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共同发布 本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》 2023年2月 第39卷 第2期   1 子宫颈缩短的危险因素   子宫颈解剖和功能的完整性在妊娠维持和分娩发动中发挥关键作用。近年来，子宫颈解剖异常和功能不全的相关风险因素受到研究者的高度关注。因此，针对早产高危人群采取精准干预措施至关重要。 1.1 人口学特征 研究指出地域因素、家庭收入、教育程度、体重指数、人种及孕龄等因素均与妊娠期子宫颈缩短相关［1］。因此，临床上应该针对不同人群特征制定子宫颈长度筛查标准。 1.2 先天性因素 先天性子宫异常（congenital uterine abnormality，CUA）与不良妊娠结局密切相关，如复发性流产、早产、胎位不正等。Airoldi 等［2］认为，妊娠中期经阴道超声测量子宫颈长度（cervical length，CL）≤25mm显著增高CUA人群妊娠35周前自发性早产的发病风险（RR=13.5，95%CI 3.49～54.74，P＜0.05），尤其是米勒管发育不良CUA亚组。子宫肌肉量减少、血流异常、子宫颈机能不全及构成比例失调均可能参与子宫颈缩短的发生［3］。该研究领域证据尚不充分，作用机制有待于进一步明确。 1.3 医源性因素 1.3.1 子宫颈医源性操作 子宫颈上皮内瘤变或早期浸润性癌的育龄期女性接受子宫颈锥切术是否造成早产的发生尚存在争议。与接受阴道镜检查相比，冷刀锥切术（OR=2.27，95%CI 1.70～3.02，P＜0.05）、电热圈环切术（OR=1.37，95%CI 1.16～1.62，P＜0.05）、激光锥切术（OR=1.77，95%CI 1.29～2.43，P＜0.05）均增加早产风险［4］，且与切除深度（＞10mm）呈量-应关系［5］。综上，此类女性建议结合年龄，病变特点及生育需求综合决策治疗方案。 1.3.2 宫腔医源性操作 据研究报道，与未接受人工流产和宫腔镜手术的女性相比，多次人工流产史（aOR=3.3，95%CI 1.4～7.4，P＜0.05）和孕前6个月接受宫腔镜手术（13.7% vs. 3.4%，P =0.012）的女性发生早产的风险显著增高［6-7］。医源性操作导致子宫颈机械性损伤和生理性防御屏障削弱，这可能与早产发生有关［6］。 1.3.3 辅助生殖技术助孕 在胚胎移植/卵胞浆内单精子注射（IVF/ICSI）人群中，子宫颈机能不全的发生率显著高于正常人群［8］，子宫颈缩短是子宫颈机能不全的强有力预测因素。一方面，子宫颈机械性损伤导致早产风险增加；另一方面，因多囊卵巢综合征及卵巢早衰而接受IVF/ICSI的女性，激素水平可能参与到子宫颈重塑中。 1.4 其他因素 1.4.1 感染、炎症 羊膜腔感染的惟一临床表现是子宫颈缩短，针对已经明确病原体的子宫颈缩短女性经抗生素治疗后可维持至足月分娩［9］。宫内无菌性炎症伴有多种细胞因子和炎症指标（包括白细胞、单核细胞趋化因子-1、白介素、C反应蛋白、中性粒细胞弹性蛋白酶等［10-11］）改变也与子宫颈缩短密切相关。 1.4.2 多囊卵巢综合征 多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）与子宫颈机能不全风险增加有关（OR=2.05，95%CI 1.009～4.206，P＜0.05），且PCOS合并子宫颈机能不全的女性表现为高雄激素血症的特征［12］，这可能与高雄激素介导炎症反应进而参与子宫颈重塑有关。 1.4.3 阴道微生态 研究证实，子宫颈缩短与阴道微生态失调有关，包括加德纳菌比例增加，兼性厌氧菌与乳杆菌比例下降等［12］。阴道炎症状态和菌群代谢物紊乱均参与子宫颈重塑，相关机制研究尚不深入，作用机制有待于进一步明确［13］。 2 孕酮与早产预防 1956年，Caspo提出孕酮跷跷板理论，即孕酮信号下调诱发子宫收缩、炎症激活及子宫颈重塑是确保分娩发动的必要因素。因此，对于子宫颈缩短的人群而言，激素补充剂治疗是预防早产的有效手段之一。 2.1 孕酮制剂 2.1.1 阴道用孕酮 目前，临床上常用的阴道孕酮制剂包括缓释凝胶和微粒化胶囊。阴道给药可以消除首过效应，提高子宫局部孕酮浓度。阴道用孕酮疗效确切，安全性高，但略有不适感［14］。 