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共同发布 本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》 2023年8月 第39卷 第8期 早产与新生儿病率、死亡率以及巨大的经济负担显著相关。对有早产风险的孕妇使用糖皮质激素已被证明可以有效降低新生儿死亡率，减少呼吸和神经系统不成熟引起的并发症［1-2］，是产前最有价值的干预措施之一。然而，一些研究表明，产前暴露于糖皮质激素可使正常胎儿环境遭到破坏引起神经内分泌系统发育改变，可能与远期神经发育障碍、精神障碍、行为障碍以及高血压、糖尿病等慢性疾病之间存在关联［3-4］。因此，必须谨慎使用产前糖皮质激素（antenatal corticosteroid，ACS）。2023年1月欧洲围产医学会首次发布了《早产风险孕妇糖皮质激素应用指南（2023）》 ［5］，旨在帮助产科医生为早产孕妇提供最佳的糖皮质激素治疗方案。本文将对该指南给出的7个方面建议进行解读。 1.1 妊娠24+0～33+6周预计未来7 d内会发生早产的孕妇 应给予ACS（高质量证据，强烈推荐）。 解读：多项随机对照试验证明了ACS在降低新生儿病率和死亡率方面的益处。2020年一项Cochrane Meta分析评估了30项随机对照试验，发现与安慰剂或未治疗相比，妊娠34周前使用ACS可降低约20%的围产期和新生儿期死亡率，降低约30%的新生儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）发生率，并可能降低脑室内出血（intraventricular haemorrhage，IVH）及儿童期神经发育迟缓的风险，并且对产妇结局（如产后败血症、子宫内膜炎和产妇死亡）没有显著影响［1］。 1.2 在ACS给药后7 d内分娩的新生儿获益最大 即将早产的孕妇，即使只能给予单剂量ACS，也会改善胎儿神经发育（中等质量证据，有条件的推荐）。 解读：多项研究表明，使用首剂ACS后1～7 d分娩的新生儿获益最显著，间隔时间太短药效发挥不够充分，间隔时间太长药效下降［6］。观察性研究报道，即使胎儿在ACS给药后6 h内分娩，新生儿死亡率和IVH/脑室周围白质软化（periventricular leukomalacia，PVL）也会有所改善，当超过7 d时，作用会降低［7］。Meta分析也表明，34孕周前早产风险高的孕妇，接受完全或不完全疗程的ACS均可改善神经发育结局［8］。因此，对于即将早产不能接受全疗程ACS的孕妇，也建议使用单剂量。若情况允许，最好在分娩前1～7 d给予ACS以获得最大疗效，但临床实践中往往难以准确预测何时分娩，特别是对于自发性早产的孕妇，只有20%～40%的孕妇在接受ACS治疗后7d内分娩［6］。 ACS给药均为肌肉注射，方案有3种：（1）倍他米松：每次12 mg，每24 h 1次，共2次。（2）地塞米松：每次6 mg，每12 h 1次，共4次。（3）地塞米松：每次12 mg，每24 h 1次，共2次（中等质量证据，强烈推荐）。2次“全”剂量的给药被称为1个“ACS疗程”。 解读：肌肉注射倍他米松（每次12 mg，每24 h 1次，共2次）和地塞米松（每次6 mg，每12 h 1次，共4次）是目前应用最广泛的ACS给药方案［9］。大多数倍他米松试验中使用的制剂是由倍他米松磷酸钠（短效型）与醋酸倍他米松（长效型）等量混合制成［10］，但这种倍他米松复合制剂尚未在我国临床中广泛使用。