双胎妊娠的早产现状

【作者】明燕虹 张军

【单位】上海交通大学医学院附属新华医院环境与儿童健康实验室

随着辅助生殖技术的发展，近年来全球双胎妊娠率明显增加，现已占总分娩量的2%～3%。1980年至2009年间，美国的双胎妊娠率增加了76%（从18.9‰增加至33.2‰）。双胎妊娠的围产期风险显著高于单胎妊娠，其中早产是双胎妊娠最主要的并发症，50%的双胎妊娠在37周以前分娩，10%在32周以前分娩。双胎的早产率是单胎妊娠的12倍（56.6% vs 9.7%，OR=12.8，95%CI：12.6～12.9）。本文从双胎妊娠早产的原因、产前检查、预测、预防和处理等几个方面对双胎妊娠的早产现状进行综述。

一、双胎妊娠早产的原因

双胎妊娠早产的原因是多因素的。产妇方面的原因主要包括宫内感染，宫颈机能不全，子宫容量显著增加（子宫的容量有限，可能会限制双胎胎儿的宫内生长，从而导致早产）和胎位异常等。双胎胎盘较大，分泌的促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone, CRH）和胎儿肺部分泌的表面活性蛋白A（surfactant protein-A）也会刺激子宫收缩，诱发早产。

此外，临床干预的增加也是一个不可忽视的原因，近1/3的双胎为医源性早产。

 二、双胎妊娠的产前检查

（一）绒毛膜性的确定

绒毛膜性关系到双胎妊娠的风险，因此孕期应尽早判定。美国妇产科学会（American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG）临床指南推荐，判断双胎绒毛膜性的合适时间是早孕后期和中孕早期。

2006年发表于美国妇产科学杂志（American Journal of Obstetrics and Gynecology, AJOG）的一项研究表明，孕14周判断双胎绒毛膜性的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为89.8%、99.5%、97.8%和97.5%，产前判断绒毛膜性的准确度已经达到95.6%。

（二）产前遗传学筛查

通常多胎妊娠时染色体三倍体检出的风险会增加。与单胎妊娠的同龄孕妇相比，双卵双胎的孕妇发生双胎之一患染色体三倍体的风险增加一倍；另33岁双胎孕妇的胎儿患唐氏综合征风险与35岁单胎孕妇的胎儿相当。但是与单胎妊娠相比，多胎妊娠孕妇的血清学非整倍体检测并不敏感，因为多胎妊娠的检测结果需要用数学模型再次评估。

此外，双胎妊娠时正常胎儿和患病胎儿的检测物同时进入母体血清，导致物质混和，无法检测患病胎儿的真实水平。

在一项招募了11040名双胎孕妇的前瞻性研究中，孕中期母亲血清21-三体综合征的标志物（甲胎蛋白和β-hCG）检出率在双胎中是63%，假阳性率是10.8%。研究表明，在双胎孕妇中结合孕妇年龄、颈项透明层厚度、血清生物标志物的孕早期筛查，能够识别75%～85%的唐氏综合征和66.7%的18-三体综合征，假阳性率仅为5%。

无创产前检查是使用孕妇血浆检测胎儿非整倍体疾病的方法，但是否能推荐给双胎孕妇还需要更多的证据。渴望得到准确的遗传学诊断的双胎妊娠孕妇，可以进行羊膜腔穿刺和绒毛活检。双胎妊娠与上述两项检测相关的流产率是相似的（1%~1.8%），并且均稍高于单胎妊娠检测相关的流产率。双胎妊娠孕妇进行绒毛膜活检时有1%的几率会出现取样错误，但是羊膜腔穿刺出现样本错误的可能性较小。为了避免取样错误，可以先在双胎的第一个囊内注射靛蓝胭脂红，并且不要取出针管，这时再用第2个针管插入第2个囊内，这样就确保了取样的准确性。

三、双胎妊娠早产的预测

目前，国际上比较公认的预测双胎早产的方法主要是检查宫颈长度和检测胎儿纤维连接蛋白。美国的一篇荟萃分析（纳入了21项研究）发现，在孕20~24周、宫颈长度≤20 mm、无症状的双胎妊娠妇女中，能够准确地预测<32周和<34周的早产（灵敏度为39%和29%，特异度为96%和97%）。英国的一项荟萃分析（纳入12项研究）也证实在<18周检测宫颈长度≤30 mm能够准确的预测<28周的早产，>22周检测能够准确的预测28+1~36周的早产，并推荐从18周开始通过检测宫颈长度预测早产。然而，另一项荟萃分析却认为随着孕周逐渐缩短的宫颈长度对于预测＜34周、32周、30周和28周的早产的准确性非常有限。

