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每个人一生中体验最早、最多的主观内在感觉之一就是“疼痛”。世界疼痛大会将疼痛确认为继呼吸、脉搏、体温和血压之后的“人类第5大生命指征”。疼痛分为急性疼痛，如软组织及关节急性损伤疼痛、手术后疼痛、产科疼痛。慢性疼痛，如软组织及关节劳损性或退变疼痛、顽固性疼痛如三叉神经痛，椎间盘突出症以及癌性疼痛、特殊疼痛类等。国际疼痛学会从2004年开始，将每年的10月11日定为“世界镇痛日”。2009年后，为10月第3周的周一，我国也将10月的第三周定为“中国镇痛周"，以提高人们对及时防治疼痛的科学认识。 与手术中使用的麻醉药不同，镇痛药是指作用于中枢神经系统，选择性的减轻剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛剂，镇痛的同时不影响其它感觉，并能保持意识清醒。 镇痛药吗啡：来自于阿片中的吗啡(morphine)，作为镇痛药在临床应用已有两百年的历史，阿片(opium) 一词源自希腊文(opos)，为“汁液”的意思。是植物罂粟的蒴果被划破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏状物。公元前四千年，苏美尔人就将阿片作为麻醉药。公元前3400年，位于两河流域的古巴比伦人，已经开始大面积种植罂粟。公元六世纪初，阿拉伯人把罂粟传到了波斯，波斯人称其为“阿片”。公元7 ~8世纪的时候，罂粟作为药材又从印度等地传入中国，中国人把“阿片”又称为“鸦片”。阿片内含多种生物碱，其中吗啡含量最多，约占10%左右。 1806年，德国药剂师泽尔帝纳(Friedrich W.Serturnen)，从阿片中分离出一种生物碱，呈白色粉末状，泽尔蒂纳想验证这种生物碱的效果，就冒着生命危险，亲自服用了一定量的白色粉末，结果昏了过去。醒来之后，他感觉自己刚刚像进入了梦幻一般，这不禁使他想到了古希腊神话中的睡梦之神吗啡斯(Morpheus) ，于是，他就将这种新化合物命名为“吗啡”。吗啡镇痛作用强，皮下注射5-10mg，镇痛作用可维持4-5小时，能显著减轻或消除疼痛，同时有镇静和欣快作用。但是，吗啡不是一个理想的镇痛药，有呼吸抑制、恶心、呕吐、便秘等不良反应。连续使用易产生耐受和成瘾，需按照国家颁布的《麻醉药品管理办法》严格管理。因此自1833年吗啡用于临床后，寻找成瘾性小，不良反应少的药物，一直是研究开发新镇痛药的目标。 吗啡结构改造：吗啡的分子结构直到1925年，才由牛津大学的化学教授罗宾逊爵士(Sir Robert Robinson)，通过一系列的降解实验得出。是一个五环稠合的复杂立体结构，采用化繁为简的策略，人类对吗啡的结构进行简化，发展了一系列的合成镇痛药。首先由五环系的吗啡，去掉C- 4和C-5之间的醚键，剪切掉E环，简化成四环系的吗啡喃类，该类中的左啡诺，别名左吗喃的镇痛作用约为吗啡的6倍，随后进一步去掉C环 ，再简化成三环系的苯吗喃类，也称苯并吗啡烷类，其中非那左辛的镇痛作用达到吗啡的10倍，最后再简化得到二环系的哌替啶别名度冷丁，镇痛作用约为吗啡的1/10，但引起便秘作用较轻。 对哌替啶进行结构修饰，又发现芬太尼类新型高效镇痛药。芬太尼具有较高的亲酯性，有利于快速转运，能迅速通过血脑屏障到达中枢神经系统，作用发生快，镇痛作用为吗啡的80- 100倍，临床用于外科手术中和手术后镇痛，与麻醉药合用作为辅助麻醉用药。由于其高效和高亲酯性，可制成透皮贴剂，在3天内药物以恒定的速率释放。可用于癌症等止痛，
