【原】第二十一轮长征疑难肿瘤MTB年终巨献，一例携带EGFR胚系变异的多原发肺癌患者带来的困惑与思考

找药宝典 2022-01-04

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12月22日，第21轮长征疑难肿瘤分子肿瘤专家委员会（Molecular Tumor board，MTB）会议以上海、江苏南京两地线上互动的形式如期举行。MTB是一种多学科协作的模式，整合多样化的患者信息，从分子层面讨论晚期肿瘤患者的治疗问题。长征医院MTB会议由海军军医大学附属长征医院肿瘤科臧远胜主任团队领衔发起，邀请病理科祝峙主任团队以及分子生物学、生信团队共同参与，以研讨疑难肿瘤患者最佳治疗方案为特色，以提高疑难肿瘤患者治疗远期效果、为患者赢得生存获益为目标。本次MTB邀请了江苏省肿瘤医院肿瘤内科沈波教授及团队主要成员，共同就MTB开展经验和临床疑难案例进行深入细致讨论。

患者基本病情

患者女性，69岁；3年前因咳嗽、咳痰被诊断为左肺癌（多灶，具体不详），于2018年9月和11月两次行左肺病灶切除术，术后病理：浸润性腺癌（乳头型80%，微乳头型20%）见肿瘤细胞沿肺泡腔播散（STAS+）。术后2次标本均行基因检测，分别测得EGFR L858R突变和EML4-ALK融合。术后行“培美曲塞+卡铂”化疗4个周期。

2021年4月复查CT发现右颈部肿块，穿刺活检病理为转移性腺癌，未进行基因检测，于2021年5月开始服用“埃克替尼”靶向治疗。

2021年11月PET-CT检查示：双肺术后，纵隔及右侧锁骨上肿大淋巴结转移可能，邻近气音及食管受侵可能。双肺多发小结节，双肺散在慢性炎症，心包少量积液。诊断为：左肺腺癌 cTxN3M1(心包）IV期 ECOG 2。2021年11月5日取右锁骨上淋巴结穿刺活检进行病理诊断，免疫组化结果为：CKpan (+)，CK7 (+) ，TTF-1 (+)，Napsin A (+，AB (+) /PAS (-)，CK5/6 (部分阳性)，P40 (-)，P63 (局灶阳性)，Syn (-)，CgA (-) ，CD56 (-)，Ki-67 (+，15%)。组织基因检测结果为：体系EML4-ALK(E6:A20)融合、CDKN2B基因拷贝数缺失，以及胚系EGFR R831H变异；ctDNA仅检出EGFR R831H胚系变异。

讨论问题：

1.EGFR胚系变异在肺癌中的意义及药物敏感性

2.患者埃克替尼治疗后进展，后续该如何治疗？

病理分析

1.手术病灶的病理结果：浸润性腺癌（乳头型80%，微乳头型20%），见肿瘤细胞沿肺泡腔播散（STAS+），微乳头型和气腔内播散说明肿瘤的侵袭能力很强，很容易出现复发和转移；

2.本次取锁骨上淋巴结穿刺进行病理分析，肿瘤细胞呈团块状、分化差，浸润型生长，从免疫组化CKpan、CK7、TTF-1、NapsinA的阳性表达可以确定为肺腺癌转移，同时转移灶CK5/6和P63局部阳性，提示一部分腺癌细胞转移过程中逐渐向鳞癌分化。

生信团队分析

EGFR胚系变异的非小细胞肺癌临床少见

通常来说，非小细胞肺癌（NSCLC）的患病与吸烟、环境污染和不良生活习惯等因素密切相关，而与遗传易感基因变异的相关性较小，随着二代测序技术的逐渐普及，关于NSCLC的遗传易感基因的研究日益增多。EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor）基因称为表皮生长因子受体，其编码蛋白属于酪氨酸激酶型受体，介导表皮生长因子（EGF）细胞增殖和信号传导，是非小细胞肺癌（NSCLC）中明星基因，其体细胞变异以 21exon L858R和19 exon del最为常见，且目前针对EGFR基因突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为肺癌患者带来显著的生存获益。

在中国肺腺癌患者中，EGFR变异比例约占0.1%^1-3。不同于经典的L858R和19del变异，目前已发现的EGFR胚系变异以T790M、V843I等少见变异为主 ⁴，一般认为，EGFR胚系突变本身的致癌性较弱，但依然会促进肺部细胞的增殖，当遇到烟草、空气污染等外部诱因时，体细胞的EGFR或ALK等驱动基因会发生继发性二次突变，胚系和体系复合突变使得致癌性大大增加，从而导致肺癌的最终发生⁴。另外，影像学检查结果揭示，携带EGFR胚系变异的患者常表现为非典型肺腺瘤性增生和多原发肺癌⁵，这与本例患者初始肺癌多灶的诊断相吻合。

