FGFR全名是成纤维生长因子受体(Fibroblast Growth Factor Receptor),和大名鼎鼎的EGFR表皮生长因子一样,属于人类基因组里酪氨酸受体激酶(RTKs)家族。人类基因组有4种FGFR受体(各亚型均具有与配体结合的胞外区、跨膜区和受体磷酸化的胞内区的结构特点),12种配体。 当FGFR与配体结合时,会诱导FGFR形成二聚体,并催化自身发生磷酸化,进而激活四个关键的下游信号通路:RAS-RAF-MAPK,PI3K-AKT,信号转导子和转录激活子(STAT)以及磷脂酶Cγ(PLCγ)。由FGFR介导的信号传导通路是正常细胞生长分化所必需的,它们参与新血管生成、细胞增殖和迁移、调节器官发育、伤口愈合等生理过程。然而,当FGFR发生突变或者过表达时,会引起FGFR信号通路的过度激活,并进一步诱发正常细胞癌变。其中,RAS-RAF-MAPK的过度激活可刺激细胞增殖与分化;PI3K-AKT过度激活会使得细胞凋亡受抑制;SATA与促进肿瘤侵袭和转移,增强肿瘤免疫逃逸能力密切相关;PLCγ信号通路则是肿瘤细胞转移调控的重要途径。 RTKs家族相关信号通路及靶向药物[1] FGFR介导的四个关键信号通路[2] FGFR致癌基因突变类型(左2019,右2016发表) 一项对4853例实体瘤患者的NGS检测结果表明,有7.1%的患者中存在FGFR异常改变,最主要的是基因扩增(约占异常的66%),其次是突变(26%)和重排(8%)。在4853例患者中,FGFR1变化为3.5%,FGFR2为1.5%,FGFR3为2.0%,FGFR4为0.5%。受此影响,最常见的肿瘤类型是尿路上皮肿瘤(32%)[5]。 FGFR基因异常与肿瘤 基于此,科学家们纷纷针对FGFR开发抑制剂,通过靶向目标区域来阻断FGFR介导的信号通路,从而达到抑制肿瘤生长的目的。目前全球已有两款产品获批,开创膀胱癌、胆管癌靶向疗法新时代。 BLC2001研究[6]:一项非对照、多中心、开放标签的2期研究,纳入了有预先规定的FGFR改变(至少有一个FGFR3突变或FGFR2/3融合),且患局部晚期和不可切除或转移性尿路上皮细胞癌的患者。所有患者既往均在至少一个疗程的化疗期间或之后,或者在新辅助化疗或辅助化疗之后12个月内发生疾病进展。本试验允许患者既往接受过免疫治疗。根据期中分析,研究者将连续用药方案的起始剂量设定为 8mg/d(选定方案组),并在药效学指导下,将剂量增至 9mg/d。主要研究终点是 ORR,次要终点包括 PFS、DOR 和 OS。 2020年4月,第二款FGFR抑制剂在美国加速获批上市,为Incyte公司开发的泛FGFR抑制剂Pemazyre(pemigatinib,INCB054828),适应症为携带FGFR2基因融合或其它重排类型的经治晚期胆管癌成人患者,它成为全球首款晚期胆管癌靶向疗法。 胆管癌丨《柳叶刀·肿瘤学》发布针对胆管癌IDH1突变新型靶向疗法获益新数据!在肺癌中,FGFR通路异常多见于肺鳞癌,以FGFR扩增多见。 |
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