一项荟萃分析认为，在无症状的双胎孕妇中采用检测胎儿纤维连接蛋白预测早产的准确性非常有限，但是在有先兆早产症状的双胎孕妇中运用该方法预测早产是非常准确的（7 d内发生早产的阳性和阴性似然比分别为85%和75%）。因此，目前英国健康与护理研究院 (National Institute for Health and Care Excellence，NICE)并不推荐在无症状的双胎孕妇中通过检测胎儿纤维连接蛋白的方法预测早产。

联合检测宫颈长度和胎儿纤维连接蛋白可能是更加准确的预测早产的方法。一项小样本（n=155例双胎孕妇）的研究发现，在无先兆早产症状的孕妇中，如果在22~32周检测胎儿纤维连接蛋白结果是阳性，并且宫颈长度<20 mm，那么54.4%的双胎会在34周之前分娩（P<0.001）。

四、双胎妊娠早产的预防

（一）宫颈环扎术

宫颈环扎术是一种外科手术，最早是在上个世纪50年代中期，由Shirodkar和 McDonald医生应用于有反复中期流产史并在此次妊娠中出现宫颈改变的孕妇。2005年的一篇荟萃分析发现：宫颈环扎术能够减少单胎妊娠早于35周的早产（RR=0.74. 95%CI：0.57～0.96），尤其是在有先兆早产症状的孕妇中效果更加明显（RR=0.61, 95%CI：0.40～0.92），但是却能增加双胎妊娠孕妇早产的风险（RR=2.15, 95%CI：1.15～4.01）。同样，2014年的一篇系统回顾研究也认为宫颈环扎术不能减少双胎妊娠早于34周早产的风险（RR=1.16, 95%CI：0.44~3.36，共纳入4项研究，n=98例）。因此认为，宫颈环扎术并没有预防多胎妊娠早产的作用。

（二）孕激素的使用

孕激素在预防单胎和双胎早产方面的作用均受到广泛关注。孕激素和孕激素受体在孕期发挥着维持子宫稳态，抑制子宫收缩的作用；而孕激素的减少和孕激素受体的失活在分娩发动中发挥着至关重要的作用。但是也有观点认为孕激素在孕期处于较高水平，孕激素受体已经饱和，再增加孕激素水平不一定能达到预防早产的作用。2012年的一篇荟萃分析（n=52例双胎孕妇）发现，黄体酮阴道凝胶未能减少双胎妊娠34周之前的早产（RR=0.7，95%CI：0.34～1.44）。而另一篇荟萃分析也证实阴道黄体酮凝胶不能降低32周以前早产的风险（RR=0.91，95%CI：0.68～1.2），但是在宫颈管长度<25 mm的双胎孕妇中阴道黄体酮凝胶可以发挥一定的预防早产的作用(RR=0.57, 95%CI：0.47～0.70)。总之，阴道黄体酮凝胶预防双胎妊娠早产的作用非常有限。

（三）放置子宫托

子宫托是一个柔软的内径较小的硅环，放置在宫颈周围起支持作用。在双胎孕妇中，子宫托通常在18~22周放置，在36周之前取出。一项1180例双胎孕妇的随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）研究结果发现，与期待治疗相比孕期使用子宫托并未能减少早于34周以前的双胎早产发生率（RR=1.05, 95%CI:0.79~1.41），并且在宫颈长度<25 mm的双胎孕妇中也得出同样的结论（RR=1.2, 95%CI:0.8~1.8）。另有一项808例双胎孕妇的RCT研究发现，孕期使用子宫托同样不能减少32周以前双胎妊娠早产的发生率（RR=0.98，95%CI：0.69～1.39），但是在宫颈长度＜38 mm的双胎孕妇中，子宫托的使用能够减少32周以前早产的发生率（RR=0.41，95%CI：0.22～0.76）。因此，目前的文献认为子宫托不能减少双胎孕妇早产的发生率，即使是在宫颈较短的孕妇中的作用也存在争议。