EGFR R831H变异对EGFR TKI敏感

本患者所检出的EGFR R831H胚系变异位于EGFR基因第21号外显子，属于EGFR少见突变。既往关于该变异的报道较少，在一例前列腺癌患者中曾检测到EGFR R831H胚系杂合突变，基于患者肿瘤细胞系实验显示EGFR和AKT磷酸化水平增高，表明该变异能活化EGFR信号通路，且对EGFR TKI阿法替尼敏感⁶。肺癌中，一例携带EGFR R831H胚系变异同时伴发L858R体系变异的腺癌患者，接受厄洛替尼治疗后PFS超过10个月³。有两例体细胞携带该变异的肺癌患者接受TKI治疗后最佳疗效为疾病稳定或疾病缓解，两位患者的PFS分别为3.78个月和27.27个月⁷。另有一例同时携带EGFR R831H和L861Q复杂变异的肺腺癌患者，接受吉非替尼治疗后疾病稳定，PFS为4.9个月⁸。从以上细胞学、病例报道的结果可见，EGFR R831H变异EGFR TKIs 是敏感的。

EML4-ALK融合再细分

ALK基因融合是非小细胞肺癌中的“钻石突变”，仅占非小细胞肺癌患者的5%，以EML4-ALK融合最为常见。目前EML4-ALK共有8种变异体(1, 2, 3a/b, 4’, 5a/b, 5’, 7, 8)，其中EML4-ALK v1和v3变异体占EML4-ALK融合的75-80%。根据EML4基因融合断点所在的位置，可将EML4-ALK进一步分为long型(v1、v2、v4、v5 '、v7和v8)和short型(v3和v5)；相比long型融合，short型EML4-ALK融合的肺腺癌患者免疫组化分值更高，且分期更晚更易转移⁹。本患者所检出的EML4-ALK（E6:A20）融合根据断点所在的位置判断为v3变体（属short型融合），与其病理结果呈现的高侵袭性也是相一致的。

临床团队分析

1.EML4-ALK不同变异体对ALK TKI敏感性可能存在

对于ALK融合的非小细胞肺癌，国内外指南均推荐阿来替尼作为一线优选的靶向治疗药物¹⁰。但随着ALK融合相关研究的不断深入，人们发现ALK融合的不同变异体在药物敏感性、耐药突变发生等方面存在一定的差异。2016年日本Yasushi Yatabe团队基于55例ALK融合患者发现，携带ALK v1变异体的患者相比于非v1变异体的患者在一线接受克唑替尼治疗后ORR和PFS显著提升，两组的ORR分别未74%和63%，两组的PFS分别为11.0个月和4.2个月¹¹。而2018年JTO文章证实，ALK v1变异体和v3变异体患者在一线接受克唑替尼治疗后，PFS无明显差异，但相比ALK v1变异体，v3变异体患者在接受ALK TKI后更容易出现ALK基因自身的耐药突变，其中ALK G1202R是最常见的耐药突变之一¹²；另外，ALEX研究的事后分析也表明，携带ALK v1变体ALK融合的患者接受阿来替尼治疗后PFS获益时间最长，但相比V2和V3亚型均未达到统计学显著水平¹³。上述结果提示我们，在临床中，尽管ALK TKI能给携带ALK融合的患者带来明确的获益，但不同变异体可能确实存在药物敏感性方面的差异，不可一概而论，后续可开展更多机制研究加以证实。

2.EGFR/ALK双驱动的多原发肺癌治疗策略仍不明朗

多原发肺癌（multiple primary lung cancer, MPLC）指同一个体，一侧或双侧肺内不同部位，同时或先后发生两个或两个以上的原发性肺癌，根据不同病灶出现的时间间隔是否超过6个月，可将MPLC分为同时性MPLC和异时性MPLC。根据这一定义，本患者应属于同时性MPLC患者。在未经治疗的基线状态下，肺癌中各驱动基因的变异是互斥的，而对于MPLC而言，同时检出EGFR/ALK双驱动变异的可能性显著高于单灶性肺癌（4.71% (4/97) vs. 0.83% (8/962)）^14，15。

关于双驱动肺癌患者的治疗，目前无标准的治疗模式，既往报道一例女性多原发肺癌患者，手术切除三个病灶分别检出EGFR-/ALK+和EGFR+/ALK-。术后一线使用埃克替尼3个月后缓慢进展，换用克唑替尼单药治疗2个月，疾病缓解，1个月后出现右侧胸腔积液。最终患者采用联合治疗，胸腔积液明显减少，症状改善¹⁶；另外2014年吴一龙教授团队报道了13例EGFR/ALK共突变的NSCLC患者，由于药物可及性的问题，多数（10/13）患者一线接受EGFR TKI治疗，ORR为80%（8/10），二线接受单一ALK TKI后依然会有2-15个月不等的PFS，且临床疗效与患者ALK磷酸化水平相关¹⁷。因此提示我们：在MPLC患者中，不同病灶的驱动基因可能是不同的，因此尤其对于同时携带多个驱动基因的肺癌患者而言，单一TKI可能不会对所有病灶都有效，而针对各自病灶的驱动变异给予相应抑制剂更有利于疾病控制，是更理想的治疗策略。

