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根据世界卫生组织第 10 次修订的国际疾病分类，早产（PTB）是指在孕 22+0 至 37+0 周（154 至 259 天）间分娩。大约三分之二的早产是伴或不伴胎膜早破的早产子宫收缩的结果，而另有约三分之一是由于母体、胎儿或胎盘状况等医学指征所致（如先兆子痫、子宫畸形、多胎妊娠、胎儿生长受限、胎儿异常、前置胎盘和胎盘植入性疾病）。 早产儿是复杂的医疗问题，婴儿出生越早，并发症的风险就越高。因此，及时诊断和有效管理早产对于改善新生儿结局至关重要。其中，产前使用皮质类固醇（ACS）加速胎肺成熟被认为是最有价值的产前治疗之一。 显然，在选择性病例中，临床医生可以在他们认为最有效的时间给予 ACS。然而，在许多情况下，情况并不那么简单，早产很难准确的预测，ACS 的给药时间也难以把握。自 1972 年 Liggins 等首次报道 ACS 可有效促进胎肺成熟以来，近 50 年内 ACS 管理的成功时机根本没有改善。 为改善产前皮质类固醇（ACS）的使用以促进胎儿成熟，世界围产医学协会（WAPM）和围产医学基金会（PMF）召集世界多地专家，于 2022 年初制定了关于《产前使用皮质类固醇促进胎儿成熟》的临床实践指南。该指南为医疗保健从业者提供了有关正确使用 ACS 的进一步指导，可促进 ACS 的及时给药并避免 ACS 的不必要或过度使用。 01 理论基础 糖皮质激素受体几乎在每个人体细胞中都有表达，因此糖皮质激素的作用是全身性的，包括胎盘和胎儿组织。 ACS 可加速 1 型和 2 型肺泡细胞的发育，诱导肺 β 受体，随后负责改变肺泡结构、血管化、表面活性物质的产生和肺泡腔液体的清除。动物和人体研究表明，ACS 还可以增加肺顺应性和容量，并增加对外源性表面活性物质治疗的反应性。 Cochrane 评价等表明，ACS 的起效时间通常被认为是在给药后 2～7 天，然而观察性数据表明，早在 ACS 给药后的几个小时内，新生儿就开始受益，并且可以延伸到一周以上。7 天也是一个很随意的截止日期，实际上随着时间的推移，ACS 的有效性是逐渐下降的。 02 给药时间 1 孕 22+0 ～ 23+6 周 一项包含超过 3500 名新生儿的观察性研究的 meta 分析证实，与安慰剂组或不治疗组相比，孕 24 孕前给予 ACS 的出院死亡率降低了 52%。一项对孕 22+0 至 22+6 周出生的新生儿的 meta 分析发现，与未接受 ACS 的新生儿相比，使用 ACS 可使新生儿的生存率提高了一倍（39.0% 比 19.5%；p < 0.01）。 指南建议 在接下来的 7 天内有 PTB 高风险的女性，应在孕 22+0 和 23+6 周之间考虑给予一个疗程的 ACS。但是该决定应基于当地可实施的新生儿支持技术以及可用的新生儿设施，并与父母进行了适当的协商。 2 孕 24+0 ～ 33+6 周 一项针对 27 项随机对照试验的 meta 分析发现，在即将发生 PTB 的情况下，使用 ACS 可降低新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）（RR：0.71）、脑室内出血（RR：0.58）、围产期死亡（RR：0.85）和新生儿死亡（RR：0.78）的发生率。重要的是，来自同一 meta 分析的数据显示，ACS 不会增加绒毛膜羊膜炎（RR：0.86）或子宫内膜炎（RR：1.14）的风险。 指南建议 在接下来的 7 天内有 PTB 高风险的女性，应在孕 24+0 和 33+6 周之间给予一个疗程的 ACS。 3 孕 34+0 ～ 36+6 周 关于孕 34+0 ～ 36+6 周间使用 ACS 的研究较少。晚期早产产前类固醇（ALPS）研究是一项多中心前瞻性随机对照研究，使用严格的先兆早产定义标准评估了孕 34+0 至 36+5 周期间 ACS 的影响。研究发现主要复合不良结局（最初 72 h 内的新生儿呼吸治疗、死产或出生后 72 h 内新生儿死亡）、新生儿短暂性呼吸窘迫（TTN）、严重的呼吸系统并发症、表面活性物质的使用和支气管肺发育不良均显着减少。且绒毛膜羊膜炎或新生儿败血症的发生率没有显着差异。 有趣的是，亚组分析显示只有女性胎儿在主要结局方面受益于 ACS。而另一方面，类固醇组的新生儿低血糖发生率更高，而低血糖可能与未来的神经发育发病率有关。 指南建议 由于目前对收益风险比仍不确定，在接下来的 7 天内有 PTB 高风险的女性，指南建议不常规推荐在孕 34+0 和 36+6 周之间给予一个疗程的 ACS。 