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作者: 王志燕 陈晨 吕强 杜昕 董建增 单位: 首都医科大学附属北京安贞医院心衰中心  2021年8月，欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）心力衰竭（心衰）管理工作组在ESC年会上正式颁布了《2021年ESC急慢性心衰诊断与治疗指南》[1]（简称为新指南），这是继2016年ESC心衰指南之后的重要更新。新指南立足最新循证医学证据，在心衰分类、慢性心衰药物治疗、急性心衰诊疗流程以及特殊人群心衰诊疗方面均有重要更新。本文从临床角度出发，结合既往心衰指南，对新指南及其重要更新进行解读。 一、心衰的定义和分类 心衰是一组由心脏结构和/或功能异常引起的临床综合征，诊断心衰必须在结构和/或功能异常的基础上有利钠肽水平升高和/或心原性肺淤血/体循环淤血的客观证据。慢性心衰的分类主要依据左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF），以往的指南将LVEF≤40%称为射血分数降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）、LVEF 40%~50%称为射血分数中间值的心衰（heart failure with mid-range ejection fraction ，HFmrEF）、LVEF≥50%称为射血分数保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）。但越来越多的随机对照试验（RCT）的事后分析发现，HFmrEF患者在治疗获益方面与HFrEF相似，提示HFmrEF的病理生理特点与HFrEF更为相似。因此在新指南中将HFmrEF重新定义为“heart failure with mildly reduced ejection fraction”即射血分数轻度降低的心衰。心衰分类的不断改进体现了对心衰认识的不断提升，依据目前循证医学证据，今后国内外指南可能也会重新定义HFmrEF。同时，新指南对不同类型心衰患者指南指导的药物治疗（guideline-directed medical therapy，GDMT）进行了详细阐述。除利尿剂外，目前HFrEF患者的GDMT用药在HFmrEF患者中均为Ⅱb类推荐（C级证据），而HFpEF治疗仍以控制症状、治疗合并症为主。本次ESC年会EMPEROR-Preserved研究结果的公布给非HFrEF患者的药物治疗带来了希望。 在病因评估方面，心脏磁共振被推荐用于评价心脏结构和功能，并用于评价一些怀疑特殊类型的心肌病（如浸润性心肌病、淀粉样变等）患者的心肌组织特性。新指南增加了右心导管检查的推荐，当怀疑由缩窄性心包炎、限制性心肌病、先天性心脏病和高心输出量导致的心衰时，应该考虑右心导管检查以明确病因（Ⅱa，C）[2]。右心导管检查可协助评价肺动脉血流参数，用于先天性心脏病术前评估。吸气和呼气相左右心室压力曲线面积比有助于鉴别缩窄性心包炎和限制性心肌病[3]。部分HFpEF患者可考虑右心导管检查以明确诊断（Ⅱb，C级）。对于验前概率为中至高且无创负荷试验证实存在心肌缺血的HFrEF患者，新指南对冠状动脉造影诊断冠心病的推荐级别从Ⅱa降为Ⅱb，此类患者血运重建治疗获益证据不足是原因之一，新指南对于血运重建改善预后推荐级别为Ⅱb；对于验前概率为低至中的患者，新指南对冠状动脉CT的推荐级别从Ⅱb升为Ⅱa，其对确定心衰和冠心病的关系有重要价值。 二、HFrEF药物治疗——从“金三角”到“新四联” 药物治疗可有效减少HFrEF患者的病死率和心衰再住院率、改善生活质量，是HFrEF治疗的基石。