息    虽然很多双胎孕妇为避免早产而减少活动、甚至卧床休息保胎，但是没有证据表明限制孕妇活动、卧床休息和常规住院监测可以改善双胎妊娠的结局。2009年的荟萃分析表明，卧床休息和宫缩监测对于无高危因素的孕妇早产率以及新生儿NICU入住率并无明显降低。因此，如无其他早产高危因素，不需要常规限制活动。

2.2    孕激素    孕激素能否预防无症状双胎孕妇早产目前尚不明确。我国2015年双胎妊娠临床处理指南中，有关孕激素应用的推荐意见为：孕激素制剂无论阴道给药或者肌内注射均不能改变早产结局（推荐等级为B级），理由基于2015年发表于BJOG杂志的一篇系统综述。该综述纳入了全球13个研究共计3768对双胎孕妇，分析结果提示，17α羟孕酮及阴道用黄体酮都不能降低不良围产儿结局的发生（17α羟孕酮组RR 1.1，95% CI 0.97～1.4；阴道用黄体酮组RR 0.97，95% CI 0.77～1.2）。2017年由美国国立儿童健康与人类发展研究院发表的一项个体病例数据（IPD）Mata分析得出新的结论：阴道用黄体酮相较于安慰剂，可降低无症状宫颈长度小于25 mm的双胎孕妇30～35周早产的风险（RRs 0.47～0.83，随孕周而不同），也可降低复合的新生儿病率及死亡率，RR值0.61（95% CI，0.34～0.98），新生儿随访至4～5岁时的神经系统并发症差异无统计学意义。该研究虽然纳入的病例较少，仅纳入了303例双胎孕妇（159例应用阴道用黄体酮，144例安慰剂对照组），但由于是通过与既往试验研究者联系获得的文献原始数据进行了单个病例数据分析，数据的准确性和完整性更高，发表偏倚和异质性降低，因而可能更加可信。因此，对于无症状双胎人群，如中孕期超声提示宫颈长度小于25 mm，阴道用黄体酮具有一定的预防早产作用，尚需要更大样本的前瞻性研究。

2.3    宫缩抑制剂    双胎孕妇如有早产迹象，宫缩抑制剂的应用可在较短时期内延长孕周以争取促胎肺成熟及宫内转运的时机。钙通道阻滞剂（硝苯地平）和非甾体类抗炎药（如消炎痛）应作为一线治疗，后者需警惕长期用药引起胎儿动脉导管过早闭合的风险。β受体兴奋剂（如特布他林及安宝）对于双胎早产的预防意义不明确。2015年发表于Cochrane数据库系统的一篇综述指出，现有文献研究没有足够证据表明β受体兴奋剂是否能够降低双胎妊娠早产率（无论是小于34周分娩还是小于37周分娩），虽然药物治疗组较安慰剂组的新生儿平均出生体重增加，但并没有降低新生儿死亡率。另外，β受体兴奋剂应用于双胎孕妇时，需要更加警惕母体发生心衰或肺水肿的风险。

2.4    硫酸镁    目前，国内外早产相关指南中，均不再将硫酸镁作为抑制宫缩的一线用药，原因是美国食品药品管理局（FDA）于2015年只批准硫酸镁用于预防子痫前期的抽搐发作，其用于抑制宫缩的超适应证使用可能会导致婴儿低钙水平、骨量减少或者骨折。但硫酸镁可以作为胎儿脑保护药物，小于32周早产的孕妇应用硫酸镁可降低早产儿脑瘫风险（无论单胎还是双胎）。

2.5    宫颈环扎术    宫颈环扎术对于双胎早产预防的研究结论不一致。2015年发表的一项个体病例数据Meta分析结果显示，对于超声检测宫颈缩短的双胎孕妇宫颈环扎组和对照组（未进行宫颈环扎）相比，34周前早产率差异无统计学意义（校正OR值1.17，95%CI 0.23～3.79），但宫颈环扎组的新生儿呼吸窘迫综合征、极低出生体重儿的发生率显著高于对照组。2016年发表的一项回顾性病例对照研究结果提示宫颈环扎术可降低32周前双绒毛膜双胎自发性早产的发生率（OR 0.22，95% CI 0.058～0.835）。上述两个研究的样本量均较小（观察组分别为49例和40例，1∶1匹配对照），故需更大样本量的随机对照研究来明确宫颈环扎术是否可应用于双胎早产的预防。

2.6    宫颈托    目前，宫颈托在国内尚未取得药监局认证，因此，我国的双胎妊娠临床处理指南中并未提及宫颈托在双胎预防早产中的应用。国外学者对于宫颈托能否预防双胎早产也仍有争议。2013年发表于Lancet杂志的一篇多中心随机对照研究（ProTWIN）分析了808例多胎妊娠（其中401例为宫颈托组，407例为对照组），结果显示在整个双胎人群中宫颈托的使用并没有降低双胎早产的发生率，但对宫颈长度＜第25百分位（即＜38 mm）的多胎孕妇宫颈托能起到防早产的作用。英国Nicolaides团队于2016 年发表了一项多中心随机对照研究，是迄今为止样本量最大的RCT研究，研究纳入了1180例双胎孕妇，1∶1随机分为宫颈托治疗组和观察组，结果显示，两组孕妇34周前早产的发生率差异无统计学意义（RR值1.054，95% CI 0.787～1.413，P=0.722），而且在宫颈长度小于25 mm的214例双胎孕妇中，宫颈托治疗组也未能获得更多益处。因此，目前数据并不支持单纯使用宫颈托预防双胎早产。Fox团队2016年的研究显示，对于宫颈长度小于20 mm的双胎孕妇，阴道用黄体酮联合宫颈托放置相比单纯黄体酮治疗组，32周前早产的发生率明显降低［（1/24（4.8%）vs.18/63（28.6%），P=0.05］，同时降低了严重新生儿病率［2/21（9.5%）vs.22/63（34.9%），P=0.04］。该研究提示，对于宫颈长度更短的双胎孕妇，联合治疗可能是预防早产的方向之一，尚需前瞻性研究来验证。

 

3    双胎妊娠促胎肺成熟与单胎有何区别

美国ACOG 2014年关于双胎孕妇妊娠促胎肺成熟的建议中指出，对于1周内早产风险较高的双胎妊娠孕妇，如无禁忌，按照单胎妊娠的处理方式进行糖皮质激素促胎肺成熟。在2016年该指南的过渡性更新部分中对此建议稍作调整：不推荐常规重复或多次（≥2次）给予糖皮质激素，但对于孕周小于34周、并在未来7 d内极有可能发生早产的孕妇，如果前次应用糖皮质激素的时间至少超过了14 d，可以重复应用1个疗程的糖皮质激素。只要临床有指征，最早可以在距离前次应用7 d后给予挽救疗程的糖皮质激素。

由于双胎妊娠的自发性早产原因尚不明确，因此，目前各种针对双胎孕妇早产预防的措施意义尚不明确。结合目前的循证医学证据，超声测量宫颈长度和fFN检查对双胎早产有一定的预测价值。对于无症状双胎人群，如中孕期超声提示宫颈长度小于25 mm，阴道用黄体酮具有一定的预防早产作用，而宫颈环扎术、单纯使用宫颈托等方法预测早产的意义尚不明确，需要进行多中心大样本的病例对照研究以确认其临床意义。