神经笔记——帕金森病

发病机制

原发性帕金森病的病因不清，危险因素众多。目前普遍认为，帕金森病的发生是遗传因素与环境因素共同作用的结果。

1.年龄：帕金森病主要发生在40岁以上的中老年人，提示年龄是导致帕金森病的一个非常重要危险因素，高龄或神经细胞老化加速可促进帕金森病的发生。

2.遗传因素：在家族性帕金森病患者家族中发现了α-突触核蛋白（α-synuclein）基因突变，呈常染色体显性遗传，其表达的产物是路易小体的主要成分。到目前为止，发现的与帕金森病相关的基因突变已多达10余种，既有常染色体显现遗传的（如α-synuclein基因突变所致的PARK1，PARK4，LRRK2基因突变引起的PARK8），也有常染色体隐性遗传的（如 Parkin基因突变引起的PARK2，PINK1基因突变引起的PARK6和DJ1基因突变引起的PARK7）。

3.环境因素：神经毒物1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）被发现可导致帕金森病样表现，为环境因素导致帕金森病的发生提供了强有力的证据。某些农药（如除草剂百草枯等）具有和MPTP相似的化学结构，流行病学调查和动物实验证实其可引起类似于帕金森病的症状和体征。某些重金属中毒，如锰中毒等也可导致帕金森样表现。

临床表现

帕金森病好发于中老年人，平均发病年龄约为55岁，多见于60岁以后的老年人。40岁前相对少见。国内流行病学研究显示，65岁以上人群中帕金森病的患病率高达1.7%，男性略多于女性。多隐匿起病，缓慢进展。

1.运动障碍症状：

这是帕金森病的核心症状，是目前诊断帕金森病的主要依据。多发生在肢体远端。常始于一侧上肢，逐渐累及同侧上、下肢，一般在3年内累及对侧。

（1）静止性震颤：

常为首发症状。典型者表现为一侧手部4-6Hz的静止性、搓丸样震颤，随意运动时减轻或消失，紧张或激动时加重，人睡后完全消失。少数患者不出现震颤。

（2）肌强直：

被动运动关节时屈肌和伸肌的肌张力均升高，且是一致性。没有震颤的患者，在被动活动关节时可感到有均匀的阻力，犹如弯曲软铅管，故称为”铅管样肌强直”，合并有震颤者，则在均匀阻力的基础上有停顿的感觉，犹如转动齿轮，因而称为“齿轮样肌强直”。四肢、躯干、颈部肌张力升高，使患者表现为特殊的曲屈姿势；头部前倾、躯干俯曲、肘关节屈曲、前臂内收、髋膝关节略屈。其中腕关节伸直、掌指关节屈曲，常形象地称之为“路标手”。

（3）动作迟缓：

随意运动减少，动作缓慢、笨拙。早期表现为手指精细动作困难，如扣纽扣、系鞋带等缓慢，逐渐发展为全面性随意运动减少。晚期由于合并有肌张力升高，导致起床、翻身困难。表情肌肌张力增高和运动减少，可出现面部表情呆板、瞬目减少，酷似戴着“面具”，而称为“面具脸”。口、咽、腭部运动徐缓后出现构音障碍，表现为语速缓慢、吐字含糊、语音低调；并可出现流涎、吞咽困难、饮水呛咳等。手部动作徐缓后出现写字越写越小，表现为“写字过小征（小字征）”。做手指快速重复击打动作时运动速度减慢和幅度减少。行走时,病变侧上肢协同摆动动作（联带动作）减少或消失。病变下肢行走时步态拖曳。

（4）姿势反射障碍：

疾病晚期，部分患者会出现姿势反射障碍，表现为行走转身时平衡障碍、易跌倒。随着病情进展，部分患者行走时步伐变小、变慢，有时开步困难，犹如“胶水粘在地上”，称为冻结步态，开步及转身时尤为明显，部分患者一旦开步后，就以极快的小步伐前行，越走越快，不能及时止步，称为“前冲步态”或“慌张步态“。

2.非运动障碍症状：

（1）感觉症状：

许多患者早期即出现嗅觉减退，约见于90%的帕金森病患者。中、晚期患者常出现肢体或颈部和胸背部肌肉酸痛不适或下肢疼痛。部分患者出现不安（宁）腿综合征，表现为夜间出现下肢的不适感，甚至有蚁行感或麻刺感，肢体总是放不到一个合适的体位，有要不断活动下肢的冲动，严重者需下床行走或不断按摩。白天症状较轻，夜间加重。