随着DAPA-HF[4]、EMPEROR-Reduced[5]等一系列研究的发布，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）在心衰治疗领域受到了关注。新指南将SGLT2i（达格列净、恩格列净）作为继肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂（MRA）的三联用药后的又一GDMT用药，心衰基石药物从原来的“金三角”更新为“新四联”。2021年美国心脏病学会（ACC）和加拿大心血管协会（CCS）心衰用药推荐亦均将SLGT2i作为HFrEF治疗基石的一部分写入共识[6-7]。同时，新指南简化了HFrEF治疗流程，对于所有HFrEF患者首先推荐“新四联”用药，再进行个体化调整。值得注意的是，与2016年GDMT药物的逐步滴定策略不同，新指南不再强调用药顺序，而是建议尽早应用“新四联”，然后再逐个滴定剂量。这与2021年CCS的推荐一致，而ACC仍强调逐步滴定。在GDMT滴定时，应关注肾功能变化，RASi用药早期可能伴随肾功能恶化，但并非所有肾功能恶化均需下调GDMT，伴随临床症状改善的肾功能恶化为假性肾功能恶化（pseudo-WRF），通常预后良好[8]。依伐布雷定的推荐没有变化，对于β受体阻滞剂达标后窦性心律在70次/min以上者仍为Ⅱa类推荐。 除SGLT2i外，心衰药物治疗领域还出现了其他新药。可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂维立西呱可减少近期住院HFrEF患者的心血管死亡和心衰住院[9]，可考虑用于GDMT用药后症状控制不佳的HFrEF患者（Ⅱb，B）。omecamtiv mecarbil作为一种肌球蛋白激动剂，已被证实可有效减少心衰再住院[10]，有望成为心衰治疗的一部分。 三、HFrEF的器械治疗 在植入式心脏转复除颤器（ICD）的推荐方面与2016年指南差别不大，但是对于缺血性心肌病（ICM）和非缺血性心肌病（NICM）进行了区分。虽然DANISH研究结果显示ICD似乎并未减少NICM患者的全因死亡[11]，但新近的一项荟萃分析显示NICM患者仍可从ICD中获益[12]。既往关于ICD治疗心衰的RCT比较陈旧且药物治疗情况差别较大，因此NICM患者能否从ICD中获益仍需进一步探索。基于目前证据，新指南对于NICM导致的心衰且LVEF≤35%、经3个月药物优化治疗后仍有症状[纽约心脏协会（NYHA）心功能Ⅱ~Ⅲ级]、预期生存期>1年的患者植入ICD的推荐级别从2016年的Ⅰ类降为Ⅱa类。但是，NICM异质性较大，对于不同类型的NICM还应具体分析、综合评估是否植入ICD。对于ICM患者，植入ICD仍为Ⅰ类推荐。病因不同推荐不同，体现了新指南对心衰患者的管理更加精准、科学。 荟萃分析显示左束支传导阻滞（LBBB）伴QRS间期为130~149 ms时，患者的临床获益具有性别差异，女性植入有除颤功能的心脏再同步化治疗起搏器（CRT-D）较植入ICD获益更大，而男性CRT-D和ICD获益相同[13]。因此，新指南在心脏再同步化治疗（CRT）的推荐方面，对于窦性心律、心电图呈LBBB且QRS间期为130~149 ms、经3个月药物优化治疗仍有症状（NYHA心功能Ⅱ~Ⅲ级）的患者，CRT的推荐级别从2016年的Ⅰ类降为Ⅱa类，对于QRS≥150 ms者仍为Ⅰ类推荐。此外，对于LVEF≤35%、已行右心室起搏或植入ICD、药物优化治疗后心衰仍有恶化或右心室起搏比例高的患者， CRT的推荐级别从2016年的Ⅱb升级为Ⅱa。 四、根据临床表现分型简化急性心衰治疗流程 在急性心衰的诊断方面，除了传统的生物标志物和影像学检查外，新指南增加了肺超声（lung ultrasound，LUS）。LUS可方便快捷地评估肺水肿的情况，增加了心衰诊断的准确性，并可协助评价疗效。