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这是我们坚持成长的第 26 天 已有国家标准化学药品研究技术指导原则 1. 试验内容 试验内容与新药基本相同，包括影响因素试验、加速试验和长期试验。 （1）影响因素试验 原料药制备工艺的不同可能导致晶型、结晶水/结晶溶剂及杂质等的不同，从而引起稳定性的改变，制剂的处方工艺的不同对稳定性也有直接的影响。因此，对于已有国家标准药品，应进行影响因素试验，以全面考察产品对光、湿、热等的稳定性，为包装材料、贮存条件的选择提供依据，同时为加速试验、长期试验条件选择提供依据，也为制剂处方工艺的确定提供依据。 （2）加速试验 已有国家标准药品加速试验的要求与新药相同，应在选定的实验条件下进行6个月的考查。 （3）长期试验 长期试验时间的选择应依据产品稳定性情况、与已上市产品稳定性的比较情况、拟定有效期等综合考虑。申请注册时，一般应提供不少于6个月的长期稳定性研究资料。 2. 结果的评价 （1）包装材料的确定：根据稳定性研究结果确定包装材料。 （2）贮藏条件的确定：应结合自身产品的稳定性研究结果，尤其是长期试验的试验条件和试验结果来确定。已上市产品的贮藏条件是确定研制产品贮藏条件的重要依据和参考。 （3）有效期的确定：已有国家标准药品有效期的确定原则与新药相同，即有效期应综合加速试验和长期试验的结果，必要时进行适当的统计分析确定，最终有效期一般根据长期试验的结果确定。 已上市产品的安全性、有效性已经过非临床研究、临床研究的验证，故研制已有国家标准药品一般无需重复进行系统全面的上述研究。但由于存在研制产品的制备工艺、制剂处方工艺等难以与已上市产品完全一致等因素带来的安全性、有效性的担忧，故应进行相应的验证性研究以证实研制产品的安全性不低于已上市产品、疗效与已上市产品相当。 1. 口服给药制剂 （1）有效性研究 由于体内吸收环境的复杂性，体外试验难以模拟真实的体内吸收情况，因此，对于口服制剂，一般要求在体外溶出/释放一致的前提下进一步验证其体内释放吸收行为与参比制剂等效。 （2）安全性研究 在原料药质量合格的前提下，其他可能引起口服制剂安全性问题的原因主要包括：不明确辅料种类或质量是否符合口服给药的要求，辅料用量超过已知的安全范围、活性成分生物利用度高于已上市药品而可能产生不良反应等，存在上述情况应通过动物试验和/或临床试验验证。 （3）不同类型口服制剂研究要求 口服固体试剂：主要包括片剂、胶囊剂、颗粒剂等 口服固体制剂在体内要经过崩解、溶出、吸收等过程（指经消化道吸收、全身起作用的制剂，消化道局部起作用的制剂不包括在内），所以制剂上的差异有可能最终影响药物的体内过程，进而导致生物利用度的改变。因此，对此类制剂，通常应进行人体生物等效性试验 口服液体制剂：主要包括口服溶液、混悬液、乳剂等 液体型制剂活性成分以分子或离子形式分散在溶液中，不经体内的释放、溶出过程，因此其吸收受制剂因素影响较小。如果此类制剂在服用时以均一溶液进入体内，溶液中活性成分的浓度和已上市产品相同，且制剂中不含有影响胃肠道转运、吸收和活性成分体内稳定性的辅料，一般可以不进行人体生物等效性试验。 复方口服制剂： 多个活性成分的复方制剂，因为各个成分理化性质不同，处方工艺对各成分释放的影响也可能不同，因此不能保证一个成分的体内释放吸收行为能够提示其他成分的体内行为，原则上应证实每一个活性成分的生物等效性。对其中每个活性成分生物等效性试验的要求应同单方制剂。 2. 注射给药制剂 （1）有效性研究 该类制剂一般以溶液状态给药，不存在活性成分从制剂中释放溶出的过程，也不经过环境复杂的胃肠道吸收，一般不必通过考察活性成分的释放和吸收来验证其有效性。 （2）安全性研究 注射剂安全性的影响因素主要来自两方面： 原料药的质量，特别是所含的杂质，往往直接影响制剂的安全性。应保证研制产品所用原料药质量和已上市产品所用原料药质量一致，必须符合注射要求。 所采用的各种辅料，应符合注射用要求，辅料用量应在常规用量范围，超过常规用量使用的辅料，应有相关安全性文献资料或试验性资料以支持其用量。 （3）不同类型注射剂研究要求 注射用无菌粉针、注射液、大输液： 直接以水性溶液进入体内的注射剂，因其活性成分以充分溶解，直接吸收进入血液，因此无需考察药物释放溶出行为，主要对其原料药和辅料的安全性给予关注。 改变体内分布代谢的特殊注射剂： 某些特殊注射剂。如脂质体、乳剂、微囊（球）等，其质量和活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，引起药物在体内分布和消除的差异，这类制剂需要进行非临床研究和临床研究。非临床研究包括非临床药代动力学和毒理研究。 3. 局部给药制剂 （1）有效性研究 局部给药制剂通常需要经过药物从制剂中释放，随后通过皮肤/黏膜屏障渗透吸收，最后到达靶器官产生预期的药理作用过程，因此应通过考察其活性成分的释放吸收行为验证产品的有效性。 （2）安全性研究 由于局部给药后出现的局部刺激性和/或过敏性能明显改变药物渗透通过皮肤/黏膜屏障的能力，进而可能导致药物的安全有效性发生改变，因此局部给药制剂一般要求进行非临床局部安全性试验研究。对于经皮肤和黏膜给药等制剂还应考察其过敏性，当已经进行的安全性试验研究结果提示药物具有一定毒性时，应与已上市产品进行安全性对比研究。 （3）不同类型局部用制剂的研究要求 产生全身疗效制剂： 一般应进行动物局部刺激性和/或过敏性试验研究，并以已上市产品为参比制剂，以药代参数为指标进行人体生物等效性试验。 产生局部疗效制剂： 处方工艺与已上市产品完全一致的研制产品，一般可不进行局部刺激行和/或过敏性试验研究以及临床研究。 备注：本文内容参考《最新药品注册工作指南》（编者：张莉等） |
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