03 皮质类固醇的类型和剂量 ACS 对胎肺成熟有益的前提是母体通过胎盘将药物转运至胎儿。药物通过胎盘转运的差异很大，其中倍他米松和地塞米松最为有效，且两者在胎肺成熟方面的效果没有显著性差异。 最常用的方案是倍他米松 24 mg，分为 2 次肌注或地塞米松 6 mg，肌注 4 次。 以上剂量的药物可占据高达 80% 的皮质类固醇受体，从而刺激皮质类固醇受体对胎儿的反应。使用更高剂量的倍他米松并未增加其疗效，而缩短的皮质类固醇给药间隔可能与坏死性小肠结肠炎（NEC）相关，应避免使用。 与地塞米松相比，倍他米松与较低的绒毛膜羊膜炎和 RDS 风险相关。另一方面，在地塞米松组中，早产儿颅内出血（IVH）的风险较低，新生儿重症监护病房（NICU）的住院时间较短。根据现有的体外和体内观察结果，有理由说倍他米松和地塞米松具有相似的生物活性和暴露量，因此使用偏好与可用性或成本相关。 指南建议 推荐使用倍他米松（每次肌注 12 mg，每 24 小时 1 次，共 2 次）或地塞米松（每次肌注 6 mg，每 12 小时 1 次，共 4 次）均可用于促进胎肺成熟。 04 重复疗程 ACTORDS 研究报告称，在超过 7 天未分娩的情况下，在初始疗程后每周重复给予倍他米松与较少的呼吸系统并发症相关，包括 RDS。 因此，Cochrane 评价发现： 重复给药与 RDS 发生率较低和严重不良新生儿结局发生率降低相关； 重复给药与平均出生体重的降低有关； 重复使用皮质类固醇与胎盘重量减少相关。 尽管有证据表明重复给药对呼吸有一定的短期益处，但长期结果仍不清楚。 指南建议 不推荐在 ACS 初始疗程后重复给予 ACS。 不常规推荐使用单一抢救疗程的 ACS。 如果至少在 14 天前使用了 ACS，则在接下来的 7 天内有 PTB 高风险的女性，最多可在孕 33+6 周内给药。 05 足月择期剖宫产 一项 meta 分析显示，在足月择期剖宫产前 48 h 给予 ACS 可降低 TTN、RDS 和需要机械通气的风险，NICU 的住院时间更短，Apgar 评分也更高。然而，最新的 Cochrane 评价表明，不能确定 ACS 是否会降低 RDS 或 TTN 的风险。 指南建议 由于目前对收益风险比仍不确定，不常规推荐在足月择期剖宫产前使用 ACS。 在没有其他适应症的情况下，不应在孕 39+0 周之前进行择期剖宫产。 06 特殊人群的考虑  表1 特殊人群使用 ACS 的建议 07 对后代的短期和长期影响 由于皮质醇是主要的应激激素，在 PTB 前给予 ACS 会干扰内源性应激激素的作用，因此可能具有短期和长期影响。关于 ACS 对后代短期和长期影响的研究有限。 虽然单一疗程的 ACS 与产后低血糖等直接不良反应相关，但只有在重复给予 ACS 时，才记录存在胎儿生长减慢或学习成绩不佳等长期影响。此外，根据芬兰一项基于人群的研究数据，暴露于 ACS 与儿童的精神和行为障碍显著相关。 最新的 Cochrane 分析发现，单胎或多胎妊娠妇女在预期 PTB 之前接受单一疗程的 ACS 可降低儿童期发育迟缓的发生率。同一项荟萃分析发现，无论是在儿童期还是在成年期，智力障碍、视力障碍或听力障碍都没有增加。值得注意的是，在这项荟萃分析中，大部分分娩发生在 > 37 孕周。另一项 meta 分析仅包括了在孕 34 周之前出生的儿童，发现后代的大多数神经发育结果都有所改善。 ACS 的重复疗程（初始 ACS 疗程后的第二次给药或每周给药）会降低胎儿生长。在 5 岁时，重复给予 ACS 并在孕 37 周后分娩的儿童表现出神经感觉障碍显著增加，但其他方面无异常。在美国国家儿童健康与发展研究所的一项试验中，重复 ACS 后 2-3 岁的脑瘫也有增加的趋势，但未发现其他异常。 一项方法复杂的研究发现，给予重复疗程的 ACS，在孕 29 周以下时是有益的；而在孕 29 周后长期影响（包括生长迟缓和神经发育迟缓）占主导。 08 总结 综上所述，尽管 ACS 在改善新生儿结局方面是有用的，但仍有一些未解决的问题。 主要的困难仍然是未能准确确定哪些妇女会早产或哪些 PPROM 最有可能在接下来的 7 天内分娩。 鉴于 ACS 和新生儿低血糖的长期影响存在不确定性，特别是在晚期早产新生儿中，WAPM 建议 ACS 的使用应严格的遵守指南。 因此，在从前瞻性研究中获得更多数据之前，建议临床医生对未来 7 天内存在 PTB 高风险且胎龄介于 22+0 至 33+6 周之间的女性给予单疗程的 ACS。 作者：欧阳振波 |
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