一项网络Meta分析发现，产前使用倍他米松和地塞米松在预防新生儿死亡、神经发育障碍和IVH方面疗效相当，在预防绒毛膜羊膜炎、胎儿死亡、产褥期败血症和新生儿RDS方面也无统计学差异。地塞米松比倍他米松更能减少绒毛膜羊膜炎和胎儿死亡，但可能增加产褥期败血症和RDS［11］。2022年一项Cochrane Meta分析评估了11项试验，发现倍他米松与地塞米松对于大多数婴儿和早期儿童的结果无差异，但对于绒毛膜羊膜炎、婴儿坏死性小肠结肠炎和儿童视力损害这几个重要结果，证据是不确定的，不排除其中一种药物有显著的益处或危害［12］。总体而言，关于不同ACS给药方案的证据较少，倍他米松和地塞米松对大多数母体及胎儿近远期结局影响相似，在某些方面仅存在微小差异，目前尚不足以判断两种药物孰优孰劣。 尚无有力证据证实非标准ACS给药方案的安全性和有效性，如增加药物剂量［9］、减少药物剂量［13］、缩短给药间隔［9］、使用静脉或口服给药途径［10］。 妊娠22+0～23+6周预计7 d内早产的孕妇，综合家属意愿后，如果计划积极的新生儿生命支持，可考虑给予ACS。在这些病例中已观察到明显的生存益处，但对短期神经和呼吸功能以及长期神经发育结局的影响仍不清楚（低/中等质量证据，弱推荐）。 解读：一项纳入了9项高质量观察性研究（13 443例）的Meta分析显示，妊娠22～24周暴露于ACS与死亡率显著降低和IVH或PVL发生率降低相关。在分别分析妊娠22周和23周时，死亡率显著降低，但IVH或PVL的获益仅对妊娠23周的新生儿显著［14］。在另一项对400多例22+0～23+6周出生新生儿的回顾性队列研究中，接受ACS完整疗程和未接受ACS的新生儿存活至出院的比例分别为53.9%和35.5%，矫正胎龄36周时无重大并发症生存率分别为26.9%和10.0%，差异均有统计学意义［15］。 不同国家对24孕周以下新生儿的生命支持能力及态度不同，这直接关系到活产新生儿的百分比、存活率和长期发病率。美国一项病例对照研究评估了妊娠22～23周分娩的病例（n=24 379），对于妊娠22周、23周即将有分娩风险的孕妇，分别有7.7%、9.4%给予了ACS［16］。相比之下，瑞典一项基于全国人口的研究（1009例）报道，64%胎龄22孕周的活产儿和92%胎龄23孕周的活产儿接受了ACS治疗［17］。在妊娠22+0～23+6周给予ACS的建议需要与为新生儿出生后提供积极生命支持的决定保持一致，在计划进行积极新生儿救治的情况下才使用ACS，否则不应使用。虽然24孕周前给予ACS有益于生存，但对短期呼吸、神经系统以及长期神经发育结局的影响仍不清楚。即使给予ACS，24孕周前出生的新生儿死亡及幸存儿发生重大并发症的风险仍然很高［18］。因此，对于妊娠22+0～23+6周预计7 d内分娩的孕妇，在父母、产科医生和儿科医生充分讨论及共同决策后，若计划进行积极的新生儿救治，应给予ACS治疗。 针对晚期早产：（1）妊娠34+0～34+6周之间ACS给药仅适合于少数经选择的病例（专家意见）。（2）妊娠35+0～36+6周之间ACS给药应仅限于前瞻性随机对照试验。目前的证据表明，尽管ACS降低了新生儿暂时性呼吸增快（transient tachypnea of the newborn，TTN）的发生率，但不会影响RDS的发生，而且会增加新生儿低血糖的发生率。目前，缺乏ACS对晚期早产子代长期影响的数据（中等质量证据，有条件的推荐）。 解读：晚期早产指妊娠34+0～36+6周的分娩，占早产儿总数的75%。尽管晚期早产儿的新生儿病率相对较低，但这一群体的总体规模较大 ［19］。