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概述 急性播散性脑脊髓炎（ADEM）的最初描述见于200多年前的18世纪，被认为是麻疹，天花和其他儿童期常见感染的罕见并发症。在其间的若干年，直到最近，ADEM患者的临床特征发生了很大的变化。只有在获取神经病理的情况下，才能通过特征性的静脉周围脱髓鞘伴炎症浸润明确诊断。近期临床诊断标准共识的提出使得ADEM诊断的明显标准化。 在2018年和2019年，数百篇出版物扩大了我们对ADEM的了解，特别是有关成人和儿童髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体的文献。这些重要的进展正在影响成人和儿童神经科医生的日常临床实践。鉴于我们对该疾病的认识迅速提高，对该主题进行更新既及时又恰当。因此，我们检索并回顾了最近5年的英文文献，对本病进行综述。 流行病学 ADEM在儿童中比在成人中更常见。大部分为单相病程。在儿童中，最近的大型医院队列研究显示，ADEM的住院率（incidence of hospitalization ）估计为0.5/100000。与近期研究中国际估计的0.2-0.4/100000近似。成人发病率较低，估计发病率的尝试受到了限制。最近一项基于中国人群的研究指出，发病率范围从最低的的0.12/100000（>80岁的成人）到最高的0.45/100000（50-59岁的成人）。作者没有提供跨成人年龄范围的估计，但根据他们的数据计算，应为0.26/100000。在这项研究中，所有年龄段儿童的比率可以为总体研究方法的可能准确性提供一些保证。虽然没有提供，但根据所知数据计算得出的结果是0.49/100000，与上面提到的其他研究具有可比性。 复发性脱髓鞘见于少数ADEM患者。许多伴或不伴复发的ADEM患者中可见MOG抗体阳性（下文将进一步讨论）。最近在荷兰国家“MOG抗体相关获得性脱髓鞘综合征”数据库中估计成人和儿童总的发病率分别为0.16/100000，其中儿童为0.31/100000，成人为0.13/100000。作者指出，由于研究的局限性，他们的估计是一个最小的数字。 图1：获得性脱髓鞘综合征谱系；ADEM=急性播散性脑脊髓炎；MOG=髓鞘少突胶质细胞糖蛋白；AQP4=水通道蛋白4；M-ADEM=多相型ADEM；ADEM-ON=ADEM后至少伴一侧视神经炎；NMOSD=视神经脊髓炎谱系疾病；MS=多发性硬化 临床表现 2007年，国际儿童多发性硬化研究组（IPMSG）提出了ADEM的诊断共识标准，并于2013年进行了更新。根据定义，儿童ADEM需要满足以下所有条件：（1）首次多灶性中枢神经系统（CNS）临床事件，推测为炎症性脱髓鞘原因；（2）存在不能用发热解释的脑病；（3）发病3个月后或更长时间未出现新的临床和MRI发现；（4）急性期（3个月内）脑MRI异常；（5）典型脑MRI表现：弥漫性，边界不清，大（>1-2cm）的病变，主要累及脑白质；白质T1低信号病变罕见。可存在深部灰质病变（例如丘脑或基底节）。尽管这些临床标准是为儿童制定的，但由于目前尚无针对成人的其他替代标准，因此近期的研究也将其应用于成人。 表 ADEM和ADEM后的复发性疾病的诊断标准 严格应用这些诊断标准可能会降低ADEM的诊断率，并使一些患者在首次脱髓鞘发作后未能被诊断。成人脑病的发生率可能比儿童低，尽管这可能由于该人群中某些患者的ADEM诊断有误所致。还应该注意的是，ADEM的脑病可能是轻微的，尤其是在病程的早期，可为“易激惹（irritability）”或“思睡（sleepiness）”而不是意识模糊（confusion）或反应迟钝（obtundation）。 在大多数儿童病例系列中，50％-70％的患儿在发生ADEM之前有感染。在成人中，50％-75％的患者也有前驱感染的类似关联。学者们对疫苗接种后的病例也有很大的兴趣，但这种关联较不常见，在至多5%的病例中发生，而且有一些研究表明，疫苗接种与ADEM的这种相关性可能是假的。感染与典型症状出现之间的潜伏期平均约为2周，范围从0-60天不等。＞60天之前发生的感染是否与ADEM有因果关系或仅是巧合仍存在争议。 ADEM的一个重要变异型为急性出血性白质脑炎（AHL）。AHL患者有暴发性临床表现，死亡率高，在影像学上可见脱髓鞘病变伴出血。