（2）自主神经症状：

便秘是常见症状，可先于运动症状多年出现。多汗、小便障碍（可表现为尿频、尿急，少数患者可出现尿失禁或尿潴留）在晚期帕金森病患者中也较多见。部分患者可出现体位性低血压，但这需要排除抗帕金森病药物引起的药物性体位性低血压，除抗胆碱能药物外，所有的抗帕金森病药物都有可能引起低血压，尤其是多巴胺受体激动剂。

（3）情感障碍：

接近半数的帕金森病患者病程中会出现焦虑、抑郁等症状。中晚期患者也会出现精神症状。多表现为视幻觉、精神行为异常，也可出现不同程度的认知功能障碍。出现痴呆后，多表现为执行功能障碍、视空间障碍等，通常称为帕金森病痴呆。

（4）睡眠障碍：

失眠、白天过度睡眠是帕金森病的非运动症状之一。快动眼睡眠行为障碍表现为患者在快眼睡眠期肢体失张力功能丧失，在快动眼睡眠期，患者常做噩梦、讲梦话、大声喊叫、拳打脚踢、伤及他人或自伤，甚至坠床。

诊断

帕金森病的诊断主要依靠患者的运动症状和体格检查结果。既往国际上多采用英国脑库提出的帕金森病诊断标准。2015年，国际运动障碍协会（MDS）提出了帕金森病的诊断标准：

第一步：符合帕金森综合征的诊断标准：

（1）运动徐缓（必备条件）。

（2）至少存在下列一项：①静止性震颤；②肌强直。

第二步：支持标准：

①多巴胺能药物治疗出现明显且戏剧性效果；

②存在L-Dopa诱导的异动症；

③肢体的静止性震颤（既往和当前的临床检查时能证实）；

④至少有一项阳性的辅助诊断试验结果。

第三步：绝对排除标准：

存在下列任一项，则可排除帕金森病的诊断：

①明确的小脑异常；

②核上性垂直性下视凝视麻痹，或选择性向下垂直扫视缓慢；

③病初5年内拟诊为行为变异型额颞叶痴呆或原发进展型失语；

④帕金森综合征的特征限定在下肢达3年以上；

⑤接受多巴胺受体拮抗剂或多巴胺耗竭剂治疗，其剂量和时程与药物引起的帕金森综合征相一致；

⑥中等程度的疾病，但高剂量左旋多巴治疗缺乏可观察的反应；

⑦明确的皮层感觉缺失（入皮肤书写觉、初级感觉完整的实体觉），明确的肢体失用症或进行性失语；

⑧突触前多巴胺能系统功能显像正常；

⑨另一项已知的能产生帕金森综合征的证明且和患者的症状存在似乎合理的联系，或评价内科医生的专家，根据完整的诊断评估资料，相信另一种综合征的可能性大于PD时。

第四步：警示项

出现下列警示项时，诊断原发性帕金森病需要慎重，但不能排除原发性帕金森病：

①发病5年内快速进展的步态障碍以至于需要规律地使用轮椅；

②5年或更长时间内运动症状和体征完全缺乏进展，但治疗相关的稳定除外；

③在疾病的头5年内早期出现延髓麻痹；

④吸气性呼吸功能障碍；

⑤发病后头5年内出现严重的自主神经功能障碍；

⑥发病3年内因平衡障碍而经常跌倒（＞1次/年）；

⑦发病10年内出现不成比例的垂颈征（本质上是肌张力障碍），或手或脚的挛缩；

⑧尽管已有5年病程，但仍缺乏任何常见的非运动症状；

⑨其他原因无法解释的锥体束征；

⑩整个病程中都表现为两侧对称的帕金森综合征。

根据上述标准，符合下列条件者则诊断为临床很可能的帕金森病：①符合帕金森综合征的诊断标准；②没有绝对排除标准；③如果存在1项或2项警示项；则必须至少有同样多的支持标准。