2016年发表在新英格兰医学杂志上的大型随机对照试验表明，晚期早产前使用倍他米松可显著降低新生儿呼吸系统并发症，减少肺表面活性物质的使用，并且不增加绒毛膜羊膜炎和新生儿败血症的发生风险［20］。然而，2022年多中心随机对照试验发现，晚期早产风险的孕妇使用地塞米松与安慰剂，两组间新生儿死亡、围产儿死亡、严重RDS、母体细菌感染的发生率相似，但地塞米松组新生儿出生时需要复苏的较少。目前，还不能排除晚期早产使用ACS临床获益的可能性，但需进一步研究［21］。 多项研究表明，晚期早产前给予ACS会增加新生儿低血糖风险［20，22］，其机制可能为ACS使母体血糖水平升高，过多的葡萄糖穿过胎盘导致胎儿高胰岛素血症，从而导致新生儿低血糖［22］。而新生儿低血糖恰恰是影响神经系统发育的独立危险因素［2］，不过，由世界卫生组织（WHO）组织进行的多中心、双臂、平行、双盲、随机、安慰剂对照试验发现，晚期早产前使用地塞米松并未显著增加新生儿低血糖的发生率［21］。最近的一篇纳入30项观察性研究的Meta分析表明，暴露于ACS的晚期早产儿童发生神经认知障碍可能性增加，但总体证据质量较低［23］。 妊娠34周后使用ACS可使新生儿呼吸系统发病率略有降低，但死亡率无差异，且新生儿低血糖增加［5］。因此，本指南指出，晚期早产ACS的使用仅适合于少数经选择的案例或应仅限于前瞻性随机试验。WHO认为，限制34孕周前使用ACS是防止不安全使用的保障［24］。世界围产医学协会不推荐晚期早产常规提供ACS［9］，不过昆士兰临床指南、英国皇家妇产科医师学院的指南将妊娠34+6周作为常规使用ACS的孕周上限［10，25］，并且对于妊娠35+0～36+6周7 d内行择期剖宫产或怀疑胎肺不成熟者也可考虑提供单疗程ACS［25］。综上所述，晚期早产ACS的使用存在争议，在前瞻性研究数据获得之前，谨慎使用ACS。 即使行择期剖宫产，超过37+0周的妊娠也不应给予ACS。因为目前的证据没有显示益处，而且长期影响仍然未知（低质量证据，有条件的推荐）。 解读：2018年的Cochrane Meta分析表明，在妊娠≥37周计划性剖宫产前使用ACS可显著降低RDS、TTN以及因呼吸系统疾病入住新生儿重症监护室的风险，但因一些试验存在可靠性问题而受到质疑［26］。作者在2021年对上述Cochrane Meta分析进行了修正，结果显示足月择期剖宫产前给予ACS的获益不确定，虽然低确定性证据表明可降低因呼吸系统并发症行新生儿特别治疗的风险，但并未降低RDS、TTN的发生率及机械通气的需求［27］。观察性研究发现，早期足月择期剖宫产前给予ACS会增加新生儿低血糖的风险，而不会影响RDS的发病率［28］。 ACS对足月儿的远期影响资料有限。一项回顾性队列研究对足月分娩的儿童至少随访至5岁，发现暴露于ACS的儿童更有可能处于较低的生长百分位数，但哮喘、发育迟缓和注意力缺陷障碍等疾病的诊断率并无差异［29］。另有研究报道，暴露于ACS的足月产儿童远期发生精神障碍和行为障碍的风险增加［23］，并且可能对心理发育和神经感觉有远期损害［30］。考虑到足月儿RDS的患病率低，ACS的长期影响未知，本指南指出，即使在择期剖宫产前，足月妊娠也不应常规使用ACS［5］。鉴于ACS对后代长期影响存在不确定性，ACS的使用应严格遵守指南。 6.1 双胎妊娠ACS给药的适应证和剂量 现有证据表明，与单胎妊娠一样，ACS只应用于7 d内分娩风险高的双胎孕妇（低质量证据，有条件的推荐）。 解读：ACS在多胎妊娠中应用的报道不多，有限的证据表明糖皮质激素可改善34孕周前分娩的双胎妊娠的新生儿结局，降低新生儿死亡率及呼吸、神经系统疾病的发生率［31］。