本病被认为是ADEM的一种超急性变异型，但由于病理学上的差异（中性粒细胞增多，小血管破坏伴纤维蛋白沉积，出血）也被作为一个独立的实体进行讨论。根据我们的了解，本病近期罕有进展。最近的病例报告支持在类固醇激素治疗后进行偏侧颅骨切除术和二线免疫治疗（静脉注射免疫球蛋白[IVIG]，环磷酰胺和/或血浆置换[PLEX]）等积极干预可能会提高存活率。一研究组发现RANBP2突变患者，其临床表现被认为更符合AHL而非急性坏死性脑病，作者提出了一种有趣的可能性，即这两种疾病之间可能存在重叠。 病理生理学 ADEM的病因尚不明确。推测具有类似髓鞘相关肽类表位的感染性病原体通过分子模拟诱发自身免疫反应。典型的ADEM病理包括静脉周围脱袖套样脱髓鞘，伴炎症性浸润（充满髓鞘的巨噬细胞，T和B淋巴细胞，偶可见浆细胞，以及粒细胞）。大面积的脱髓鞘是由许多静脉周围病变融合所致。 近年来对ADEM的研究主要集中在MOG抗体以及其在发病机制中的作用。与其他髓鞘蛋白（例如髓鞘碱性蛋白）相反，MOG缺乏特异性中枢免疫耐受，特别容易诱导体液免疫，这是驱动脱髓鞘的核心要素。MOG在不同物种之间高度保守。MOG是髓鞘的较小组成部分，仅占所有髓鞘蛋白的0.05％，但MOG只在中枢神经系统少突胶质细胞中表达，且位于中枢神经系统髓鞘的最外层。 最近在22例获得神经病理样本的患者中描述了MOG的病理特征。其中包括20例脑活检和2例尸检。该组中位年龄10岁，但样本45％来自成年患者。ADEM，视神经炎（ON），横贯性脊髓炎（TM）和视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）病例的MOG病理以静脉周围融合性白质脱髓鞘为主，类似ADEM的经典改变。可见CD4+T细胞为主的炎症浸润。样本中存在补体沉积。没有观察到多发性硬化（MS）的典型特征，但是注意到了典型ADEM和MS之间的一些直接特征。作者认为，MOG“可能是一种放大因子，通过补体介导的髓鞘破坏或抗体依赖性细胞细胞毒性（ADCC）吞噬作用来增强中枢神经系统脱髓鞘”。 ADEM后复发性脱髓鞘的模式 仅少数患者（1％-20％）在ADEM后出现复发性脱髓鞘。非MS复发一般在儿童中比在成人中更为常见。但是，成人患者更有可能后续诊断为MS或NMOSD。在纳入210例获得性脱髓鞘综合征（ADS）儿童队列中，纵向随访发现，60例ADEM患者中57％为MOG抗体阳性。在MOG抗体检测阳性的ADEM患儿中，有1/3会在2年内复发。而MOG阴性患者的复发率要低得多。MOG抗体的存在使得未来诊断MS的可能性降低。重要的是，只有在起病3个月后出现新的症状或病变才被认为是复发。否则，会被认为是原来表现的进展。 文献已经描述了初步诊断为ADEM的患者后续复发的几种模式。如果复发发生在初次发作后3个月以上，通常有四种情况。这些包括多相型ADEM（MDEM），ADEM后出现ON反复发作（ADEM-ON）或后续满足多发性硬化（ADEM-MS）或视神经脊髓炎（ADEM-NMO）的诊断标准。在过去的3-5年中，单中心数据库中对MDEM或ADEM-ON进行随访并通过检测发现大多数患者存在MOG抗体阳性。MOG抗体滴度可能也发挥重要作用。在儿童中，起病时高滴度MOG抗体并逐渐下降可能意味着单相病程。另一方面，高滴度（> 1:1280）和持续性MOG抗体阳性可能与除MS外的复发性疾病有关。 ADEM中的髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体 围绕MOG的医学文献使用了各种各样的名称。这些疾病包括MOG-IgG相关疾病，MOG抗体疾病，MOG抗体相关疾病，MOG抗体阳性疾病和MOG谱系疾病等。MOG检测并不总是可靠的。目前认为，基于细胞底物的实验可用于临床MOG抗体的检测。MOG检测样本通常为血清，认为该方法与脑脊液（CSF）检测具有相当的敏感性和特异性。但是，最近的一个病例系列对此提出了质疑，发现在一小部分疑似病例中（4％-7％），患者CSF中MOG抗体阳性而血清为阴性。 MOG抗体在9岁以下的ADEM儿童中最常见。而9岁以上的儿童和成人更倾向于表现为ON，TM或两者同时出现（NMOSD）。但是，最近已有成人MOG相关的ADEM的病例报道。MOG抗体相关疾病的诊断标准已经提出，尽管尚未得到广泛应用。有趣的是，除了ADEM和NMOSD，在MOG抗体阳性的患者中也发现了主要累及灰质的局灶性脑炎。