特发性间质性肺疾病肌炎抗体筛查

胸科之窗

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翻译：江文婷  安庆市第一人民医院

审核：胡红玲  武汉市中心医院

摘    要

目的：国际指南建议在评估特发性间质性肺疾病( ILD )患者时，筛查具有自身抗体的结缔组织疾病( CTD )。特发性炎症性肌炎(IIM )是一种由肌炎抗体( MA )诊断的CTD，常伴有ILD。本文旨在探讨MA筛查在特发性ILD患者中的应用价值。

方法：对某三级中心医院收治的特发性ILD患者进行MA筛查的回顾性分析，排除已知或怀疑CTD的患者。采用描述性统计、单因素分析和多因素logistic回归检测MA与患者特征的关联。

结果：360例患者中，符合纳入标准者165例，确诊为MA者44例( 26.7 % )，经MA筛查有14例( 8.5 % )诊断发生改变。多因素logistic回归发现MA的存在与当前吸烟有关[ OR 6.87 ( 1.65 ~ 28.64 )，p = 0.008 ]，预测扩散能力< 70 % [ OR 2.55 ( 1.09 ~ 5.97 )，p = 0.03 ]。在因MA筛查而改变诊断的患者中，3例( 1.8 % )行手术肺活检， 2例( 1.2 % )曾接受抗纤维化治疗。 

结论：对特发性ILD患者进行MA筛查有助于患者诊断的改变，并可能预防侵袭性检测和未经证实使用抗纤维化治疗。这些结果支持在特发性ILD初始评估过程中，在CTD筛查中加入MA。

关键词：结缔组织病 特发性炎症性肌炎 间质性肺疾病

缩写词：ANA 抗核抗体   ARS 氨酰tRNA合成酶  aSS 抗合成酶综合征  antiCCP 抗环瓜氨酸肽   CT 计算机断层扫描   CTD 结缔组织病  DLCO 肺CO的弥散能力    FVC 用力肺活量     GER 胃食管反流   IIM 特发性炎性肌炎     ILD 间质性肺疾病   IPF 特发性肺纤维化   MAA 肌炎相关抗体     MA 肌炎抗体     MSA 肌炎特异性抗体    NSIP 非特异性间质性肺炎   PFT 肺功能测试      RF 类风湿因子    SLB 外科肺活检      SRP 反信号识别粒子     UIP 普通型间质性肺炎

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前  言

结缔组织病( CTD )是间质性肺疾病( ILD )的常见病因，约15 %的特发性ILD患者被确诊[ 1 ]。2011年，国际共识指南推荐在用抗核抗体( ANA )、类风湿因子( RF )和抗环瓜氨酸肽( antiCCP )抗体评价进行CTD筛查的特发性ILD[ 2 ]。这些诊断指南于2018年更新，并认可肌炎常规检测，但结论是这些抗体是逐个进行的[ 3 ]。

特发性炎症性肌病( IIM )是一组以骨骼肌炎症为特征的异质性CTD。近50 %的IIM患者出现ILD，其中以ILD、肌炎、雷诺现象、发热和技工手等为特征的IIM亚组中抗合成酶综合征( aSS )发生率更高[ 4 - 6 ]。IIM中的抗体常被归类为肌炎相关抗体( MAA )或肌炎特异性抗体( MSA )。肌炎相关抗体见于肌炎重叠综合征，MSA与IIM相关，包括与aSS相关的氨基酰tRNA合成酶抗体( ARS ) [ 6 ]。综合来看，本文将MAA和MSA简称肌炎抗体( MA )。

区分CTD-ILD与其他特发性ILD至关重要。免疫抑制药物是治疗CTD-ILD的主要药物，但与特发性肺纤维化( IPF )患者死亡率增加有关[ 4 ]。特发性ILD中IIM的筛查导致6.6 %的日本队列患者出现新的诊断，提示筛查可能提高诊断准确性[ 5 ]。然而，对IIM的研究筛查包括未分化CTD ( uCTD )患者，并排除与药物有关的和职业性ILD [ 5 ]。我们的目的是( 1 )评估MA筛查对特发性ILD患者的诊断效用，( 2 )评估MA阳性的预测因素。