鉴于早产双胎的严重疾病发生率似乎与单胎无区别，因此有理由假设双胎与单胎ACS的使用应该是相同的。虽然双胎是早产的高危因素，但没有证据表明双胎妊娠常规给予ACS有益，和单胎妊娠一样，在7 d内分娩风险高的双胎孕妇才应使用ACS［10］。然而，双胎妊娠晚期早产占很大比例，需要强有力的证据来证明双胎晚期早产使用ACS的效果。到目前为止，尚无有关随机对照试验发表，但一项大型试验正在韩国进行［32］。 6.2 糖尿病 孕妇糖尿病不是使用ACS的禁忌证（中等质量证据，强烈推荐）。 解读：有限的证据表明，ACS对34孕周前糖尿病的有益作用似乎与非糖尿病人群相似［33］。糖皮质激素会引起母体血糖升高，但糖尿病不是使用ACS的禁忌证，不过为了防止严重高血糖，在ACS治疗期间及治疗后的几天内应密切监测血糖以调整胰岛素用量［10］。关于糖尿病孕妇晚期早产使用ACS的证据相互矛盾，一方面早产及母体糖尿病双重增加新生儿呼吸系统疾病风险，昆士兰临床指南及WHO指出，对于糖尿病怀疑胎肺不成熟孕妇，即使超过34孕周也可考虑使用单疗程ACS［24-25］；另一方面，母体糖尿病及晚期早产使用ACS会双重增加新生儿发生低血糖风险，由于晚期早产较不容易发生严重的呼吸系统并发症，为了防止恶化新生儿低血糖，美国母胎医学会不建议糖尿病孕妇晚期早产前使用ACS［34］。若糖尿病孕妇分娩后能够密切监测新生儿血糖及频繁喂养，对于7 d内晚期早产风险高者可考虑给予ACS以促胎肺成熟。 最近马来西亚一项随机对照试验发现，在减少母体高血糖发作方面，地塞米松每次12 mg，每24 h 1次，共2次给药方案可能优于每次6 mg，每12 h 1次，共4次给药方案，因为前者在用药第2天高血糖发作次数更少，需要的注射次数更少，ACS疗程完成得更快，但该研究样本量小及试验设计欠合理，需进一步研究［35］。 如果前一疗程已超过7 d以上，并且再次出现临产风险，对于34+0孕周以下者，可考虑重复给予1个疗程的ACS（低质量证据，有条件的推荐）。 解读：2022年一篇Cochrane Meta分析纳入了11项随机对照试验，得出结论，对于首次ACS疗程后超过7 d或更长时间仍有早产风险的孕妇，重复使用ACS可降低新生儿严重的短期发病率（包括RDS、严重肺疾病），未增加产褥期脓毒症，2～8岁儿童无主要神经发育障碍、认知功能障碍的生存期也无差异［7］。2019年一篇针对重复ACS给药试验、使用个体患者数据进行的Meta分析显示，重复给予ACS虽然减少了新生儿出生后对呼吸支持的需求，但新生儿出生体重、头围低于单疗程用药组［36］。 ACS重复疗程的益处大于风险的孕周阈值仍然未知。大型队列研究表明，在妊娠29周以前开始的重复疗程ACS的益处可能大于风险［37-40］。昆士兰临床指南指出，32+6孕周前给予重复疗程的ACS可能最有效，但不建议常规安排重复疗程［25］。本指南、昆士兰临床指南及WHO建议在妊娠34+0孕周以下的妊娠中可考虑重复1疗程ACS，条件是前一疗程已超过7 d以上，并且再次出现临产风险［5，24-25］。 本指南基于最新证据提供了最佳使用ACS的建议，可促进ACS的及时给药提供最大价值，并避免ACS的不必要使用以减少风险。目前证据支持妊娠22+0～33+6周7d内有早产高风险的孕妇使用单疗程ACS。尚无证据支持晚期早产、早期足月择期剖宫产常规使用ACS。ACS的给药方案多年来一直未改变，特殊群体（如多胎妊娠、糖尿病）及重复疗程ACS使用的有效性与安全性尚未得到有效证实。因此，关于最佳使用ACS的许多问题仍需进一步探索。 |
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