缺血性卒中脑侧支循环评估与干预中国指南(2017)

juntao859 2022-06-14 发布于河南

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2018-01-10 21:38中华内科杂志

　　缺血性卒中是严重危害我国人民健康的常见疾病。随着急性期血管再通治疗，尤其是血管内治疗等新技术的不断涌现和发展，亟须建立个体化评估以指导决策，改善临床结局。前期研究显示，建立并促进良好的脑侧支循环可提高急性血管再通治疗获益率[1,2]、降低出血转化的风险[3]，同时也会显著降低症状性颅内动脉狭窄患者卒中复发风险[4]，减少脑梗死病灶的数量和体积[5]。全面而准确地评估脑侧支循环的结构和功能是制定卒中患者个体化治疗方案的重要前提和基础之一。目前，侧支循环的评估与干预已成为国内外脑血管病领域的关注焦点和研究热点，公布了各种侧支功能评估方案、标准以及干预措施的新概念和研究结果。为了更新本领域内的最新进展，提供未来临床研究思路，中国卒中学会脑血流与代谢分会组织国内来自于神经内科、神经介入及放射、神经外科、神经影像、基础研究及部分工程类和计算机专家，在2013年'缺血性卒中侧支循环评估与干预中国专家共识'[6]的基础上组织讨论并撰写了本指南。海口市人民医院神经内科夏敏

　　整个过程中从PubMed、CochraneLibrary、ScienceCitationIndex等国际资源查询了相关文献共2384篇，其中因研究质量或原始数据缺乏排除1204篇，共1180篇备参考，包括论著1017篇，系统回顾或Meta分析163篇。本指南参照中国卒中学会指南制定标准与规范撰写，旨在总结目前国内外研究结果，推广新的概念及临床证据、提高对脑侧支循环临床意义的理解，推动脑侧支循环的规范评估与治疗。

　　一、概述

　　侧支是指连接邻近大血管的分支血管结构，存在于大多数组织中。侧支血管的主要作用为改变血流路径，对闭塞血管供血区提供血流灌注。脑侧支循环是指当大脑的供血动脉严重狭窄或闭塞时，血流通过其他血管(侧支或新形成的血管吻合)到达缺血区，从而使缺血组织得到不同程度的灌注代偿[7]。动脉-动脉或静脉-静脉之间均可通过吻合形成侧支循环，从而使缺血组织得到不同程度灌注代偿。侧支循环决定了缺血半暗带、梗死体积大小、脑缺血的时程、严重程度以及血管闭塞后是否发生卒中，是卒中异质性的主要原因，认识及评估侧支循环有助于确立临床决策及判断预后。

　　按照不同血流代偿途径，脑侧支循环可以分成三级循环途径。一级侧支循环指通过Willis环的血流代偿；二级侧支循环指通过眼动脉、软脑膜吻合支及其他相对较小的侧支与侧支吻合支之间实现的血流代偿；三级侧支循环属于新生血管即毛细血管，部分病例在缺血后一段时间才可形成[6]。

　　大脑中调节和决定代偿能力、反应性和脑血管病理生理学转归的神经血管结构统称为侧支组学(collaterome)[8]。侧支组学的概念涉及整个脑循环系统，包括动脉、微血管及静脉，同时涵盖血管结构、血流动力学、组织代谢以及神经元功能变化，是相应多学科整合的评估体系，属于一个新兴的科学领域。

　　二、侧支循环的影像学检查手段及分级标准

　　侧支循环的影像评估方法可分为结构学评估和功能学评估[9,10]。

　　(一)结构学评估

　　结构学评估方法包括：经颅多普勒(transcranialDoppler,TCD)、经颅彩色双功能超声(transcranialcolour-codedduplexsonography,TCCS/TCCD)；基于CT血管成像(CTangiography，CTA)的评估方法，包括CTA原始图像(CTangiographysourceimages，CTA-SI)、CTA多平面重建图像(multiplanarreconstruction,MPR)、CTA最大密度投影图像(maximumintensityprojection，MIP)、非时变CTA技术(timing-invariantcomputedtomographyangiography,TI-CTA)、三相CT灌注(triphasicCTperfusion，triphasicCTP)、多时相CTA/动态CTA、CTA静脉期成像等；基于MRA的评估方法，包括三维时间飞跃法磁共振血管成像(3-dimensionaltime-of-flightmagneticresonanceangiography，3DTOFMRA)、定量磁共振血管造影(quantitativemagneticresonanceangiography，QMRA)、相位对比磁共振血管成像(phase-contrastMRA，PC-MRA)；以及数字减影血管造影(digitalsubtractionangiography，DSA)。在各类结构学评估方法中，DSA仍被认为是评估侧支循环的金标准。然而，DSA是有创性检查，费用较高，而且注射对比剂的剂量和压力的差异有可能影响远端血管显示，也可能影响Willis环(如前后交通动脉)的血流方向。在不适用或无条件进行DSA检查时，无创影像成像方法仍是目前主要检查手段。

　　TCD检查无创又较经济，可直接测量血流速度、判断侧支情况及血管舒缩反应性，但检测结果的准确性与操作人员经验密切相关[11,12]。TCD可用于评估前交通动脉、后交通动脉、眼动脉、软脑膜动脉等侧支血流。与金标准DSA比较，TCD判断是否存在前交通动脉的敏感度为95%，特异度为100%，在评估基底动脉的侧支循环时敏感度为87%，特异度为95%[13]。在评估软脑膜侧支方面，分流血流信号(flowdiversion，FD)可作为软脑膜开放的指标，敏感度为81%,特异度为76.7%，阳性预测值为70.8%，阴性预测值为85.2%，与脑血管造影的一致性为r＝0.568(P<0.001)[14]。