急性心衰的诊疗流程由2016年根据“干”“湿”“冷”“暖”床旁分型进行治疗转变为根据临床表现进行治疗，根据临床表现分为急性失代偿性心衰、急性肺水肿、孤立右心室衰竭和心原性休克四大类型，并对不同临床表现的发病机制、病因、临床表现和血流动力学特点进行了总结，不同类型心衰治疗的侧重点不同。急性失代偿性心衰通常起病较为缓慢，治疗上主要推荐襻利尿剂（Ⅰ类），外周灌注不足时根据需要依次使用正性肌力药物（Ⅱb类）、血管收缩剂（Ⅱb类），药物治疗不能改善低灌注时考虑机械循环支持（MCS）或肾脏替代治疗（RRT），均为Ⅱa类推荐。急性肺水肿通常起病较急，强调当经皮血氧饱和度（SpO2）<90%或氧分压（PaO2）<60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）时进行氧疗（Ⅰ类），吸氧和非侵入性给氧无效时进行气管插管（Ⅱa类）以及襻利尿剂（Ⅰ类）和血管扩张剂（血压>110 mmHg时应用）（Ⅱb类）。对于孤立右心衰竭，强调通过利尿减轻外周水肿，在外周灌注不足时使用正性肌力药物和血管收缩剂，必要时考MCS或RRT。对于心原性休克则强调稳定血流动力学、使用正性肌力药物和血管收缩剂，短期使用MCS或RRT。 同时，对于急性心衰患者新指南增加了襻利尿剂在点尿钠指导下的使用流程，根据药物使用后2 h尿钠和6 h尿量调整利尿剂剂量和类型，使利尿剂剂量调整更具实效性。值得注意的，由于阿片类药物与机械通气和住院时间延长有关，且与转入监护病房率和死亡率升高相关[14]，此类药物在急性心衰中的推荐级别逐步下降，从2012年的Ⅱa类推荐到2016年的Ⅱb类推荐，新指南已不推荐急性心衰患者常规使用阿片类药物（Ⅲ，C），只有在严重烦躁或疼痛时才考虑使用。 五、合并症的管理 新指南针对重要心血管合并症增加了简化的管理流程图，更具有临床实用性。 冠心病是心衰最主要的病因，HFrEF合并慢性冠状动脉综合征（CCS）患者血运重建治疗的证据有限。STICH研究比较了冠状动脉旁路移植术（CABG）与药物治疗对于合并冠心病的LVEF≤35%的心衰患者的疗效，结果为中性。虽然其延长随访的结果显示CABG获益更多[15]，新指南对血运重建的推荐级别仍不高。新指南对解剖合适且药物优化治疗后仍有症状者，以减轻症状为目的血运重建治疗由Ⅰ类推荐降为Ⅱa类推荐（C级证据），以改善预后为目的的血运重建治疗为Ⅱb类推荐（C级证据）。可见新指南对血运重建的推荐仍然十分谨慎，除了证据不足以外，HFrEF患者血运重建治疗风险高可能也是原因之一。就血运重建策略而言，尚缺乏比较CABG与经皮冠状动脉介入治疗（PCI）疗效的RCT，基于目前观察性研究的结果，CABG应作为药物优化治疗后仍有心绞痛的心衰患者的首选（Ⅱa），尤其是合并糖尿病和多支血管病变的患者（Ⅱa，B）。 严重主动脉瓣狭窄合并心衰的患者推荐采取经导管主动脉瓣植入术（TAVI）或外科主动脉瓣置换术（SAVR）进行干预，以减少死亡（Ⅰ，B）。TAVI和SAVR的选择主要由心脏团队根据患者的意愿、年龄、手术风险、临床和解剖特点进行综合评定（Ⅰ，C）。依据COAPT研究结果，对于继发性二尖瓣反流患者，不适合外科手术且无需血运重建的患者，药物优化治疗后仍有症状，如果满足条件[16]，应考虑二尖瓣缘对缘修复（Ⅱa ，B），如果不满足条件，可以考虑行二尖瓣缘对缘修复以改善症状（Ⅱb，C）。对于严重继发性二尖瓣反流合并冠心病需要血运重建者，应首先考虑CABG联合二尖瓣外科手术（Ⅱa ，C）。 对于HFrEF并糖尿病患者，推荐使用SGLT2i（达格列净、恩格列净和索格列净）以减少心衰再住院和心血管死亡风险（Ⅰ，A）。对于不合并糖尿病的患者，Ⅰ类推荐药物仅限于达格列净和恩格列净。 缺铁和贫血是心衰常见合并症，通常与运动耐量下降、反复心衰住院和全因死亡相关。新指南强调对缺铁和贫血的筛查，推荐心衰患者定期筛查相关指标，包括全血细胞计数、血清铁浓度、转铁蛋白饱和度（TSAT）（Ⅰ，C级）。