舒芬太尼于1974年合成，是一种强效阿片类镇痛药，其镇痛活性为吗啡的600- 800倍，作用时间比芬太尼短，半衰期为2 ~3小时，临床应用于全身麻醉手术，椎管麻醉手术、区域局部麻醉、术后镇静镇痛等各个领域。 瑞芬太尼，则被誉为21世纪的麻醉镇痛药，其特点为高效、速效、短效。瑞芬太尼的活性约为吗啡的500-700倍，静脉注射后，起效快，由于结构中的酯键在体内迅速被血浆酯酶，水解为无活性的羧酸，所以作用时间短，终末消除半衰期仅为10-20分钟，无累积性阿片样效应，停药后迅速复原，临床用于诱导和维持全身麻醉期间止痛，插管和手术切口止痛。目前宜昌人福药业已成为亚洲最大的麻醉镇痛药品研发生产基地和全球唯一的一家芬太尼全系列产品生产企业。 20世纪60年代，Bentley反其道而行之。认为比吗啡结构更为复杂的化合物可能镇痛活性更高经多次实验，以阿片中的一种无活性生物碱蒂巴因为原料，制得高活性的埃托啡，但其呼吸抑制副作用较强，进一步氢化，得到二氢埃托啡，二氢埃托啡镇痛作用为吗啡的1000倍，主要用于急性重度疼痛的镇痛，但在使用中发现有较强的精神依赖性，成瘾性强。被列入麻醉药品管制。 科学研究发现，镇痛药是通过与体内的阿片受体相互作用，而产生镇痛作用的。阿片受体属于G蛋白偶联受体家族，在体内广泛存在，又分为多种亚型。上述吗啡等镇痛药，均为U阿片受体的激动剂。目前已知的U受体激动剂，虽然镇痛活性强，但都存在成稳性，故人类又将目光投向了其他亚型的阿片受体上，发展了一类具有阿片样激动拮抗混合作用，成瘾性小的镇痛药喷他佐辛，别名镇痛新。为K受体激动剂，镇痛作用约为吗啡的1/6，对U受体为弱拮抗剂，1976年用于临床。可减轻中度至重度疼痛，成瘾性小，但应防止滥用。丁丙诺啡，是阿片U受体的部分激动剂，也是K受体部分激动剂和&受体拮抗剂，丁丙诺啡亲脂性强，对阿片受体有高亲和性，镇痛作用为吗啡的20-50倍，呼吸抑制副作用轻，成瘾性低，临床用于各种癌性痛烧伤，手术后等中度和重度疼痛止痛，作用持续时间6~ 8小时。丁丙诺啡能有效阻断高剂量海洛因的作用，已被用于海洛因等的戒毒治疗。但滥用仍会成瘾。 吗啡等镇痛药是如何与阿片受体结合而发挥作用的呢？1954年，Beckett和Casy根据吗啡及合成镇痛药的共同药效构象，提出了阿片受体的活性部位模型，按照此模型，镇痛药分子需要具有以下结构部分。第一，具有一个碱性中心，此碱性中心在生理pH下部分解离带有正电荷与受体表面的负离子部位相缔合。第二，具有一个平面的芳环结构，与受体的平坦区通过范德华力相互作用。芳环与碱性中心共平面。第三，与平坦芳环结构及碱性中心形成三维立体结构的烃基链部分，凸出于平面，正好与受体的凹槽相契合，这就是吗啡等镇痛药与阿片受体的三点结合模型，后来又改进增加为四点结合模型，即侧链上若有羟基或苯基与受体形成附加的结合其对阿片受体的亲和力将大大增强。 从摇曳生姿的罂粟花到黑色的鸦片烟膏，从睡梦之神的深情邀约，到灾害深重的"毒品瘟疫”阿片带给人类的究竟是福是祸，物本无罪，人心定之。是毒是药，只在人一念之间。目前人类尚未找到完全理想的镇痛药，在与疼痛的较量中，我们将继续前行。 |
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