2021ACR治疗指南 | ANCA相关性血管炎

抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎（AAV）包括肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。这些疾病影响中小血管，以多脏器受累为特征性表现。

GPA的组织学特征是坏死性肉芽肿性炎症和血管炎。常见的临床表现包括破坏性鼻窦炎、肺结节和寡免疫肾小球肾炎。GPA通常与cANCA和蛋白酶3（PR3）抗体有关。在欧洲人口中，患病率为24-157例/百万人，瑞典和英国的患病率最高。MPA的组织学特征为血管炎，无肉芽肿性炎症。常见的临床表现包括快速进展性寡免疫性肾小球肾炎和肺泡出血。MPA通常与pANCA和髓过氧化物酶（MPO）抗体有关。MPA的患病率在欧洲国家为0-66例/百万人，在日本为86例/百万人。EGPA的组织学特征是组织嗜酸性粒细胞浸润以及血管炎。常见的临床表现包括哮喘、外周嗜酸性粒细胞增多和周围神经病变。仅在40%的患者可检测到ANCA。欧洲人群中EGPA的总患病率为2-38例/百万人。

在使用烷化剂之前，这些疾病的生存率非常低（例如，GPA患者中位生存率为5个月）。目前的治疗方案已经改善了预后，但仍有治疗相关不良反应。最近的临床试验研究了生物制剂和非生物制剂的免疫抑制剂治疗AAV的疗效和不良反应；而观察性研究也为这些疾病的治疗策略提供了新的见解。因此，本指南旨在为GPA、MPA和EGPA的诱导缓解和维持治疗以及辅助治疗策略提供循证建议，共包括：GPA/MPA的26条建议和5条未评级的立场声明，EGPA的15条建议和5条未评级的立场声明。但需注意，针对这3种疾病提出的所有建议都是有条件的。

强烈建议通常有中到高质量证据的支持（例如，多个随机对照试验）。对于强烈建议，建议的方案将适用于所有或几乎所有患者。只有一小部分临床医生/患者不愿意遵循这一建议。在极少数情况下，强烈建议可能基于低或非常低的确定性证据。例如，如果一项干预措施被认为是良性的、低成本的、没有危害的，那么强烈建议进行干预，不进行干预的后果可能是灾难性的。如果很确定某项干预会导致更多的伤害，而相比较下只有低或很低的确定益处，则强烈建议不要进行干预。

有条件的建议通常由质量较低的证据支持，或者在理想结果和不想要的结果之间保持平衡。对于有条件的推荐，推荐方案将适用于大多数患者，但替代方案也是合理的考虑。有条件的推荐需要共同决策。某些指定的条件下，可以考虑替代方案。

在某些情况下，某些PICO（P，population/participants，指特定的患病的人群；I，intervention/exposure，指干预；C，comparator/control，指对照组或另一种可用于比较的干预措施；O，outcome，结局）不支持分级建议，或不支持一种干预措施优于另一种干预措施。然而，该PICO问题涉及一个常见的临床问题，因此针对这些问题提出“未评级的立场声明”来反映投票小组的总体意见。