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材料和方法

研究人群

对多伦多总医院ILD门诊就诊的成人特发性ILD患者(≥18岁)进行回顾性分析。该诊所由具有ILD专业知识的肺科医师组成，收集2015年9月至2017年4月的数据。排除标准包括转诊时证实或怀疑CTD、无ILD、首次机会未进行MA检测、或未被ILD专家看见。在ILD诊所接受评估后怀疑CTD的患者被交由风湿科医师进行评估。CTD的诊断依据治疗医师(风湿病学家/ ILD肺脏病学家)进行的临床评估。我们在转诊时、经过一名ILD医师的首次评估和MA检测后记录治疗医师的临床诊断情况。如果治疗ILD肺脏病学家和/或风湿病学家提供的最终诊断结果直接被MA组结果改变，则认为肌炎抗体筛查会导致诊断改变。

临床资料

收集患者年龄、性别、CTD症状(关节炎、胃食管反流、皮疹、干燥综合征、硬皮病、肌炎)、CT影像学、吸烟状况及肺功能检测[用力肺活量( FVC )和肺对一氧化碳( DLCO )的扩散能力]。所有的CT影像均由胸部放射科医师审查并按照国际指南[ 2 ]分类。

肌炎抗体检测

所有评估为特发性ILD的患者在Mitogen高级诊断实验室( Calgary，Alberta )用Euroimmun AG ( Lubeck，Germany )、Euroline自身免疫炎症性肌病16Ag免疫印迹法进行MA筛查。抗体组由MAA [核基质蛋白-2 ( NXP2 )，抗RNA降解复合物( PM / Scl-75，PM / Scl-100 )，抗DNA核结合蛋白( Ku )，抗E3连接酶( Ro-52 ) ]和MSA [ Jo-1 (抗组氨酰)，EJ (抗乙酰基)，OJ (抗异柳酰基)，PL-7 ( a )、 PL-7 (抗苏氨酰)、 (抗苏氨酰)、PL-12 (抗丙烯酰) ]、抗核小体重塑复合物( Mi-2、Mi-2α、Mi-2β )、转录中介因子1 - γ ( TIF1 )黑色素瘤分化相关基因5 ( MDA5 )和抗信号识别颗粒( SRP )抗体组成。

数据分析

根据MA是否存在以及MA检测是否导致临床诊断改变进行描述性统计。单因素分析采用卡方检验(或Fishers确切检验酌情)和学生的t检验或Wilcoxon秩和检验。采用多因素logistic回归评估患者特征与MA存在的相关性。变量选择采用逆向选择策略，只保留模型中p值≤0.2的变量。全局原假设采用Omnibus似然比进行评估，显著性水平设为p < 0.05。采用Hosmer-Lemeshow检验对模型拟合度进行评价。统计分析采用SAS大学版(美国北卡罗来纳州Cary )。

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结  果

360例特发性ILD患者接受MA筛查，作为诊断评估的一部分。其中165例患者符合研究纳入标准。因转诊时怀疑或证实CTD者91例( 46.7 % )；无ILD者19例( 11.5 % )；首次机会未送MA者20例( 12.1 % )；未见参与研究的ILD专家者65例( 33.3 % )。

转诊的最常见原因是病因不明的ILD ( 48.2 % )和疑似IPF ( 35.1 % )。在经过临床评估后出现诊断改变的患者中，最常见的修订诊断为CTD-ILD [ 20例( 12.1 % ) ]和IPF [ 40例( 24.2 % ) ]。

在165例特发性ILD患者中，有44例( 26.7 % )患有MA (表1 )。最常见的MA是18名( 10.9 % )受试者中鉴定出的Ro-52。MSA中，Jo-1 ( 5 ( 3.0 % )和PL-7 ( 5 ( 3.0 % ) )最为常见。同一个体存在多个MA者12例( 7.3 % )，其中9例( 5.5 % )患者存在二抗，3例( 1.8 % )患者存在三抗。

筛查时患者特征按有无MA进行分层(表2 )。在单因素分析中，目前的吸烟状况、DLCO和CT成像模式与MA的存在有关(表2 )。MA患者中，其他抗体结果( ANA、RF和抗CCP抗体)均为阴性的27例( 61.4 % )。未发现MA的参考诊断与存在有关联( p = 0.62 )。MA患者的参考诊断为不明原因ILD ( 50.0 % )，IPF ( 36.4 % )、隐源性机化性肺炎( 6.8 % )、不可分类ILD ( 4.5 % )和嗜酸性肺炎( 2.3 % )。多变量回归模型发现，当前吸烟[ OR 6.87 ( 1.65 - 28.64 )，p = 0.008 ]和DLCO < 70 %预测[ OR 2.55 ( 1.09 - 5.97 )，p = 0.03 ]与筛查MA阳性几率增加有关( Hosmer-Lemeshow检验，p = 0.08，c统计量= 0.73 ) (表3 )。

