来源：国际呼吸杂志2021年第12期
作者：孙茹茹 王艳丽 孔辉 解卫平
南京医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科 210029
通信作者：解卫平
Email：wpxie@njmu.edu.cn
慢性血栓栓塞性肺动脉高压主要见于肺栓塞的并发症，特征是毛细血管前性肺血流动力学变化，伴有慢性血栓性肺血管闭塞。其症状缺乏特异性，3个月以上的规范抗凝治疗后，影像学有肺血栓栓塞的证据，经右心导管证实存在肺动脉高压可做出诊断。肺动脉内膜剥除术是首选的治疗方法。利奥西呱是目前唯一被美国食品药品管理局批准用于不能手术或肺动脉内膜剥除术后持续性肺动脉高压的慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者的靶向药物。除药物治疗外，球囊肺动脉成形术是治疗不能手术患者的有效手段。
慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)属于毛细血管前性肺动脉高压，是急性肺栓塞的一种并发症，其发生率为0.4%～6.2%[1,2]，也是导致右心衰竭和死亡的重要原因。全球每100万人中平均有4人会发生CTEPH[3]，患者常表现为进行性呼吸困难、运动耐量下降等非特异性的症状。随着病情进展，可出现颈静脉怒张、右心室抬高、S2心音固定分裂、劳力性心绞痛、晕厥、水肿等肺动脉高压和右心衰竭的表现。
第六届世界肺动脉高压研讨会将CTEPH归为第四大类肺动脉高压，在3个月以上的规范抗凝治疗后，肺通气灌注扫描存在2个段以上、呈肺段分布的灌注缺损，且CT肺动脉造影和/或肺动脉造影提示慢性血栓栓塞征象，经右心导管测得的静息平均肺动脉压(mean pulmonary arterial pressure，mPAP)>20 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，肺毛细血管楔压≤15 mmHg，肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)≥3 WU(1 WU＝80 dynes·s·cm-5)，并排除其他疾病可诊断为CTEPH[4]。
CTEPH的特征是肺大血管血栓栓塞，合并肺小血管病变。肺血栓栓子阻塞肺动脉主干、段或亚段，未能完全溶解，在肺血管床内形成慢性、纤维化、限流性机化血栓，血管生成缺陷、纤溶受损和内皮功能障碍共同导致肺血管重构[1]。近端血管和小血管阻塞增加PVR，导致进行性肺动脉高压、右心衰竭和最终死亡[5]。
CTEPH是一类有可能被治愈的肺动脉高压，所有患者都应该在具备专业知识和设施的高级中心进行评估和管理，一经诊断，可考虑的治疗手段有肺动脉内膜剥除术(pulmonary endarterectomy，PEA)、靶向药物、球囊肺动脉成形术(balloon pulmonary angioplasty，BPA)及肺移植。
PEA的指征为PVR>300 dynes·s·cm-5，mPAP>30 mmHg，纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)功能分级Ⅲ～Ⅳ级，也同样适用于有症状的慢性血栓栓塞性疾病患者。慢性血栓栓塞性疾病具有与CTEPH相似的症状和灌注缺陷，但在静息状态下没有肺动脉高压。对合并运动性肺动脉高压的慢性血栓栓塞性疾病患者行PEA治疗，可减少死腔通气量，防止肺动脉高压的进展。
PEA的目的是从肺动脉中去除栓塞物以降低PVR，该手术提供了唯一的治愈机会，是可手术CTEPH患者的首选治疗方法。随着外科技术的进步和器械的发展，已经可以对更远的分支血管实施PEA治疗，但远端节段和亚节段性病变的识别和处理仍具有挑战性。加州大学圣地亚哥分校根据栓塞的位置建立了手术分级系统[6]：0级，CT肺动脉造影未发现明确的栓塞证据；Ⅰ级，栓塞病变起始于主肺动脉；Ⅱ级，起始于肺叶分支；Ⅲ级，起始于段分支；Ⅳ级，起始于亚段分支。Ⅲ、Ⅳ级病变的手术剥除技术要求更高，难度更大，也更易发生并发症，但成功手术仍可改善患者的血流动力学。
PEA可改善患者的血流动力学(PVR和mPAP降低)、NYHA功能分级及右心室重构，是CTEPH患者的独立生存预测因子[7]。术者的经验、技术水平是影响患者预后的主要因素。近年来，一些较成熟的中心CTEPH患者PEA术后3年存活率可达90%[5]，而未接受手术的患者仅有70%。关于PEA术后长期结果的报告较少，加州大学圣地亚哥分校报告的5年和10年生存率分别为82%和75%，住院死亡率仅为2.2%[6]。
