系统性血管炎怎么治？一文盘点2021权威指南更新

*仅供医学专业人士阅读参考

从机制到治疗「一网打尽」，说清系统性血管炎最新进展！

1月22-23日，在中华医学会风湿病学分会的指导下，“医学界”传媒携手14位风湿免疫学科大咖，覆盖12余个最新最热疾病领域，开启“乘风破浪——2021风湿年度盘点”。

本期，中国医科大学附属第一医院杨娉婷教授从机制和诊治两方面与我们分享了《2021年系统性血管炎最新进展》。

3大类血管炎发病机制均有新进展

▶ 小血管炎发病机制进展

对于临床关心的抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV），杨娉婷教授指出，不同的AAV关联基因有所区别，而MPO-ANCA和PR3-ANCA更能对AAV做出区分。

PR3-ANCA相关血管炎累及器官较多，包括耳鼻喉、气道、周围神经系统、消化道、肾脏等。此外，青年发病的多器官受累肉芽肿性多血管炎（GPA）也与PR3有关，这类疾病具有发病率高、死亡风险高、预后较差的特点。

总体来说，AAV外周免疫细胞可分为三类：抗体产生相关（B细胞/浆细胞)、细胞毒活性相关（CD8 T）和中性粒细胞增多/淋巴细胞减少。其中前两类细胞与中枢神经系统受累相关，后一类则与肾脏受累和严重感染相关。

中性粒细胞激活及补体替代途径激活在AAV中扮演关键角色，这些免疫细胞的代谢状态与功能改变有密切关联。

紧接着，杨娉婷教授讲解了AAV中单核细胞与巨噬细胞的作用，主要有以下机制：

1.单核细胞内PR3和MPO易位到细胞表面，单核细胞上调CD14并改变TLR表达模式；

2.单核细胞与内皮细胞的相互作用导致内皮损伤与血管外迁移；

3.巨噬细胞向M2型转化增加；

4.M2巨噬细胞促进纤维化；

5.表达PR3的中性粒细胞破坏巨噬细胞的吞噬；

6.促炎细胞因子和免疫原性物质的释放。

图1 AAV中单核细胞与巨噬细胞的作用机制

此外，对于AAV中外泌体的作用，2021年也有一些新的阐述，主要包括以下几点：

1. EVs与EC相互作用；
2. BEVs参与自身免疫；
3. EVs促进血栓形成；
4. EVs诱导血管内皮损伤；
5. EVs促进血管生成；
6. Evs导致血管平滑肌细胞增生。

外泌体在肾损伤中也存在着类似的作用机制。

图2 外泌体在肾损伤中的作用机制

相比于AAV，IgA血管炎在儿科更为多见，在成人中也可见到。其发病诱因包括遗传因素和上呼吸道感染、食品、微生物群改变等后天因素，最终可造成蛋白尿与肾功能不全。

图3 IgA血管炎的发病机制

此外，对冷球蛋白血症（MC）血管炎，最常见的原因是丙肝，其发病已随着有效的抗丙肝治疗而减少。而非丙肝相关的MC则常见于干燥综合征（SS）和淋巴细胞增殖性疾病。MC血管炎的发生与PD-1-IFNL4突变相关。MC还是年轻SS患者发生淋巴瘤的危险因素之一。

▶ 大血管炎发病机制进展

在病理上，巨细胞动脉炎（GCA）的发病机制主要在于内膜增生，区别于大动脉炎（TAK）的以外膜增生最为突出。且有明确证据表明，GCA中调节性T细胞（Tregs）功能下降。

杨娉婷教授指出，GCA与TAK的发病机制中具有不同的细胞聚集，这强调了二者的治疗靶点应有所区别。

图4 GCA的发病机制

研究还发现，TAK患者的外周血中Tfh17细胞（定义为CD4 /CXCR5 /CCR6 /CXCR3-）比例显著增加，而Tfh17细胞可辅助B细胞增殖与活化。

▶ 中血管炎发病机制进展

川崎病的发病机制与大血管炎有类似之处。其发病主要由于微生物及其中保守的小分子基序（PAMPs）对血管内皮的损伤，也包括氧化应激等损伤，共同导致血管壁内炎症细胞的激活和血管平滑肌细胞的活化与增殖。

图5 川崎病的发病机制

对于变应性血管炎，杨娉婷教授主要介绍了白塞病的发病机制。在遗传因素和表观遗传因素的背景下，感染、微生物等环境因素的变化都会促进白塞病的发生。而在发病过程中，中性粒细胞相关机制介导的损伤较为突出。

权威指南更新AAV诊疗建议

在治疗方面，杨娉婷教授首先提到，2021年美国风湿病学会（ACR）指南首次明确提出了关于AAV的治疗建议，这些建议具备循证医学依据和优先顺序。

对GPA/MPA的治疗，诱导治疗时强调应用小剂量激素。这一推荐基于多项临床研究，结果显示剂量减半不影响疗效，且可减少副作用。

此外，利妥昔单抗（RTX）和环磷酰胺是治疗重度活动性GPA/MPA的核心药物。利妥昔单抗也可作为维持治疗药物，其次可选择甲氨蝶呤和硫唑嘌呤。维持治疗时长则需根据患者实际情况决定，若有复发需考虑药物转换。