（四）其他方法

孕妇孕期住院或者在家卧床休息，家庭子宫检测以及口服安胎药等方法对于预防双胎早产的效果非常有限。许多临床医生会推荐多胎妊娠的孕妇住院或者在家卧床休息。但是Cochrane数据库的一篇文献综述证实，住院或者卧床休息对于无并发症的双胎孕妇并无益处。因此，2014年ACOG临床指南并不推荐多胎孕妇常规住院和卧床休息。一项荟萃分析也表明使用家庭子宫检测的方法也不能减少早产的发生率。2015年Cochrane数据库的一篇文献综述表明使用口服安胎药并不能减少34周以前的双胎早产(RR=0.47, 95%CI：0.15～1.50)。

五、双胎妊娠早产的处理

双胎妊娠早产的处理主要包括产前糖皮质激素和保胎药的使用，终止妊娠的时限和分娩方式的问题。

（一）产前糖皮质激素和保胎药的使用

1. 糖皮质激素：产前使用糖皮质激素对单胎妊娠的早产儿有益处，能够减少新生儿死亡、呼吸窘迫综合征、脑室内出血、坏死性小肠结肠炎的发生，但Cochrane数据库的一篇文献综述认为，产前使用糖皮质激素是否对双胎妊娠也有同样的益处还需要进一步的研究来证实。然而，美国国家卫生研究院（National Institutes of Health, NIH）推荐，无论是单胎还是双胎妊娠，妊娠24~34周的并且可能在7 d内分娩的孕妇均需要使用糖皮质激素。

2.产前硫酸镁：产前使用硫酸镁能够抑制宫缩，并对早产儿有益处。硫酸镁作为一种经典的保胎药，对于单胎和双胎的保胎效果是同样的。发表于NEJM杂志的1项RCT研究表明，如果预计产妇会在32周以前分娩，产前静脉给予硫酸镁能够减少早产儿脑瘫的严重程度和发生风险，这个结论对双胎和单胎同样有效。因此，ACOG的临床指南推荐对预计可能会发生早产的孕妇使用硫酸镁。

3. 缩宫素受体拮抗剂：阿托西班（Atosiban）能够减少子宫收缩，增加子宫内膜灌注，改善辅助生殖的胚胎植入率和临床妊娠率，其对自然妊娠的保胎效果也受到关注。一项研究发现缩宫素能够拮抗硫酸镁的保胎效果，但是如果联合使用硫酸镁和缩宫素受体拮抗剂阿托西班则能够部分逆转缩宫素对硫酸镁的拮抗作用，但是在双胎中的效果不如在单胎中显著。

4. β2受体激动剂：利托君（Ritodrine）能够抑制子宫平滑肌收缩，减少子宫活动。利托君预防双胎早产可能会出现中性粒细胞减少，并增加发生肺水肿（OR=1.02, 95%CI：1.004～1.03）的风险。因此，推荐利托君的最佳剂量为1 872 mg（26 units），出现中性粒细胞减少时补充粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是有效的应对措施。

（二）终止妊娠时限和分娩方式

关于双胎的妊娠时间和分娩方式问题一直受到学者的广泛关注。对于无并发症的双胎妊娠，目前推荐的终止妊娠时间是双绒毛膜双羊膜囊双胎38周，单绒毛膜双羊膜囊双胎34～36周，单羊膜囊双胎32～34周。2014年发表于NEJM杂志的一项RCT研究表明，对于32～38+6周且第一胎儿是头位的双胎孕妇，与择期阴道分娩相比，择期剖宫产并不能减少胎儿或者新生儿死亡以及严重并发症的风险。通常对于头-头位的双胎推荐阴道分娩，对于头-非头位的双胎如果接生者的技巧和经验足够也可以尝试阴道分娩。对于单羊膜囊双胎、双胎均为非头位和有阴道分娩禁忌证的孕妇推荐剖宫产分娩。即使有前次子宫下段剖宫产史的双胎孕妇，也可以尝试进行剖宫产后阴道分娩。多胎妊娠的孕妇发生宫缩乏力、产后出血及子宫切除的风险均较高，中华医学会的双胎妊娠临床处理指南建议，双胎妊娠的分娩方式应根据绒毛膜性、胎方位、孕产史、妊娠期合并症及并发症、子宫颈成熟度及胎儿宫内情况等因素综合判断。

综合上述，随着辅助生殖技术的发展和高龄孕妇的增加，双胎妊娠发生率亦增加，双胎妊娠亦为早产的重要原因。目前已经有比较成熟的双胎早产的预测和管理方法，但是预防措施的效果都较差。今后可以开展多中心的流行病学研究，进一步探索双胎早产的有效预防措施。