2.1.2 肌肉注射17-己酸羟孕酮 肌肉注射17-己酸羟孕酮（17-OHPC）为亲脂性药物，半衰期为16d。肌肉注射孕酮存在毒副反应，且降低耐受性和生物利用度。此外，肌肉注射剂量与不良反应发生率密切相关［15］。 2.1.3 口服孕酮 孕酮口服制剂用药方便，半衰期为16～18h。相比阴道用孕酮，口服孕酮存在明显的首过效应，生物利用度明显降低［16］。 2.2 孕酮预防早产机制 2.2.1 抗炎作用 动物实验及临床研究证据支持孕酮受体信号的下降先于炎症反应的激活。在子宫颈成纤维细胞中，IL-1β诱导醛酮还原酶和类固醇5α还原酶1降低孕酮活性［17］。相反，孕酮通过协同作用（Irak3、Hsd11b1、Fkbp5）和拮抗作用（Has2、IL-1β、IL-6、Mmp10、Ptgs2）选择性调节细胞因子表达谱［18］。最新研究支持，孕酮可抑制内毒素诱导的早产并拮抗母胎界面炎症，防止胎膜外植体发生细胞凋亡。 2.2.2 抑制子宫颈重塑 妊娠期间，子宫颈完整性与顺应性之间的动态平衡受激素水平的严格调控，包括孕激素、雌激素及非甾体激素。在子宫颈重塑的背景下，孕酮受体亚型（PR-A/PR-B）比例改变实现不同个体的转录调控。体外实验证明，PR-A不仅拮抗PR-B导致功能性孕酮撤退，还可激活子宫颈重塑所需的基因靶点，促进子宫颈成熟标志物的表达［19-20］。 2.2.3 抑制子宫收缩 子宫肌层静止和收缩状态的切换由孕酮和雌二醇介导。孕酮抑制子宫颈缩短的机制主要与降低收缩相关蛋白和催产素受体表达［21］、降低子宫平滑肌细胞膜对Ca2+的通透性及介导环磷酸腺苷信号（cAMP）有关［22］。 3 阴道用孕酮在子宫颈缩短人群中的应用 3.1 适应证与临床疗效 3.1.1 单胎妊娠、无早产史且无早产症状的子宫颈缩短孕妇 阴道用孕酮广泛应用于单胎妊娠、子宫颈缩短、无早产史的无症状女性［23-25］。2021年，评估孕激素预防早产国际合作组织（EPPPIC）的荟萃分析显示，阴道用孕酮可显著降低单胎妊娠＜34周的早产风险（RR=0.78，95%CI 0.68～0.90，P ＜0.05）和不良新生儿结局。在肌肉注射14-OHPC组结果并未观察到类似关联（RR=0.83，95%CI 0.68～1.01，P＞0.05）。口服孕酮组因未纳入子宫颈缩短人群，无法评估其有效性和安全性［26］。此外，Romero等［27］的荟萃分析结果显示，阴道用孕酮治疗有助于降低妊娠28～36周早产发生率早产（PTB）＜33周，RR=0.62，95%CI 0.47～0.81）。研究尚未发现所有孕酮制剂对儿童远期神经发育的任何不良影响。但因缺乏剂量研究和比较试验，尚未明确何种剂量作用效果更佳。 综上，推荐对于单胎妊娠、既往无早产史且妊娠24周前经阴道超声测量宫颈长度（TVUSCL）≤25mm的无症状女性应用阴道孕酮（中/强推荐），推荐阴道给药微粒化孕酮200mg/d至36孕周。目前，尚无研究证据支持17-OHPC和口服孕酮的治疗效果优于阴道用孕酮。 3.1.2 单胎妊娠、既往自发性早产史、且无早产症状的子宫颈缩短孕妇 阴道用孕酮和子宫颈环扎均可降低单胎妊娠、子宫颈缩短、既往自发性早产史的无症状孕妇早产的风险［24-25］。据报道，在自发性早产风险增加的孕妇中，既往自发性早产史与子宫颈缩短存在显著关联，约30%子宫颈缩短的孕妇伴有既往早产史，但较少研究考虑二者的联合效应［28］，即既往早产史合并子宫颈缩短的孕妇具有较高的复发风险。Conde-Agudelo等［29］的荟萃分析共纳入5项阴道用孕酮干预试验和5项子宫颈环扎干预试验，研究结果显示，阴道用孕酮和子宫颈环扎均可显著降低既往早产史合并子宫颈缩短人群的早产及新生儿不良结局的风险。间接比较Meta分析未显示阴道用孕酮和环扎术在减少早产或不良围产期结局方面存在统计学意义。由此可见，在早产风险人群预防性干预的研究中将既往自发性早产史与子宫颈缩短分开讨论是有必要的。 综上所述，对于单胎妊娠、既往早产史且24周前TVUSCL≤25mm的无症状女性推荐应用阴道孕酮和子宫颈环扎术，二者具有相似获益，但注意需明确是自发性早产，而非医源性早产。 3.1.3 多胎妊娠，无论是否有早产史的子宫颈缩短孕妇 多胎妊娠是早产的风险因素之一，但这并不意味着所有多胎妊娠孕妇均应实施阴道用孕酮干预。Dodd等［30］未发现阴道用孕酮与多胎妊娠自发性早产的相关预后有显著关联。