对于不太严重的活动性GPA，指南优先推荐激素 甲氨蝶呤，认为其优于激素 利妥昔单抗、环磷酰胺等其他药物。若药物可诱导缓解，则继续应用原有方案，尽量不做改变；若不能诱导缓解，则需转换用药方案。

图6 2021年ACR指南对GPA/MPA的治疗推荐

值得注意的是，对严重的活动性嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA），指南强调了足量激素口服，仍然推荐环磷酰胺或利妥昔单抗作为诱导环节用药。但环磷酰胺由于其生殖毒性不被推荐作为维持治疗药物。对于不太严重的EGPA，则是首选激素 美泊利单抗治疗。

图7 2021年ACR指南对EGPA的治疗推荐

此外，杨娉婷教授指出，在AAV诱导治疗和维持治疗中，利妥昔单抗的用量目前并未统一。各国有不同的方案，总体来说诱导治疗最常用的方案是375mg/m²，每周4次。

表1 各国对AAV治疗中利妥昔单抗用量的推荐

对IgA血管炎，杨娉婷教授也总结了诊治流程：

图8 IgA血管炎诊治流程图

对HCV相关MC血管炎，则首选抗病毒治疗，利妥昔单抗可用于治疗抗病毒后仍存在的血管炎。而对非感染性且利妥昔单抗抵抗的MC血管炎，可以CD20 贝利尤单抗缓解。

在TAK与GCA诊治的新认识方面，杨娉婷教授认为主要有以下几点：

1. 大血管炎针对血管生成因子（VEGF等）和抑制因子靶向的可能；

2.超声检查在大血管炎的诊断中与组织学相当，对监测疾病活动至关重要；

3.MRI和光学相干断层扫描用于诊断大血管炎；

4.大血管炎的治疗目标已从控制症状转向减少激素。

多项临床研究给予治疗新证据

一项发表于JAMA的日本研究探讨了利妥昔单抗联合低剂量与高剂量糖皮质激素对AAV诱导缓解的影响。其结果显示，两组患者缓解率没有区别。

C5a受体抑制剂（Avacopan）的Ⅲ期临床研究结果显示，Avacopan在26周时治疗效果不劣于激素，在52周时持续缓解率优于激素，且副作用较少，可见其在AAV治疗中有良好的应用前景。

一项利妥昔单抗治疗儿童GPA/MPA的研究显示，利妥昔单抗在儿童患者中体现出良好的耐受性和有效性，可减少激素用量、降低血管炎评分。

美泊利单抗治疗EGPA的综述指出，在背景治疗下加入100mg/4周的美泊利单抗使更多患者达到了缓解或部分缓解，且显著降低了激素用量。而300mg/4周的美泊利单抗虽尚未在欧洲获批适应证，但研究显示其可进一步增加患者缓解率。

最后，杨娉婷教授还针对两个临床医生关心的问题给予了解答。

对于监测ANCA滴度变化能否用于评估病情的问题，杨娉婷教授指出，ANCA是疾病活动的一个重要标志物，可以用于疾病诊断和活动性的监测。患者在治疗缓解之后ANCA水平会下降，复发前则有ANCA滴度的增加，因此临床上要给予密切随访和关注。

此外，对于临床如何对血管炎提高警惕的问题，杨娉婷教授分析道，血管炎本身具有异质性，但作为一种炎症，临床上若遇到患者发热待查，血管炎可能是原因之一。年轻女性、不明原因的发热也需要引起警惕，除外其他疾病后需考虑大动脉炎的可能。

对50岁以上的患者，发烧也有巨细胞动脉炎可能。所有患者都会出现很高的炎症指标，如血沉、C反应蛋白等的显著增加。对GCA来说，视力、听力和咀嚼功能的下降也是常见表现。此外，超声和PET-CT有助于发现非常隐匿的患者。

小结

1.注意区分不同血管炎机制中的异同；

2.关键免疫细胞、免疫介质的靶点治疗对激素减量至关重要；

3.利妥昔单抗和环磷酰胺仍然是重症血管炎诱导缓解的核心药物；

4.利妥昔单抗在血管炎的维持治疗中具有重要作用，其用法需要探究 ；

5.C5a拮抗作用在血管治疗中显示重要价值；

6.美泊利单抗治疗EGPA有效。

专家简介

杨娉婷 教授

博士生导师，中国医大一院风湿免疫科主任、辽宁省狼疮脑病重点实验室主任、院党委副书记，辽宁特聘教授，＂兴辽人才＂，首届辽宁青年名医。中华医学会风湿病学分会常委，中国医师协会风湿免疫科医师分会常委，辽宁省医学会风湿病分会候任主任委员，海峡两岸卫生医药交流协会风湿免疫专业委员会常委。

1991年考入中国医科大学六年制日语医学班。主要从事狼疮脑病的机制研究，承担国家自然基金项目2项，以第一或通讯作者发表SCI源期刊论文26篇，累计100分以上。以第一申请人获得省级科技进步二等奖两项，辽宁省医学科技二等奖一项。主编教材3部，副主编及参编国家统编教材5部。

本文首发：医学界风湿免疫频道

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