与其他心胸外科手术类似，PEA术后，患者可能发生肺不张、胸腔积液、心包积液、膈肌功能障碍和心律失常等并发症。再灌注肺水肿和残余肺动脉高压是其特有的并发症，并与病死率增加有关。再灌注肺水肿是一种非心源性高通透性肺水肿，表现为术后轻度低氧血症至严重出血性肺水肿，可发生于9.6%的PEA术后患者，这就要求手术中心具备使用体外膜氧合作为生命支持的条件[8]。PEA可能无法处理阻塞的远端血管床，从而导致残余肺动脉高压，这些患者发生再灌注肺水肿和右心衰竭的风险增加。
2.1 抗凝药物
CTEPH患者复发血栓/栓塞的风险很高，终生抗凝是治疗的基石。抗凝剂只能预防新的血栓形成，并不能治疗已存在的栓塞和肺动脉压升高。虽然已经证实了新型口服抗凝剂(novel direct oral anticoagulants，DOACs)在静脉血栓栓塞和心房颤动应用中的安全性、有效性和优越性，但在CTEPH治疗方面，维生素K拮抗剂(vitamin K antagonists，VKA)仍是首选。目前尚缺乏DOACs在CTEPH治疗中的一致数据。Sena等[9]对501例患者的回顾性分析发现，DOACs组的全因死亡率、出血并发症及静脉血栓栓塞症复发率均低于VKA组。然而，英国的一项对1 000例患者进行的大型回顾性研究则显示，抗凝剂的选择虽然并不会影响PEA手术效果及出血事件的发生率，但DOACs组患者静脉血栓栓塞症复发率(4.62%)较VKA组(0.76%)更高[10]。需要更大规模的前瞻性试验来确定DOACs在CTEPH应用中的有效性和安全性。
2.2 靶向药物
CTEPH患者存在与特发性肺动脉高压患者相似的肺微血管功能障碍和血管重构，对于不能手术或PEA术后残留血管病变的CTEPH患者，推荐肺动脉高压靶向药物治疗。
可溶性鸟苷酸环化酶激动剂利奥西呱是目前唯一被美国食品药品管理局批准用于治疗不能手术CTEPH或PEA术后持续性/复发性肺动脉高压的药物。它以NO-sGC-cGMP途径为靶点，具有双重作用模式，一方面可以增加sGC对内源性NO敏感性，另一方面也可不依赖于NO而直接刺激sGC，从而使cGMP产量增加[11]。利奥西呱可降低PVR、N-末端脑利钠肽原，改善患者的血流动力学和运动能力[12]，并且在长达1年的时间内显示出持续的益处[13]。
一些单中心研究显示，磷酸二酯酶-5抑制剂、内皮素受体拮抗剂和前列腺素类药物对CTEPH患者也有一定的疗效，为CTEPH的联合用药治疗提供了依据。
双重内皮素受体拮抗剂马昔腾坦的一项随机、双盲、安慰剂对照试验发现，马昔腾坦可以改善CTEPH患者6分钟步行距离、N-末端脑利钠肽原和PVR[14]，正在进行的MERIT-2研究将为马昔腾坦的长期安全性和有效性提供数据支持(ClinicalTrials.gov identifier NCT02060721)。meta分析发现，与安慰剂相比，波生坦可改善CTEPH患者的PVR[15]。在研的前瞻性研究将进一步阐明波生坦在PAH和CTEPH患者中对心肌代谢和灌注的影响(ClinicalTrials.gov identifier NCT02970851)。磷酸二酯酶-5抑制剂西地那非可使不能手术的CTEPH患者的肺血流动力学和运动能力得到改善[16]。前列环素类似物曲前列尼尔是治疗肺动脉高压的有效药物，长期皮下注射曲前列尼尔可使重度不可手术CTEPH患者的血流动力学、NYHA功能分级、6分钟步行距离和N-末端脑利钠肽原含量呈浓度依赖性的改善，为Ⅲ级或Ⅳ级的患者以及其他疗法不耐受或需要联合治疗的患者提供了一种非肠道的治疗选择[17]。一项日本的临床研究发现，司来帕格单药治疗可降低CTEPH患者的PVR[18]。SELECT是目前正在开展的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在研究司来帕格在不能手术的CTEPH患者中的有效性和安全性(ClinicalTrials.gov identifier NCT04082091)。希望越来越多的研究能够为临床医师治疗CTEPH提供新的循证学证据，进一步降低患者的危险分层，延长患者生命。
PEA术前接受靶向药物治疗的患者和仅进行支持治疗的患者之间总存活率的差异无统计学意义。然而，在以低心输出量(<3.7 L/min)为特征的CTEPH患者中，术前接受靶向药物治疗的患者1年生存率达89.1%，未接受靶向药物治疗的患者为64.1%[19]。但是，药物治疗所致的手术延迟问题不容忽视。
