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随着 CAR-T 产品开始商业落地，关于其优势和不足的讨论逐渐广泛。在治疗实体瘤方面，由于肿瘤免疫微环境、肿瘤异质性等影响，CAR-T、TCR-T 疗法并未在实体瘤中取得良好的疗效。 近日，TAC 疗法的 “鼻祖” Triumvira Immunologics（以下简称 “Triumvira”）声称，在临床前模型中，TAC 技术已证明优于 CAR-T 和 TCR 方法。该公司也已经在名为 TACTIC-2 的临床试验中使用新型 T 细胞疗法完成了首位患者给药。 TAC 技术是一种有潜力替代 CAR-T 和 TCR-T 的疗法，全称为 “T Cell Antigen Coupler (TAC) Technology”，该技术能够比 CAR 让 T 细胞进入肿瘤和清除实体瘤方面更好；与 TCR-T 相比，TAC-T 具有更广泛的适用性，可以攻击不同的肿瘤抗原或类型。 效果优于 CAR-T？在过去的十年中，新型肿瘤免疫疗法取得了长足的进步，这种疗法激活了患者自身的免疫系统以靶向癌细胞。其中，CAR-T 细胞疗法在某些癌症中显示出良好的疗效。CAR 是一种合成性的受体，主要促使 T 细胞以组织相容性复合体（MHC）依赖性的方式来识别肿瘤相关抗原，而 MHC 在癌细胞中通常不存在或下调。目前，已经发展出四代 CAR-T，但大多数公司仍以二代 CAR-T 技术为基础，它在原有的抗原识别信号域基础上，添加了一个共刺激分子，以提高 T 细胞增殖活性、细胞毒性、延长 T 细胞存活时间。麦克马斯特大学的病理学和分子医学教授 Jonathan Bramson 在其早期的 T 细胞激活工作中发现 CAR 及其有效，但具有极强的毒性。因此，他提出了一个问题：“与使用合成受体相比，我们能否更自然地激活 T 细胞？”2015 年，Bramson 和博士后 Christopher Helsen 开发了 TAC 技术，以有效清除外来病原体和癌症细胞，但不伤害宿主。同年，两人创立了 Triumvira。2018 年，该公司在 Nature Communications 上发表了一篇文章，详细描述了 TAC 技术的作用机制。但直到 2020 年，该公司以 5500 万美元的 A 轮融资走入大众视野，由拜耳、 Northpond Ventures 领投。与 CAR-T 的结构不同，TAC-T 细胞没有激活域或者共刺激域。TAC 是一种包含多个蛋白质结构域的混合分子，主要包含三部分：第一部分为胞外的抗原结合域、第二部分为胞外的 anti-CD3 scFv、第三部分为跨膜的 CD4 共受体结合域。TAC 被设计为可以直接与 T 细胞受体结合，帮助 T 细胞识别和攻击癌细胞。一旦将 TAC 整合到患者来源的 T 细胞中，其中一个结构域便通过结合肿瘤特异性靶标促进 TAC-T 细胞对肿瘤细胞的识别，第二个结构域将 TAC 分子连接到内源性天然 T 细胞受体 (TCR)，TAC 分子通过 CD4 共受体结构域被固定在细胞膜上，这为 TAC 增加了共受体功能。随后，TAC 导致 TCR 信号通路的自然激活，从而导致 T 细胞介导的肿瘤细胞杀伤。Triumvira 也因此上榜了美国著名的生命科学专业社区网站 BioSpace “2021 年值得关注的顶级生命科学初创公司”。“使用细胞内共受体序列作为其结构域之一，是 Triumvira 独有的，这种策略旨在保护 T 细胞的自然控制和内部反馈机制，与具有激活域或共刺激域的 CAR-T 细胞不同，TAC-T 细胞不表现出强直信号。”Triumvira 的总裁兼首席执行官 Paul Lammers 博士表示。而强直信号是导致 T 细胞衰竭的主要原因。目前，Triumvira 已经在临床前研究中广泛测试了 TAC 技术，并证明 TAC-T 细胞与第二代 CAR-T 细胞不同，缺乏强直信号、携带记忆 T 细胞的标志物，并有效侵入实体瘤。这些特性有助于完全消除实体瘤，同时在体内没有毒性。而与 TCR-T 相比较，TAC-T 细胞具有更广泛的适用性，可以攻击不同的肿瘤抗原或类型。未来 3 年申报 5 个 INDTriumvira 的首个项目针对人类表皮生长因子受体 2（HER2）阳性实体瘤，HER2 经常与侵袭性癌症有关，例如大约 62% 的多形性胶质母细胞瘤患者和大约 20% 的乳腺癌患者。日前，Triumvira 宣布已经使用新型 T 细胞疗法完成了首例患者给药，用于评估该公司的主要候选药物 TAC01-HER2。目前，该临床试验正在美国多个地点招募，包括 MD 安德森癌症中心、丹娜法伯癌症研究所和芝加哥大学。在第一次临床试验中，Triumvira 还将研究许多生物标志物，包括 TAC-T 细胞是否保留记忆表型、长期 T 细胞持久性和细胞因子的表达等。除此之外，Triumvira 也正在探索其它 TAC 靶向 B 细胞成熟抗原（BCMA），与多发性骨髓瘤有关；GUCY2C，一种在结直肠癌和胃癌中过度表达的抗原；Claudin 18.2，在胃癌和非小细胞肺癌中过表达；针对 Glypican-3 (GPC3) 的 TAC 的研究也在进行中，Glypican-3 (GPC3) 是一种新发现的靶标，在肝细胞癌 (HCC) 中经常过表达。图 | Triumvira 公司管线（来源：公司官网）虽然 Triumvira 的首要任务是改善癌症患者的生活，但该公司还设想了 TAC 技术在自身免疫和抗感染疾病领域的地位。据 Lammers 透露，Triumvira 准备在未来 2-3 年内申报 4-5 个 IND。Lammers 还表示，当前细胞疗法制造和交付过程相关的成本和低效率是最大的问题。为了克服这些挑战，Triumvira 正在使用 γδT 细胞开发一种同种异体的方法。凭借对其科学和临床前数据的信心，Triumvira 已于 2020 年 3 月与 Lonza 达成了合作，以利用细胞和基因治疗制造领导者在工艺开发和可扩展、自动化 Cocoon®平台方面的专业知识。“我们预计 Cocoon® 将提供比业内目前使用的最先进的袋式方法更高质量的工程 T 细胞，而且成本更低。”目前，Triumvira 拥有 50 人，随着其研发、工艺开发和临床团队的扩大，Triumvira 正在寻求引入能够在高度协作的环境中工作的 “伟大的科学头脑”。“我们相信我们的差异化技术以及作用机制是细胞治疗向前迈出的重要一步，”Lammers 说，“我们对我们正在建设的公司以及即将到来的里程碑感到兴奋。”
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