符合下列标准者则诊断为临床确诊的帕金森病：①符合帕金森综合征的诊断标准；②没有绝对的排除标准；③至少2项支持标准；④无警示项。

鉴别诊断

1.以震颤为主要表现者需与以下疾病鉴别：

（1）特发性震颤：特发性震颤者发病年龄多较轻，常有阳性家族史。患者多表现为动作性、位置性震颤，无明显动作迟缓，常无便秘、睡觉做噩梦、大声讲梦话史。肌张力不增高，饮酒后震颤可减轻。{{β受体拮抗剂}}（阿罗洛尔、普萘洛尔等）常为治疗本病的首选药物。

（2）老年性震颤：多见于老年人，震颤的幅度小、快、规则，肌张力多不增高。

2.以少动-强直为主要表现者，需与下列疾病相鉴别：

（1）帕金森叠加综合征：如多系统萎缩、进行性核上性麻痹等。前者除帕金森病样症状外，常有自主神经症状，如尿频、尿急、尿失禁、阳痿、排尿困难等，长时间站立后头晕，甚至晕厥，平卧后头晕好转。后者多表现为眼球的垂直凝视麻痹（上、下视困难）、姿势障碍（疾病早期出现跌倒等）和帕金森病样表现。

（2）药物性帕金森综合征：有长时间服用利血平、氟哌啶醇、氯丙嗪者、氟桂利嗪、曲美他嗪等服药史。

（3）血管性帕金森综合征：多有脑卒中史，症状阶梯样加重。临床上常有认知功能障碍、尿失禁，步态障碍明显，上肢活动多正常，体检时病理征常阳性。脑部MRI常在额叶或基底神经节区见多发性腔隙性病灶。

（4）脑炎后帕金森综合征：有脑炎病史，体检常见动眼危象、皮脂外溢、流涎增多。

（5）中毒性帕金森综合征：常有CO中毒、锰中毒等病史，结合临床体征常不难诊断。

治疗

帕金森病病因不明，目前尚无根治疗法。常采用综合治疗，如体育疗法、康复训练、心理治疗、药物治疗、手术治疗以及护理等。但以药物治疗为首选，且是整个治疗过程中的主要治疗手段，手术治疗是药物治疗的一种有效补充手段。

帕金森病一旦诊断，就应开始治疗。治疗的总体目标是延缓疾病进展，控制运动症状和非运动症状，减少或延迟运动并发症的发生，提高患者的生活质量。常用的治疗方法如下：

1.药物治疗：

（1）疾病修饰治疗：目的是延缓疾病进展。理论上帕金森病一旦诊断成立，即应给予疾病修饰治疗。目前推荐的药物有单胺氧化酶抑制剂，如司来吉兰联合维生素E治疗可推迟9个月使用左旋多巴，雷沙吉兰延缓病情恶化的证据强于司来吉兰。

（2）症状性治疗：常用的药物有：①多巴胺能药物：多巴胺替代药物（左旋多巴及其复方制剂，如多巴丝肼和卡左双多巴缓释片）、多巴胺受体激动剂、参与多巴胺代谢的药物（B型单胺氧化酶抑制剂和儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂）。②抗胆碱能药物，如苯海索等。③非多巴胺能药物，如金刚烷胺。现认为其为NMDA受体拮抗剂，能促进突触囊泡释放多巴胺，减少突触间隙中多巴胺的重吸收。

1）多巴胺替代疗法：这类药物对帕金森病各种运动症状都有效。复方左旋多巴制剂，如多巴丝肼（左旋多巴+苄丝肼）和卡左双多巴缓释片（左旋多巴+卡别多巴）等。副作用包括胃肠道反应、低血压，长时间使用后会出现运动并发症，包括剂末现象（患者每剂药物后疗效维持的时间缩短，疗效常不能维持到下一剂的服药时间，疗效消退后，帕金森病的症状再现，患者再次服药后症状再次改善）、“开-关”现象（疗效常突然消失、突然恢复，患者无法预测疗效何时消退、何时出现）、异动症（可分为剂峰异动症和双相异动症。前者是指服用抗帕金森病药物疗效最强时出现躯体或肢体的不自主运动，常表现为舞蹈样动作；后者是指药物最强时和疗效消退后均出现躯体或肢体的不自主运动）。运动并发症的发生现多认为与长期使用左旋多巴有关。年轻患者、病情较重者、长时间大剂量使用左旋多巴被认为是运动并发症的危险因素。

