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C>P<C (教学病例） 23岁白人男性，2006年出现大量蛋白尿、低蛋白血症和水肿，诊断为肾病综合征。无肾病家族史，既往有甲状腺功能减退症、脱发、指甲不良和无精子症。抗核抗体、抗双链DNA抗体阴性，补体正常。做肾活检，免疫荧光显示IgM 沉积呈弱阳性，其余为阴性。光镜下发现37个肾小球，无全球或节段硬化，系膜基质和细胞没有增生，小球形态基本正常。电镜下有副系膜区偶尔见电子致密沉积物，足突有弥漫融合。诊断为轻微病变（MCD）。 · 开始强的松（60 mg/d）治疗几天后，蛋白尿得到缓解，在4个月的强的松减量期间出现2次复发。鉴于患者有激素依赖，开始使用霉酚酸酯，由于缺乏治疗效果，改用他克莫司。患者对他克莫司（3mg Bid）反应良好，逐渐减少强的松计量，并持续缓解。降低他克莫司剂量的努力导致疾病复发。蛋白尿在开始泼尼松（60 mg/d）后几天内得到缓解，尽管在 4 个月的泼尼松减量期间他出现了 2 次复发。鉴于他的类固醇依赖模式，霉酚酸酯开始作为类固醇保留剂。由于缺乏治疗效果，最终改用他克莫司。他对他克莫司（3 mg Bid）反应良好，最终逐渐减少泼尼松，并持续缓解。但一旦降低他克莫司剂量，就会导致复发 · 2011年9月再次复发，在使用强的松60 mg/d 后蛋白尿缓解，数周内再次复发，有蛋白尿（10 g/d）、低蛋白血症 (1 g/dl) 和全身水肿，并有AKI（Scr 1.5 mg/dl）和高钾血症（6.8 mEq/l）。总胆固醇 477 mg/dl，LDL 352 mg/dl，HDL 94 mg/dl，甘油三酯 213 mg/dl。患者未接受降脂治疗，给与静脉注射甲基强的松龙 125 mg/d，同时接受急性高钾血症的标准治疗，他克莫司和ACEI暂时停用。AKI 和高钾血症有所改善，但血清白蛋白<1.0 g/dl，尿蛋白/肌酐为 12.8。患者重新开始服用他克莫司（目标谷值 6–9 ng/ml）和强的松 （60 mg，qd） · 尽管在3.5个月内强的松减至40 mg/d，体内他克莫司水平稳定，但患者复发后仍不能完全缓解。于2012年2月做第二次肾活检以排除FSGS，当时Scr 0.8 mg/dl，白蛋白 2.2 g/dl，尿蛋白/肌酐比 2.5 1 荧光  C1q ±, 其余为阴性 2 光镜   4个肾小球，肾小球基本正常，大约有 10% 的间质纤维化和小管萎缩 3 电镜   系膜区有散在的电子致密物沉积，部分足突消失伴微绒毛形成 Q 诊断与鉴别诊断？ 诊断与随访 诊断： MCD，FSGS仍无法排除 随访 · 2012年8月，在使用强的松 30 mg/d 和他克莫司后达到缓解。血清白蛋白升至3.7 g/dl，尿蛋白/肌酐降至 0.1 · 2012年8月至9月期间，强的松逐渐减量至20 mg/d 时，再次复发，但剂量增加至 40 mg/d 后完全缓解，再次逐渐减量强的松 · 患者缓解期间测量尿 CD80 为 97 ng/g creatinine，2012年11月2日开始接受阿巴西普 （ CTLA-4 IgG1，750 mg，为CD80 阻滞剂） 治疗，2周后重复1次 X 2，然后改为每月一次 · 自阿巴西普开始使用以来，患者在 2015年5月仅发生过 1 次复发，而且是由于他错过了每月的阿巴西普治疗。在接下来的一个月重新开始使用阿巴西普，加上增加强的松到 30 mg/d，数周内再次缓解。之后强的松和他克莫司的剂量逐渐减少到 10 30 mg/d 和 1 mg/d毫克，没有再复发。偶尔有短暂的、自限性的轻度蛋白尿发作，每次都是由上呼吸道感染引起，不需要重复增加强的松剂量（蛋白尿变化与治疗的相关性，如下图）  · 自使用阿巴西普以来，除每年有1-2次轻度上呼吸道感染外，耐受性良好。最后一次实验室检查显示总胆固醇 150 mg/dl，LDL 87 mg/dl，HDL 49 mg/dl 和甘油三酯 71 mg/dl CD80与MCD · CD80（也称为 B7-1）是一种在足细胞上表达的跨膜蛋白，也表达于抗原呈递细胞 (APC) 上。CD80 与Foxp3 T 调节细胞 (Treg) 膜上表达的 CTLA-4（cytotoxic T lymphocyte-associated- 4）结合， 可以终止 T 细胞反应。T细胞细胞因子如 IL-13 和聚肌苷酸：聚胞苷酸也可以诱导 足细胞上CD80 的表达 · 小鼠注射LPS 会导致足细胞上 CD80 表达增加、足突融合和出现蛋白尿。CD80 敲除小鼠注射LPS 后没有观察到这样的表现。此外，免疫缺陷 小鼠注射LPS 后仍会出现蛋白尿，因此表明蛋白尿可以独立于 T 细胞外发生 · 与正常对照和其他肾小球病（例如FSGS）相比，MCD 患者的尿 CD80增加，尤其是复发的患者。蛋白印迹显示尿液中 CD80 的分子量为 53 kDa，属于细胞膜脱落的全段 CD80，而循环中可溶性 CD80为 23-kDa ，后者是循环 B 细胞分泌  · 部分研究显示MCD复发的病人，足细胞上表达CD80（见下图）  · 国内有研究显示，肾病综合征的儿童，如果尿CD80浓度高的患者对免疫抑制治疗反应好，预后更佳（见下图）  · 阿巴西普（细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4-免疫球蛋白融合蛋白 (CTLA-4-Ig)）是一种共刺激抑制剂，靶向抑制CD80， 已有多篇报道用于治疗复发性、激素依赖型 MCD · 加利昔单抗（Galiximab） 是一种抗 CD80 单克隆抗体， 已被用于治疗血液系统恶性肿瘤， 但从未在肾病患者身上进行过测试 上期发散性思维的问题 哪些因素是免疫检查点抑制剂相关AKI的危险因素 ？ 回答 危险因素 · 较低的基线eGFR · 使用质子泵抑制剂 (PPI) · 存在肾外免疫相关不良事件 本期发散性思维： 肾活检组织中如何鉴别诊断MCD与未切到病变的FSGS？ 参考文献 1. Kidney Int Rep. 2019 May 31;4(9):1349-1353 2. Pediatr Nephrol. 2016 Dec;31(12):2179-2189 3. Pediatr Nephrol. 2018 Jul;33(7):1183-1187 By 肾世风云·Haiyang 喜欢  就点我吧 |
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