与400mg/d的剂量相比，多胎妊娠孕妇应用600mg/d的干预效果仍无显著差异，事后分析该效应在子宫颈缩短人群中更加显著［31］。2022年，一项最新的个体参与者数据（IPD）荟萃分析显示，阴道用孕酮显著降低了妊娠中期子宫颈缩短（CL≤25mm）伴双胎妊娠＜33周自发性早产的风险（RR=0.60，95%CI 0.38～0.95，P＜0.05），复合新生儿发病率和死亡率也显著降低［32］。 综上所述，尚未有足够的证据支持在所有多胎妊娠孕妇中应用孕酮（阴道孕酮或17-OHPC）。然而，对于子宫颈长度缩短的多胎妊娠孕妇，推荐使用阴道孕酮预防早产和不良妊娠结局（中/强推荐）。 3.1.4 补充阴道用孕酮获益不明确的妊娠人群 阴道用孕酮是早产高危人群的经验性用药，包括子宫颈锥切及先天性子宫异常等。值得我们注意的是，即便存在上述子宫颈缩短的高危因素，但并无证据支持此类人群可视为实际子宫颈缩短孕妇并统一对待［25］。因此，此类获益不明确人群亟待专病研究进一步明确干预措施及干预人群范围。 3.2 应用时机及持续时间 3.2.1 应用时机 综合考虑各种危险因素，加拿大妇产科医师协会（SOGC）指南提出在妊娠16～24周之间开始使用孕酮预防自发性早产比较合理（中/强推荐）［25］，然而研究结论尚不一致。Dodd等［30］的荟萃分析报道，妊娠20周前开始治疗未能降低＜34周早产风险（RR=0.69，95%CI 0.3～1.58，P＜0.05），但其结果的可靠性受到纳入研究开始治疗时间的干扰。 3.2.2 持续时间 孕酮应用持续时间受到产妇个人意愿、潜在益处和资源可及性的影响。考虑停用后，孕酮撤退存在滞后性，子宫颈成熟和宫缩发动不会立即发生，因此，SOGC指南推荐孕酮使用至34～36周［25］。 3.3 用药剂量 3.3.1 单胎妊娠高危人群 在单胎妊娠高危人群（子宫颈缩短或既往自发早产史）中，阴道用孕酮的应用剂量主要包括以下3种：胶囊200mg/d［33］、凝胶90mg/d［34］及栓剂100mg/d［35］。对于子宫颈缩短的孕妇来说，尚无研究证实剂量差异会对孕酮的预防效果产生影响。既往研究主要关注有早产史的女性和孕酮剂量的关联，部分研究认为高剂量孕酮可以降低早产风险，如Jarde等［36］的研究发现，在有早产史的女性中，使用阴道孕酮可显著降低早产（＜34周）的风险（OR=0.29；95%CI 0.12～0.68，P＜0.05），该研究纳入较大比例的孕妇使用200mg/d的阴道孕酮。然而，Crowther等［37］的研究纳入了787例孕妇应用100mg/d的阴道孕酮，研究未发现阴道用孕酮可以改善早产风险或新生儿结局，可能与使用低剂量孕酮有关。 综上，当用于预防单胎妊娠中的自发性早产时，建议阴道微粒化孕酮每日剂量为200 mg（中/强推荐）［23，25］。 3.3.2 多胎妊娠高危人群 在子宫颈缩短的多胎妊娠孕妇中，阴道用孕酮的给药剂量对于预防早产效果仍存在争议。Romero等［38］认为每日应用400mg阴道用孕酮有利于降低＜33周早产风险（OR=0.42，95%CI 0.23～0.76，P＜0.05）。然而，Dodd等［30］报道与阴道用孕酮每日剂量≤200mg/d（RR=0.93，95%CI 0.63～1.37）的孕妇相比，阴道用孕酮每日剂量＞200mg/d组未能显示更有益的降低＜34周早产风险（RR=0.74，95%CI 0.40～1.39）。 3.4 远期影响 产前应用阴道孕酮预防早产与单胎或双胎母儿健康结局的关联并不显著。一项多中心随机对照试验发现，阴道用孕酮与子代不良结局和2岁时的认知发育情况无关［39］。然而，与阴道用孕酮安全性相比，证据支持肌注17-OHPC可能增加母亲妊娠期糖尿病的风险［40］。因此，结合现有证据可知产前应用阴道用孕酮更为安全。 综上所述，子宫颈缩短作为多因素、多机制所致早产的中间环节，如何筛查子宫颈长度在不同人群中有其独特性和适用性。结合我国国情，针对高危人群，不限于子宫颈缩短和既往早产史，是一种兼顾有效性和良好社会效益的方法。阴道用孕酮因良好的安全性和有效性在早产高危人群中广泛应用，但其适应证、剂量及应用时机等临床问题尚未得到充分解决。在未来的研究中，进一步明确子宫颈缩短高危人群及阴道用孕酮的合理应用仍有待于大样本、高质量的前瞻性研究去发现。 |
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