患者后续治疗

本例患者初始诊断为肺癌，多灶，手术样本分别测得EGFR L858R和EML4-ALK融合，术后化疗辅助4个周期，手术2年半后复发，一线经EGFR TKI埃克替尼治疗6个月后进展，基因检测结果提示EML4-ALK体细胞变异和EGFR R831H胚系变异，基因检测结果提示埃克替尼可能对原有的EGFR L858R亚克隆控制良好，综合考虑，在征得患者同意后，于2021年11月13日给予埃克替尼联合阿来替尼的联合治疗。

1个月后复查肿瘤标记物水平显著下降，淋巴结明显缩小，疗效评价为客观缓解（PR）。

江苏省肿瘤医院总结

1.本次长征MTB团队所带来的是一例临床上十分少见的肺癌病例，体细胞检出EGFR和ALK两个驱动基因的变异，同时该患者还携带EGFR胚系变异，通过长征MTB团队大量的文献复习最终给予患者靶靶联合的治疗策略，并取得良好的临床疗效，这对我们今后更精细化地诊疗、加强多学科交流提供了重要的借鉴思路。

2.从胸外科角度，当存在左右双侧肺部病灶、或病灶位于同侧但同时切除会给患者带来严重的肺功能损伤时，会采取分别手术的策略，本例患者于2018年9月和11月进行了两次左肺的手术，可能由于肿瘤存在不同的部位，同时切除对患者的创伤较大，另外，两次手术病灶的基因检测结果不同，这为我们在临床上治疗多原发性肺癌患者也带来更多启发。

臧教授总结

1.胚系突变的肺癌虽罕见但不容忽视

与遗传性卵巢癌、结直肠癌不同，肺癌的发生受遗传因素影响较少，而与环境、生活习惯等密切相关。近年来，关于肺癌胚系变异的报道逐渐多了起来，在我们既往临床实践中，也发现过携带胚系BRCA1/2、EGFR基因致病或疑似致病的肺癌患者，存在胚系变异的肺癌患者其临床表现、影像学特征及对药物的敏感程度等可能有别于仅体细胞变异的肺癌患者，因此值得深入研究。同时，胚系致病变异的检出对患者的家庭成员也有重要意义，适当的致病变异筛查、专业的遗传咨询和必要的检查干预是降低其未来患癌的重要手段。

2.多原发肺癌的诊疗需要多学科协作

随着肺癌高危患者筛查意识的提高、医疗技术的发展以及医务工作者对多原发肺癌的认识增加，MPLC的发病率呈不断上升趋势，但目前仍缺乏针对MPLC诊断和治疗的最佳标准。MPLC需要多学科共同参与，综合病理诊断、分子遗传学特征和影像学表现等因素进行评估；而治疗方面，积极的手术切除是治疗MPLC的有效方法，对于晚期不可手术的患者，多采用放化疗、靶向治疗、免疫治疗相结合的综合治疗模式。对于携带EGFR敏感突变的MPLC患者，临床上优先采用靶向治疗。

3.组织活检和液体活检互相补充

本例患者在一线埃克替尼治疗进展后的组织NGS检测和ctDNA检测的体细胞变异结果不完全相同，两者互为补充。一方面，组织中仅测得ALK融合，可能由于本患者为双原发性肺癌，存在明显的组织异质性，而活检取材部位恰好为以EML4-ALK驱动的病灶；另一方面，一线给予患者埃克替尼治疗，ctDNA中的 EGFR L858R变异转阴，说明埃克替尼对EGFR L858R为主的亚克隆控制良好，而患者进展的主要是由于在EGFR TKI的药物压力下，携带EML4-ALK融合变异的细胞获得增殖优势所导致的。

4.患者的临床用药需全面考虑

本患者该患者进展后药物选择是比较复杂的，既要考虑对EML4-ALK融合肿瘤细胞的抑制，也要考虑EGFR胚系变异和体系L858R变异可能对ALK TKI的影响，在循证医学证据支撑和与患者充分沟通的基础上，治疗组最终给出的阿来替尼联合埃克替尼的联合治疗策略经证实是科学合理、安全有效的。这也进一步说明，肿瘤的精准个体化诊疗不只是一个口号，而需要落实到每一个对病理剖析、变异解读和患者管理的行动中。