IV，静脉注射；GCs，糖皮质激素；SC，皮下注射

GPA/MPA治疗推荐

活动性、重症疾病的缓解诱导

△ 建议：对于活动性、重症GPA/MPA患者，有条件地建议使用利妥昔单抗要优于环磷酰胺来进行诱导缓解。

△ 建议：对于GPA/MPA伴活动性肾小球肾炎的患者，有条件地建议不要在诱导缓解治疗中常规加用血浆置换。

△ 建议：对于活动性、重症GPA/MPA合并肺泡出血的患者，有条件地建议不要在诱导缓解治疗中应用血浆置换。

△ 未评级的立场声明：对于活动性、重症GPA/MPA患者，可以在初始治疗中使用静脉GCs冲击或口服大剂量GCs。

△ 建议：对于活动性、重症GPA/MPA患者，有条件地建议减量GC方案要优于标准剂量GC方案来进行诱导缓解（具体见后续表格）。

活动性、非重症疾病的诱导缓解

△ 建议：对于活动性、非重症GPA患者，有条件地建议使用甲氨蝶呤开始治疗要优于环磷酰胺或利妥昔单抗。

△ 建议：对于活动性、非重症GPA患者，有条件地建议使用甲氨蝶呤和GCs开始治疗要优于单用GCs。

△ 建议：对于活动性、非重症GPA患者，有条件地建议使用甲氨蝶呤和GCs开始治疗要优于硫唑嘌呤和GCs或霉酚酸酯和GCs。

△ 建议：对于活动性、非重症GPA患者，有条件地建议使用甲氨蝶呤和GCs开始治疗要优于甲氧苄啶/磺胺甲恶唑和GCs。

维持缓解

△ 建议：对于使用环磷酰胺或利妥昔单抗治疗后病情进入缓解期的重症GPA/MPA患者，有条件地建议使用利妥昔单抗维持缓解要优于甲氨蝶呤或硫唑嘌呤。

△ 建议：对于应用利妥昔单抗维持缓解的GPA/MPA患者，有条件地建议定期调整剂量要优于根据ANCA滴度或CD19 B细胞计数来指导剂量调整。

△ 建议：对于环磷酰胺或利妥昔单抗治疗后病情进入缓解期的重症GPA/MPA患者，有条件地建议使用甲氨蝶呤或硫唑嘌呤维持缓解要优于霉酚酸酯。

△ 建议：对于环磷酰胺或利妥昔单抗治疗后病情进入缓解期的重症GPA/MPA患者，有条件地建议使用甲氨蝶呤或硫唑嘌呤维持缓解要优于来氟米特。

△ 建议：对于病情已进入缓解期的GPA患者，有条件地建议使用甲氨蝶呤或硫唑嘌呤维持缓解要优于甲氧苄啶/磺胺甲恶唑。

△ 建议：对于病情进入缓解期的GPA患者，有条件地建议不要将甲氧苄啶/磺胺甲恶唑添加到其他疗法（如利妥昔单抗、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等）以维持缓解。