其在儿童和成人中都有报道。这些患者中有一些在复发时会出现更典型的ADEM表现。一小部分MOG抗体阳性的ADEM患者在MRI上表现对称性白质高信号，貌似脑白质营养不良。甚至最近，在西班牙的大样本病例中，MOG抗体阳性患者在临床表现上感觉更符合自身免疫性脑脊髓炎，而非ADEM或局灶性脑炎。在儿童和成人年龄段的MOG抗体阳性患者中，复发间隔时间较长（10-15年)，这在作者临床实践中也得到了证实。 即使当MOG抗体最初呈阳性后随时间推移转阴后，也可能发生复发性脱髓鞘，尽管其发生率低于持续呈阳性的患者。在一组274例获得性脱髓鞘综合征患者中，起病时血清阳性的67例患者中有38例在中位转换时间1年后变为阴性。在起病时MOG抗体阳性的所有儿童中，24例儿童持续阳性，其中9例（38％）复发，而血清转阴的38例儿童中只有5名（13％）复发。在该病例系列中，结果显示，血清阴性的患者在复发时或复发前后又转变为血清阳性。 鉴别诊断 起病初期，ADEM的鉴别诊断极为广泛。除了典型的脱髓鞘综合征（例如MS和NMOSD）和已知抗体（例如水通道蛋白4和MOG）外，还有很多种其他可能性。自身免疫性脑炎可与ADEM有明显重叠，应予以考虑。在儿童中，需考虑遗传性疾病，包括脑白质营养不良/脑白质病和线粒体疾病。在成人和儿童中，需考虑肿瘤的不常见表现，慢性感染和风湿疾病（狼疮，白塞病，神经结节病，硬皮病，血管炎等）的罕见表现。最近一项包括成人和儿童的大型队列研究表明，长期随访（长达75个月）还是非常必要的。最初被诊断为ADEM的228例病例中，有24例后续诊断为MS，8例后续诊断为NMOSD，17例为其他诊断，包括脑肿瘤，狼疮性脑炎，类固醇激素敏感性慢性淋巴细胞炎伴脑桥血管周围强化征（CLIPPERS） ，线粒体疾病，中枢神经系统血管炎和慢性感染。 诊断评估 ADEM的血清检查应始终包括MOG抗体，因为其至少会影响儿童的预后和复发风险，并可有助于治疗决策。也建议水通道蛋白4抗体检测。风湿疾病筛查（抗核抗体[ANA]，血管紧张素转化酶[ACE]）偶可为阳性或呈假阳性，但应考虑到同时合并第2种自身免疫性疾病的可能，特别是在水通道蛋白4抗体阳性的病例中。脑脊液寡克隆带可有助于预测出现MS的未来风险，但在ADEM患者中阳性率较低。脑脊液轻度淋巴细胞增多和蛋白升高并不少见，但脑脊液常规对于评估中枢神经系统感染最有价值。此外，还需考虑行自身免疫性脑炎相关抗体筛查，因为在这类疾病中发现了MRI上的白质异常，并且存在临床重叠。在临床高度怀疑，但血清阴性的情况下，行脑脊液MOG抗体检测是合理的。 脑电图（EEG）用于除外癫痫发作，其可能见于10％-30％的ADEM患者，且可以为这些患者的脑病提供另一种解释。 在IPMSG标准中，MRI是诊断ADEM的必要组成部分，在美国目前的照护标准中，其也是诊断ADEM的必要条件。 图2：ADEM的典型MRI表现；A：FLAIR可见不对称的双侧皮质下白质异常；B：T2WI可见不对称的双侧白质和灰质异常；C：T2WI可见典型的小脑脚病变 除难治性病例外，几乎不需要神经病理，其在临床实践中对于排除其他鉴别诊断（如肿瘤，感染等）最有价值。 治疗 ADEM急性期一线治疗仍为大剂量类固醇激素，最常用为甲泼尼龙30mg/kg/天，持续3到5天内（最大剂量每天1000mg）。口服类固醇激素逐渐减量时间＞3周被认为可降低早期复发率，在实践中通常持续4-6周。IVIG和血浆置换已用于难治性病例，并取得了一些成功。 由于大部分ADEM是单相的，因此大多数情况下仅建议急性期治疗。可在3个月时复查影像学，以确定未来复发性脱髓鞘的基线。通过检测MOG抗体，可以更好地预测复发。MOG抗体的存在与否也开始在管理策略中发挥作用。 近期有证据表明，在MOG抗体阳性的复发性脱髓鞘患者中，免疫抑制治疗可降低复发率。如果某些患者罕见复发或轻度复发，可以不进行免疫治疗。用于MS的传统疾病修正治疗似乎并未改变MOG抗体相关复发性脱髓鞘的自然史。迄今为止，两个最大的治疗研究来自澳大利亚和英国。英国102例复发性MOG抗体相关疾病患儿的研究表明，服用硫唑嘌呤可使中位年均复发率（ARR）从1.8降低至1（n=20，p<0.001），而服用吗替麦考酚酯（MM）可使ARR从1.79降低至0.52（n=15，p=0.03），利妥昔单抗则使ARR从2.12降低至0.67（n=9，p＜0.001）。