既往欧洲和美国指南对补铁的推荐均是用于改善症状，2020年AFFIRM-AHF研究[17] 证实静脉补铁可减少心衰再住院。因此新指南推荐对于近期因心衰住院、LVEF<50%且合并铁缺乏（血清铁 <100 ng/ml或血清铁100～299 ng/ml并TSAT <20%）的症状性心衰患者，静脉补充羧基麦芽糖铁，以减少心衰再住院风险（Ⅱa，B）。 肿瘤放化疗的心脏毒性越来越受到重视，新指南列出了所有可能导致心衰的化疗药物，对于有心血管病史或风险的患者，抗癌治疗前应由心脏专家进行评估（Ⅰ，C级）。如果在使用蒽环类药物化疗时出现左心室功能障碍（LVEF下降10%以上且数值<50%），应考虑使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和β受体阻滞剂（优选卡维地洛）进行治疗（Ⅱa，B）。 六、特殊人群心衰的诊治 新指南对于特殊人群心衰的诊治进行了更为详细的推荐。已确诊心衰患者妊娠前需要停用RASi、MRA、伊伐布雷定以及SGLT2i。整个孕期需进行严密的心功能监测，包括症状、体格检查、血压、血氧、心电图以及超声心动。对于妊娠晚期或分娩后数月出现的围产期心肌病，轻症患者可使用利尿剂、β受体阻滞剂、肼苯哒嗪和口服硝酸盐治疗，重症患者考虑MCS。 心肌病方面[包括扩张型心肌病（DCM）、肥厚型心肌病（HCM）及致心律失常性心肌病（AC）]，新指南从诊断标准、基因检查策略、心内膜心肌活检、特殊治疗方面均进行了详细的描述。值得注意的是，新指南强调了心肌病的遗传咨询和基因检测，推荐所有怀疑特殊心肌病的患者及其一级亲属进行遗传学咨询和基因检测。不同突变导致的DCM特点不同，如LMNA、RBM20、PLN和FLN基因突变导致的DCM猝死风险高，应尽早植入ICD；TTN突变患者，左心室逆重构可能性大，房性和室性心动过速风险高。HCM患者应避免血容量过低，避免使用扩血管药物和地高辛。对于静息或最大左心室流出道压差≥50 mmHg和/或药物优化治疗后仍有症状（NYHA心功能Ⅲ/Ⅳ级）的HCM患者，可考虑在有经验的中心行外科手术或酒精消融术。同时，根据猝死风险对患者进行ICD植入评估。AC患者应避免高强度体育运动，β受体阻滞剂作为AC用药基石应尽量滴定到最大耐受剂量，如β受体阻滞剂不耐受或有禁忌，可考虑使用胺碘酮。AC患者如存在LMNA或FLNC基因突变且LVEF<45%，即使没有室性心动过速，也应考虑植入ICD。 新指南还对心房疾病、心肌炎、心脏淀粉样变、铁过载心肌病以及成人先天性心脏病引起的心衰的诊疗策略进行了说明。推荐氯苯唑酸用于NYHA心功能Ⅰ~Ⅱ级的野生型和遗传型转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变患者，以减轻症状、减少心血管住院和死亡（Ⅰ，B）。 七、慢性心衰的长期管理 多学科合作的心衰管理模式被推荐用于慢性心衰患者的长期管理，以减少心衰再住院和死亡（Ⅰ，A）。加强患者教育和自我管理，推荐流感和肺炎疫苗注射以减少心衰再住院（Ⅱa，B）。 总之，新指南依据近年来心衰领域的循证医学证据，对心衰的诊断、治疗提供了详尽的推荐。药物治疗依然是心衰治疗的基石，随着对心衰认识的不断深化和基因检测的普及，新指南更强调心衰治疗的个体化及基因检测的重要性。尽管近些年来心衰治疗领域取得了许多进展，但是心衰患者的病死率和再住院率仍然居高不下，心衰的诊疗领域还有很大的进步空间，如HFpEF的治疗、精准的器械治疗、院外患者长期管理模式等许多问题仍亟待解决。我们期待未来能有更多的高质量的循证医学证据为心衰的临床诊疗提供可靠依据。 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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