给慢性心力衰竭患者带来新的希望-沙库巴曲/缬沙坦

飞翔eagi56anp0 2021-12-16

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心力衰竭是多种原因导致的心脏结构和(或)功能异常，使心室收缩或舒张功能受损，从而引起的一组复杂临床综合征，同时也是多种心血管疾病的严重表现和晚期阶段。心力衰竭是一种复杂的病理生理变化过程，在心肌受损初期由于心脏器官水平代偿不能满足机体需要，导致体神经内分泌等机体整体水平的代偿机制激活，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、交感神经系统(SNS)等，引发一系列病理性的改变导致心衰的进一步进展。现有的药物治疗对心衰患者有一定的延缓生存期改善预后的作用，但总体而言死亡率依然居高不下。

而利钠肽系统的发现标志着一条新的拮抗RSSA作用的途径出现，利钠肽是心房和心室肌对增加心房或心室肌舒张期伸展的一种反应，主要作用包括利尿、舒张血管、抗增殖、抑制SNS和RSSA活性。在心衰期间，利钠肽处于过度激活状态，但是与体内过度激活的神经激素相比，其分泌量表现为绝对或相对不足。同时，机体存在的脑啡肽酶(NEP)又能降解包括利钠肽、缓激肽在内的多种内源肽，严重限制利钠肽系统所能发挥的作用。然而，由于NEP潜在的水解内皮素和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的作用，其抑制药单独应用会促进 AngⅡ水平增加，所以ARB和脑啡肽酶抑制药(NEPI)联合应用成为心衰药物开发的重要方向，其中代表性药物就是 2015年美国食品药品管理局(FDA)批准的Entresto(沙库巴曲/缬沙坦，LCZ696)。

1. 药理作用机制

沙库巴曲/缬沙坦是全球首个上市的能同时抑制RAAS系统和脑啡肽酶(NEP)的药物，由 NEPI 沙库巴曲和ARB缬沙坦按摩尔比 1∶ 1 组成。其中，缬沙坦能够选择性作用于AT1受体，抑制 AngⅡ和醛固酮的释放;而沙库巴曲本身无活性,但经机体代谢后可转化为活性物质 LBQ-657，该物质能够抑制 NEP 活性，提高利钠肽等内源肽水平(图 1)。因此，本品能同时调控利钠肽系统和RAAS系统，在抑制血管紧张素的同时能够加强利钠肽水平升高带来的保护作用，其效果较任何单一成分治疗效果增加。

2. 药物动力学

吸收：口服吸收后被分解为缬沙坦和(AHU377)两种成分，口服沙库巴曲和缬沙坦的绝对生物利用度分别约为≥60% 和 23%。

分布：沙库巴曲、缬沙坦与血浆蛋白结合率高(94%～97%)，缬沙坦和沙库必曲的平均表观分布容积分别是75 L和 103 L。

代谢：沙库巴曲主要在肝脏内由乙基酯的酶切反应转化为活性物质 LBQ657，LBQ657 则不会进一步代谢。相对而言，缬沙坦代谢程度则很低，其代谢产物仅占给药剂量的 20%。并且，由于 CYP450 酶极少介导沙库巴曲和缬沙坦的代谢，

预期在与影响 CYP450 酶的药物合用时不会对其药动学产生影响。

排泄：口服给药后，沙库巴曲(主要以LBQ657的形式)主要随尿液排泄，缬沙坦及其代谢产物主要随粪便排泄。

3. 临床应用

(1) 用于射血分数降低的慢性心力衰竭患者（LVEF≤40%）

(2) 高血压

(3) 其他心血管疾病：减轻CKD相关的心血管异常，包括心肌肥大、纤维化、氧化应激反应

4. 不良反应

常见的肾功能损害、高钾血症、低血压、头晕、咳嗽以及血管性水肿的可能