2）多巴胺受体激动剂：早期应用这类药物可推迟使用左旋多巴或减少左旋多巴制剂的用量。常用的多巴胺受体激动剂有非麦角类多巴胺受体激动剂，如普拉克索（初始治疗剂量为0.125mg/次，3次/d，一周后改为0.25mg/次，3次/d，最大剂量可达4.5mg/d）、泰舒达缓释片（一般起始治疗为50mg/次，1次/d，逐渐加量至50mg/次，2次/d，最大剂量可达200mg/d，分4次口服）、罗匹尼罗缓释片（2mg/次，可逐渐加量）、罗替戈汀贴皮剂等。多巴胺受体激动剂的副反应包括恶心、呕吐、头昏、血压降低等，部分老年患者可出现幻觉等精神症状，及时停药可消失。部分患者会出现冲动控制障碍，表现为病理性赌博、贪食、购物、性功能亢进等。麦角类多巴胺受体激动剂，如溴隐亭、培高利特等，因可引起胸膜和心瓣膜纤维化，临床上已停用。

3）B型单胺氧化酶抑制剂：与多巴制剂合用可减少后者用量并减轻多巴制剂引起的症状波动。常用药物：司来吉兰，5mg/次，2次/d，为避免影响睡眠，多主张在下午4点前服药。雷沙吉兰，1mg/次，1次/d，对睡眠影响不大，可晚上服用。副作用有恶心，轻度心律失常，多梦、幻觉，骨骼肌不适，轻度肝功能异常。活动性消化道溃疡者禁用。

4）儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂：这类药物阻止多巴胺降解，增强多巴制剂疗效，可改善帕金森病患者剂末或“开-关”现象；常用药物为恩他卡朋。使用恩他卡朋应同时使用左旋多巴或复方左旋多巴制剂；单独使用无效。副作用包括口干、头晕、失眠、腹泻、肝损害，不少患者可出现尿液呈酱油色，是尿液中的药物氧化所致，不需要特别处理。

5）抗胆碱能药：主要改善震颤及肌强直。常用药物：安坦，1-2mg/次，3次/d；东莨蓉碱，2mg/次，3次/d，副作用：口干、瞳孔散大及调节障碍，面红及出汗减少，便秘。长期使用可出现记忆力减退，及时停药可改善。老年患者尤为明显，多不主张用于老年患者。闭角型青光眼患者禁用。

6）金刚烷胺：通常50-100mg/次，2-3次/d。对震颤、强直和少动均有效。其副作用有致失眠、皮肤网状青斑、足踝水肿。老年人服用可导致神志模糊等精神症状。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用。哺乳期妇女禁用。

（3）非运动症状的治疗：

1）睡眠障碍：白天过度睡眠者，可适量应用咖啡。晚间失眠，由剂末现象引起者常需要调整用药方案；合并有不宁腿综合征者则先要加用多巴胺受体激动剂；快动眼睡眠行为障碍者可使用褪黑素，严重者需用氯硝西泮1-2mg，1次/晚。

2）自主神经症状：鼓励便秘患者增加饮水量，多进食富含高纤维的食物。如仍无效，可采取中草药治疗，西药乳果糖等也可选用。尿频、尿急等可控制进水量，或选用外周抗胆碱能药物，如酒石酸托特罗宁（舍尼亭）2-4mg/次，1次/d，体位性低血压则需要少食多餐、忌酒，必要时服用米多君。

3）精神症状：抑郁症状的治疗首选普拉克索，如疗效不明显，可选用5-羟色胺再摄取抑制剂（舍曲林、百忧解、帕罗西汀等），但应避免与单胺氧化酶抑制剂合用，以免发生5-羟色胺综合征。氯氮平可有效控制患者的精神症状而不增加锥体外系的副作用。喹硫平也可选用。痴呆症状可选用卡巴拉汀治疗。

2.手术治疗：

早期药物治疗有效，长期治疗后出现疗效减退或异动症的患者，可考虑进行手术治疗。

目前多推荐可逆性的脑深部电刺激术（DBS），常用的刺激靶点包括STN、GPI、VIM及PPN。DBS为微创手术，副作用少，安全性相对高，且刺激参数可调，多可逆，但费用昂贵。