△ 建议：对于应用利妥昔单抗维持缓解治疗的GPA/MPA患者，如果有低丙种球蛋白血症 (例如IgG<3g/L) 和反复重症感染，有条件地建议补充免疫球蛋白。

△ 未评级的立场声明：GPA/MPA以非GC药物作为维持缓解治疗的疗程应以患者的临床状况、偏好等作为指导。

△ 未评级的立场声明：GPA/MPA的GC治疗疗程应遵循患者的临床状况、偏好等。

疾病复发的治疗

△ 建议：对于未接受利妥昔单抗维持缓解且经历了重症复发的GPA/MPA患者，有条件地建议使用利妥昔单抗重新诱导缓解要优于环磷酰胺。

△ 建议：对于接受利妥昔单抗维持缓解时经历了重症复发的GPA/MPA患者，有条件地建议从利妥昔单抗更换为环磷酰胺重新诱导缓解要优于追加利妥昔单抗治疗。

难治性疾病的治疗

△ 建议：对于利妥昔单抗或环磷酰胺未能诱导缓解的难治性重症GPA/MPA患者，有条件地建议更换为其他治疗要优于这两种治疗联用。

△ 建议：对于在诱导缓解治疗时难治性GPA/MPA患者，有条件地建议在目前治疗基础上加用IVIG。

鼻窦、气道和肿块病变的治疗

△ 未评级的立场声明：对于鼻窦受累的GPA患者，鼻腔冲洗和局部鼻腔治疗（抗生素、润滑剂和GCs）可能是有益的。

△ 建议：对于有鼻中隔缺损和/或鼻梁塌陷的GPA缓解期患者，如果患者需要，有条件地建议进行重建手术。

△ 建议：对于活动性声门下炎症和/或支气管内组织狭窄的GPA患者，有条件地建议采用免疫抑制治疗要优于单纯手术扩张和病灶内GC注射。

△ 建议：对于肿块性病变（如眼眶假瘤或腮腺、颅内或肺肿块）的GPA患者，有条件地建议采用免疫抑制治疗要优于手术切除肿块性病变和免疫抑制剂治疗。

其他考虑因素

△ 建议：对于GPA/MPA患者，有条件地建议不要仅根据ANCA滴度决定免疫抑制治疗。

△ 建议：对于正在接受利妥昔单抗或环磷酰胺治疗的GPA患者，有条件地建议采取预防措施来预防肺孢子虫肺炎。

△ 建议：对于处于缓解期和慢性肾脏病5期的GPA/MPA患者，有条件地建议进行肾移植评估。

△ 建议：对于不能接受其他免疫调节治疗的活动性GPA/MPA患者，有条件地建议给予IVIG。

△ 未评级的立场声明：发生静脉血栓事件的GPA/MPA患者抗凝的最佳疗程尚未明确。

治疗GPA/MPA的主要建议

AZA，硫唑嘌呤；CYC，环磷酰胺；GC，糖皮质激素；LEF，来氟米特；MMF，霉酚酸酯；MTX，甲氨蝶呤；RTX，利妥昔单抗

标准剂量GC方案 vs 减量GC方案

上表中剂量为泼尼松或泼尼松龙

参考：N Engl J Med 2020;382:622-31

EGPA治疗推荐

活动性、重症疾病的缓解诱导

△ 未评级的立场声明：对于活动性重症EGPA患者，可以使用静脉GCs冲击或口服高剂量GCs作为初始治疗。

△ 未评级的立场声明：对于活动性重症EGPA患者，可使用环磷酰胺或利妥昔单抗诱导缓解。

△ 建议：对于活动性重症EGPA患者，有条件地建议使用环磷酰胺或利妥昔单抗来诱导缓解要优于美泊利单抗。

活动性、非重症疾病的诱导缓解

△ 建议：对于活动性、非重症EGPA患者，有条件地建议开始使用美泊利单抗和GCs要优于甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或霉酚酸酯和GCs。

△ 建议：对于活动性、非重症EGPA患者，有条件地建议开始使用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或霉酚酸酯和GCs要优于单用GCs。

△ 建议：对于活动性、非重症EGPA患者，有条件地建议开始使用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或霉酚酸酯和GCs要优于环磷酰胺或利妥昔单抗和GCs。

维持缓解

△ 建议：对于环磷酰胺治疗后进入缓解期的重度EGPA患者，有条件地建议使用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或霉酚酸酯维持缓解要优于利妥昔单抗。

△ 建议：对于已进入病情缓解期的重度EGPA患者，有条件地建议使用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或霉酚酸酯维持缓解要优于美泊利单抗。

△ 未评级的立场声明：EGPA的GC治疗疗程应根据患者的临床状况和偏好为指导。

复发的治疗

△ 建议：对于在环磷酰胺成功诱导缓解后出现重症疾病复发的EGPA患者，有条件地建议使用利妥昔单抗重新诱导缓解要优于环磷酰胺。

△ 建议：对于在利妥昔单抗成功诱导缓解后出现重症疾病复发的EGPA患者，有条件地建议利妥昔单抗重新诱导缓解要优于更换为环磷酰胺。

△ 建议：对于在接受甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或霉酚酸酯治疗时出现非重症复发（哮喘和/或鼻窦炎）的EGPA患者，有条件地建议加用美泊利单抗要优于更换为其他药物。

△ 建议：对于在仅接受低剂量GCs、无其他治疗时，出现非重症复发（哮喘和/或鼻腔疾病）的EGPA患者，有条件地建议加用美泊利单抗要优于加用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或霉酚酸酯。

△ 建议：对于在接受甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或霉酚酸酯治疗时出现非重症复发（哮喘和/或鼻窦炎）的EGPA伴血清高IgE水平的患者，有条件地建议加用美泊利单抗要优于加用奥马珠单抗。

其他考虑因素

△ 建议：对于新诊断的、接受白三烯抑制剂治疗的EGPA患者，有条件地建议继续使用白三烯抑制剂要优于停止该药物。

△ 未评级的立场声明：EGPA患者伴活动性哮喘和/或鼻腔病变不是应用白三烯抑制剂的禁忌。

△ 建议：对于EGPA患者，有条件地建议在诊断时进行超声心动图检查。

△ 建议：对于EGPA患者，有条件地推荐使用五因子评分来指导治疗。

△ 未评级的立场声明：对于EGPA鼻窦受累的患者，可以考虑使用鼻腔冲洗和局部治疗（如抗生素、润滑剂和GCs）。

△ 建议：对于接受环磷酰胺或利妥昔单抗治疗的EGPA患者，有条件地建议处方预防药物以预防肺孢子虫肺炎。

治疗GPA/MPA的主要建议

AZA，硫唑嘌呤；CYC，环磷酰胺；GC，糖皮质激素；MEP，美泊利单抗；MMF，霉酚酸酯；MTX，甲氨蝶呤；RTX，利妥昔单抗。