1988年，首次报道BPA用于治疗CTEPH患者，但早期BPA术后再灌注肺水肿的发生率超过50%[20]，导致该手术被放弃多年。近年来，在肺静脉狭窄治疗方面的技术进步和经验积累，使得BPA主要并发症的发生率明显降低，住院死亡率也从5.6%下降至不到2%[21]，越来越多的中心逐渐开展BPA来治疗不能手术的CTEPH患者。BPA是将导丝经右侧颈内静脉或股静脉置入，当导丝准确穿过病变部位后，选择合适直径(2.0～2.5 mm)的球囊导管对靶病灶进行扩张以开放阻塞的血管或扩大狭窄，恢复肺血流量[22]。其目的是改善患者的血流动力学和肺灌注，降低右心室后负荷，预防右心室衰竭。与PEA不同的是，BPA治疗只是将栓塞物压在血管壁上，并未从动脉中移除，因此需要重复扩张才能达到最佳的血流动力学效果，重复次数取决于病变的位置、血管狭窄的严重程度以及患者对治疗的反应。
远端阻塞不能手术的CTEPH患者、PEA术后残留病变或持续性/复发性肺动脉高压的患者、PEA的风险/收益比不满意的患者(如病变轻但血流动力学障碍重，或存在合并症手术风险大等)、PEA早期失败后需要抢救性血管成形术的患者均可选择BPA治疗[22]。
BPA术后患者的NYHA功能分级、6分钟步行距离、血流动力学、右心室功能均有不同程度的改善，并发症发生率和术后死亡率较低[23,24]。比较发现，对于无法手术的病例，BPA的疗效和安全性与行PEA术的病例相似[25]。患者的5年生存率(98.5%)明显高于仅接受药物治疗(82.0%)的患者[26]。BPA在年龄<65岁和≥65岁的患者中，血流动力学改善相似，并发症发生率差异无统计学意义(PVR分别下降63.1%和68.2%，P>0.05；1年全因死亡率分别为0%和3.2%，P>0.05)[27]。
CTEPH的血管病变，除了根据栓塞部位分级外，Kawakami等[28]根据血管造影表现建立了新的分类标准：A型，环状病变；B型，网状病变；C型，不全病变；D型，完全病变；E型，扭曲病变。A型环状病变和B型网状病变行BPA治疗的成功率接近100%，并发症发生率低；C型成功率约为90%；D型完全病变和E型扭曲病变成功率最低(<50%)，并发症发生率高。这一新的分类可以帮助预测BPA的效果和发生并发症的风险，改进治疗策略。
BPA常见并发症包括肺动脉损伤、再灌注肺水肿、肺出血和出血性胸腔积液[23]。导丝穿孔是最常见的肺动脉损伤，通常是由导丝深入外周小分支引起。再灌注肺水肿多于术后24～72 h出现，与导丝和/或球囊损伤、血管功能障碍、水肿和炎性细胞因子的释放有关，支气管动脉发育不全是再灌注肺水肿的危险因素。可通过不断改进成像引导技术、使用软头导管和小直径球囊进行初始扩张、术前进行药物治疗降低mPAP以减少并发症的发生。
有研究推荐将PEA、BPA和靶向药物联合用于治疗同时具有近端和极远端病变的患者[29,30]，PEA治疗近端病变，BPA治疗亚段病变，靶向药物治疗极远端病变，但这需要更多长期随访数据的证明。此外，应该依据病变类型、血管完全闭塞的数量、病变的近端或远端分布以及受累肺血管的直径等制定客观风险评分，来选择BPA的治疗对象。
经以上治疗后仍持续存在NYHA Ⅲ-Ⅳ级的重度肺动脉高压患者应考虑进行肺移植。21世纪初，由于供体短缺，对供体的需求不断增加，患者在病情进一步恶化前可能等不到合适的供体，导致等待死亡率较高；此外，移植的高额费用、高难度的技术要求，以及可能出现的免疫排异反应，使得肺移植在肺动脉高压中的实际应用很少，全球每年仅有100例左右[31]。随着肺分配评分引入，改为根据紧迫性和效益而非等待时间来分配供体，等待死亡率有所降低，CTEPH患者等到供体的概率增加；此外，在移植期间和移植后体外膜氧合的应用降低了肾功能不全等围术期并发症的发生率，减少了患者对血制品的需求，提高了移植后的存活率。在有经验的中心，肺移植治疗肺动脉高压的1年存活率超过90%[32]。肺移植仍然是难治性肺动脉高压患者的重要治疗选择。
近年来，CTEPH的治疗方法已经有了显著的发展。PEA仍然是首选且唯一有治愈可能的手段，外科技术和器械的发展使节段性或远端血管的内膜剥除逐渐成为可能。越来越多的循证学依据为CTEPH患者选择靶向药物治疗提供了基础。此外，随着新技术的引入，BPA为不能手术的CTEPH患者提供了有效的介入治疗手段，但目前仍缺乏统一的操作技术和患者选择标准，有待大样本、前瞻性的临床研究来进一步明确其安全性、有效性和持久性。CTEPH患者应转诊到诊断和管理经验丰富的高级中心，接受多学科团队的专业化、合作化管理，在PEA治疗的基础上，根据病情考虑BPA及靶向药物治疗。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献 略