总体而言，14例( 8.5 % )患者因MA筛查而出现诊断改变( p < 0.0001 )。MA筛查改变患者的诊断结果包括aSS 6例( 42.9 % )，其他IIM 3例( 21.4 % )，CTD未分化2例( 14.2 % )，硬皮病/肌炎重叠1例( 7.1 % )，自身免疫性间质性肺炎1例( 7.1 % )，ILD未分型1例( 7.1 % )。

患者特征按MA筛查是否导致患者诊断改变进行分层(表4 )。女性、皮疹患者和自述肌肉疼痛或无力者因MA筛查而发生的诊断改变较多(表4 )。所有三种CT成像模式均在MA筛查诊断发生改变的患者中报告，2例( 14.3 % )、7例( 50.0 % )和5例( 35.7 % )患者有明确的、可能的和与通常间质性肺炎不一致的表现(在因MA检测而发生诊断改变的患者中，附加抗体筛查结果( ANA、RF和抗CCP )为阴性者8例( 57.1 % )。PL-7 ( p = 0.0002 )、PM / Scl-75 ( p = 0.02 )、Ku ( p = 0.03 )和Ro-52 ( p = 0.002 )的存在与诊断改变显著相关。在18例检测出Ro-52抗体阳性的患者中，只有1例因分离出的Ro-52抗体而改变了诊断。MSA ( p < 0.0001 )和MAA ( p < 0.0001 )均与诊断改变有关。MA筛查诊断改变的敏感性和特异性分别计算为> 0.99和0.80。由此得到的预测MA筛查引起诊断改变的阴性和阳性似然比分别为< 0.001和5.1。

在因MA筛查而发生诊断改变的患者中，3例( 1.8 % )既往曾行手术肺活检( SLB )，2例( 1.2 % )既往曾为推测的IPF规定抗纤维化药物。

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讨  论

排除已知或疑诊患者后 CTD，我们发现MA常见于特发性ILD患者，当作为常规筛查的一部分进行。MA的存在导致8.5 %的患者临床诊断发生改变，每12例评估为特发性ILD患者中约1例。

据报告，在将CTD-ILD转诊到ILD三级护理中心诊所的新转诊中，多达50 %有IIM [ 1 ]。Watanabe等在日本人群中发现6.6 %的MSA患者诊断为aSS，其中抗EJ抗体的报道最多( 3.0 % )，且无1例超过1例MSA阳性[ 4 ]。相比之下，我们发现Jo-1和PL-7是最常见的MSA，7.3 %的患者存在1个以上MA。在本研究中进行的筛查组中加入MAA可能解释了本队列中MA出现的频率较高。另外，抗体频率的差异可能是由于群体间的遗传异质性，某些种族更可能发展出特定的MA。

诊断CTD-ILD可能具有挑战性，特别是当ILD是疾病的首次表现，CTD的额外临床特征直到后来才显现出来[ 7 ]。炎症性肌炎多表现为肺部疾病发病前的附加症状[ 8 ]。临床医师在评估ILD患者时，应高度怀疑IIM，仔细检查临床特征、CT影像学及血清学。尽管有15例患者在筛查时有ARS抗体，但在本队列中没有报告有技工手。这与之前的报道类似，Stone等人发现83 %的Jo-1抗体患者没有技工手[ 9 ]。虽然目前有帮助，但缺乏技工手不应阻止临床医生考虑IIM。临床特征预测MA阳性的能力有限，主张采用普遍的筛查方法，确保IIM的诊断不被忽视或延误。