在接受维持性IVIG输注治疗的12例患者中，也可观察到ARR从2.16降至0.51（p <0.001）。IVIG是唯一可以改善平均扩展残疾状态量表（EDSS）评分的治疗方法（从2.2至1.2，p=0.01）。单独口服泼尼松龙治疗的8例患者中有5例在接受治疗时出现复发。澳大利亚队列纳入33例儿童和26例成人。在免疫治疗之前和免疫治疗时评估了ARR。本研究包括的免疫治疗包括口服泼尼松，利妥昔单抗，MM或仅维持IVIG。本研究中所有药物组治疗前ARR均有显著降低，从1.4–2至0（MM组接近0）。该研究中的许多患者同时联用类固醇激素与另一种药物。值得注意的是，在该研究中，单独口服泼尼松治疗的失败率最低。这些病例系列并不是用来正式评估治疗效果的。然而，根据目前的证据，似乎每月行IVIG单药治疗可能会成为一种毒性相对有限的有效策略。已发表的IVIG在MOG小鼠模型中对抗体介导的中枢神经系统脱髓鞘的剂量依赖性保护作用进一步支持这一初步证据。对这些治疗方法进行前瞻性评估是必要的，但鉴于复发性MOG抗体阳性患者的罕见性，将很难进行评估。 ADEM后MOG阴性的复发性脱髓鞘中，需考虑其他诊断，如果临床高度怀疑，也可进行重复检测。很少有研究来指导这种情况下的临床实践，但是通常使用类似上述药物的免疫抑制治疗。 结局 一般认为单相ADEM患者有良好的预后，通常预期在数周或数月之内即可“完全康复”。一小部分患者可持续存在运动缺陷或癫痫。然而，据报道，在这十年中，急性期死亡率儿童高达3%，成人>10%。对儿童的最新研究还表明，即使在单相ADEM之后，MRI也会有持续性的结构改变。一项对83例儿童患者的研究分别在3、6和12个月时进行了前瞻性和纵向扫描，此后每年进行一次复查，长达8年，发现单相ADEM后脑发育和脑容量均低于预期年龄。这些发现似乎是由预期年龄的白质发育减少所致。神经心理学研究表明，长期结局是相互矛盾的。早期的研究将ADEM与正常对照组进行了平均2年的比较，发现经历过ADEM的儿童有更高比率的认知和社交障碍。最近的研究支持IQ和生活质量（QOL）得分在正常范围内，只有四分之一的患者存在“病理性”得分。注意力最常受损。在急性期之外，成人起病的ADEM的长期影响仅在小样本中进行了研究，但现有的结果表明，成人ADEM更容易出现持续性运动缺陷和永久性残疾。 ADEM后复发性脱髓鞘通常比单相疾病有更糟糕的结局，很大程度上取决于最终的病理。后续诊断为MS的患者预后较差。MOG抗体的存在使得最终诊断为MS的可能性降低。ADEM后MOG阴性的复发性脱髓鞘患者的数量仍知之甚少，并且可能存在异质性，因此目前很难进一步预测其预后。 图3：伴持续性MOG抗体阳性的ADEM（MOGpos-ADEM）患儿除了不太明确的表现外，还具有发展为如下3种复发性脱髓鞘综合征之一的风险：多相型ADEM（MDEM），视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD，常伴纵向广泛性横贯性脊髓炎[LETM]）或复发性视神经炎（ON） 结论 ADEM的诊断在临床上变得越来越一致。我们正在利用这种一致性来更好地理解这种疾病的典型表现，并对异常情况进行识别和分类。伴和不伴MOG抗体的ADEM的病理生理学仍有很多有待认识。需要进一步的研究探索即使是单相ADEM之后的长期结构变化和神经心理影响。MOG作为ADEM后复发性脱髓鞘的重要标志，其出现为明确需要治疗的患者和设计前瞻性试验提供了机会，后者或可改善长期预后。考虑到这种疾病的罕见性，未来需要更多大型多中心前瞻性的研究。[参考文献] 1. Otallah S. Acute disseminated encephalomyelitis in children and adults: A focused review emphasizing new developments. Mult Scler. 2021 Jul;27(8):1153-1160. 2. Paolilo RB, Deiva K, Neuteboom R, Rostásy K, Lim M. Acute Disseminated Encephalomyelitis: Current Perspectives. Children (Basel). 2020 Nov 3;7(11):210.
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