2011年的国际共识准则为ILD的CT胸部解释提供了一个框架，建议将影像学分类为明确的UIP、可能的UIP或不一致的UIP模式[ 2 ]。明确的UIP模式是手术肺活检中确定的UIP，和适当临床背景下的IPF[ 10 ]。在我们的队列中，多变量分析后CT成像模式对预测MA的存在并无帮助。这与以前的报道不同，因为没有ARS抗体患者在CT成像上出现蜂窝影[ 5 ]。因MA筛查引起临床诊断改变的患者中，12例( 85.7 % )有可能或不一致的CT影像学表现。尽管CTD-ILD常表现为非特异性间质性肺炎( NSIP )，但超过20 %的CTD-ILD患者在CT影像上会出现UIP模式[ 11 ]。尽管有争议，但在一些长期病理NSIP的患者中已报道蜂窝的发生，可能导致不一致或可能的UIP模式随时间演变为UIP模式[ 12 ]。

尽管血清学有助于确认和描述CTD患者，但近三分之二的MA患者在我们的队列中有正常的ANA、RF和抗CCP结果，提示临床医生不应根据目前推荐的血清学排除CTD。Aggarwal等报道ELISA法检测ANA对aSS患者的敏感性仅为50 %，提示间接免疫荧光法是评价aSS的首选方法[ 13 ]。本机构对ELISA检测ANA阴性的患者进行间接免疫荧光ANA检测，以使灵敏度最大化。尽管如此，仍发现ANA结果阴性的患者MA阳性。

在多变量分析中，目前吸烟和DLCO减少与MA的存在有关，考虑到吸烟与肺气肿的相关性，以及合并ILD和肺气肿患者DLCO减少的发展[ 14 ]。吸烟与自身抗体之间的联系早先在CTD中就有报道，RF和抗CCP抗体都与类风湿关节炎的吸烟有关[ 15 ]。吸烟导致肺蛋白的瓜氨酸化，被提议增强免疫原性并有助于疾病的发展[ 16 ]。我们发现现在的吸烟者检测MA阳性的几率比不吸烟者高出近7倍。Lilleker等报道IIM患者ILD风险增加且有吸烟史[ 18 ]。然而，在先前一项关于特发性ILD中ARS普遍筛查的研究中，没有发现吸烟与ARS抗体之间的关联[ 5 ]。

手术肺活检具有很大的危险性，与其他纤维性肺疾病相比，CTD-ILD患者的死亡率增加[ 19 ]。对于CTD-ILD确诊的患者，我们通常避免进行手术肺活检，因为它很少改变治疗。我们确定了三个在MA筛查阳性之前接受过SLB检查的患者，随后在MA筛查后被诊断为CTD-ILD。在诊断评估过程中增加MA检测的机会可能会阻止这些病例需要SLB。

CTD-ILD的治疗主要集中在治疗基础风湿病，常采用糖皮质激素和免疫调节治疗。抗纤维化药物已被批准用于治疗IPF，但目前支持CTD-ILD患者抗纤维化的数据有限。在发现MA之前，我们队列中有两名患者曾接受过抗纤维化治疗。在这些病例中，MA筛查导致停止使用未经证实且昂贵的抗纤维化治疗，并考虑使用免疫抑制的护理治疗标准。考虑到抗纤维化的巨大成本，我们怀疑MA筛查导致诊断改变的频率正好证明了特发性ILD患者MA筛查的成本。

这项研究确实存在一些局限性。首先，由于事件数量较少，我们无法评估MA与死亡率或肺移植的关联。第二，尽管本研究中已执行的抗体数的比以往报道的要大[ 5 ]，但我们并没有对所有MA进行检测，未能筛选出抗KS抗体。第三，这项研究是在三级护理中心进行的，其结果对非学术中心可能不那么普遍。

我们认为这项研究有许多优点。排除转诊时证实和怀疑的CTD病例，并包括其他形式的特发性ILD患者，允许有广泛的筛查途径。其他研究集中于MA在ILD患者中的流行易受选择性偏倚的影响，包括未分化CTD患者和仅有影像学可疑CTD的特发性ILD患者( NSIP、组织性肺炎、淋巴细胞间质性肺炎) [ 20 ]。我们还怀疑，这里所研究的人群比以前所研究的人群在种族上更加多样化，使得研究结果更适用于其他地方执业的ILD医生。

对特发性ILD患者进行MA筛查往往会产生阳性结果，并可影响患者诊断及后续治疗。既往病史特征及CT影像学表现与MA无相关性，主张对特发性ILD患者进行系统筛查。在特发性ILD的诊断评估中，除了ANA、RF和抗CCP抗体外，还应考虑MA的常规表现，以提高诊断的准确性，防止更多的侵袭性检测。

附原文：