　　MRA由于受到解剖分辨率的限制，对Willis环近端血管敏感性较高。Hendrikse等[15]的研究显示，与DSA相比，单纯用MRA评估Willis环前循环部分的敏感度为83%，特异度为77%，评估后循环部分的敏感度为33%，特异度为88%。MRA与TCD联合评估Willis环前循环部分的敏感度可达92%，特异度为65%，后循环部分的敏感度达88%，特异度为41%。CTA在评估Willis环的解剖变异时准确性较高(敏感度和特异度均大于90%)，但在描述发育不良的结构时存在一定局限性(敏感度52.6%，特异度98.2%)[16]。在病理状态下，侧支循环的显示通常是延迟的，因此应用传统的单时相CTA可能会低估侧支循环的程度。随着CT扫描设备的改进，目前一些研究应用TI-CTA[17,18]、多时相CTA[19]、动态CTA[20,21]及4D-CTA[22]等技术能够更准确地动态评估侧支循环状态，但其应用价值尚待临床验证。

　　(二)功能学评估

　　功能学评估方法包括：TCD血流储备功能测定、氙增强CT、单光子发射CT、正电子成像术、CT灌注、磁共振灌注加权成像(perfusionweightedimaging，PWI)、动脉自旋标记(arterialspinlabeling,ASL)、对灌注图像进行动态因素分析(factoranalysisofdynamicstudies,FADS)等。这些技术通过评估脑血流状态间接提供侧支循环的信息。然而当父级动脉闭塞时，维持灌注的动脉来源是无法证实的。因此，只有将功能成像与血管结构成像结合起来才能全面地评估侧支循环的状态。

　　Rusanen等[23]应用侧支循环预测急性缺血性卒中溶栓治疗后梗死病灶大小和半暗带，他们应用平均通过时间(meantransittime,MTT)的Alberta卒中项目早期CT评分(AlbertastrokeprogramearlyCTscore,ASPECTS)评估存在缺血风险的脑组织，脑血流量(cerebralbloodvolume，CBV)评分评估梗死核心，结果发现较好的MTT和基于CBV的ASPECTS评分与较好的侧支循环存在相关性。较好的侧支循环与较小的梗死核心和较大的错配比密切相关[24]。最近2个血管再通治疗的RCT研究中已经应用基于CT灌注的患者筛选[25,26]。一些核磁灌注参数已被用于侧支状态的评估。侧支循环较好的患者达峰时间(timetomaximalplasmaconcentration，Tmax)不会明显延长，脑血流量正常或升高[27]。对于评估侧支循环级别的更优核磁灌注参数，目前鲜有介绍。有研究报道，在一个Tmax严重程度评估模型中，侧支状态确定取决于灌注时间延长(Tmax16～22s)，而不是灌注时间缩短(Tmax≤10s)[28]。对动态磁敏感对比增强磁共振序列的原始数据进行后处理分析可显示侧支循环的程度[29]。Campbell等[30]应用数字减影核磁灌注建立侧支血流分级方法，结果显示较差的侧支循环与梗死体积扩大密切相关。Kim等[31]应用一个简单的半定量侧支分布图技术对磁共振灌注扫描的原始图像进行分析，建立了一个分级方法。此方法与基于DSA的评估系统具有较好的一致性(κ＝0.70)。然而，由于没有得到大样本的后期验证，目前仍缺乏充分证据支持或否认核磁灌注加权成像对急性缺血性卒中的诊断价值[32]。

　　(三)分级评估方案

　　1．基于DSA：

　　目前应用最为广泛的侧支循环评估方法是2003年提出的基于DSA检查的美国介入和治疗神经放射学学会/介入放射学学会(AmericanSocietyofInterventionalandTherapeuticNeuroradiology/SocietyofInterventionalRadiology,ASITN/SIR)侧支循环评估系统[33]：0级：没有侧支血流到缺血区域；1级：缓慢的侧支血流到缺血周边区域，伴持续的灌注缺陷；2级：快速的侧支血流到缺血周边区域，伴持续的灌注缺陷，仅有部分到缺血区域；3级：静脉晚期可见缓慢但是完全的血流到缺血区域；4级：通过逆行灌注，血流快速而完全地灌注到整个缺血区域。0～1级为侧支循环较差，2级为侧支循环中等，3～4级为侧支循环较好。此分级系统已在多个大型多中心临床对照研究中应用，具有较好的一致性和可靠性。ENDOSTROKE研究是一项国际多中心的登记研究，入组年龄≥18岁的急性缺血性卒中且伴有颅内大动脉闭塞[大脑中动脉(MCA)、颈内动脉(ICA)远端或基底动脉]拟进行机械血管再通治疗的患者，其中包括160例MCA近端闭塞的患者，应用ASITN/SIR侧支循环分级系统对侧支循环进行评估，探讨侧支循环的状态对接受血管内治疗(endovasculartreatment，EVT)患者的临床和影像学结局的影响。结果显示，侧支循环状态越好，血管再通率越高，梗死灶越小，临床结局越好；ASITN/SIR侧支循环分级0～1级、2级和3～4级对应的血管再通率分别是21%、48%和77%，P<0.001；对应的病灶小于1/3大脑中动脉分布区的比例分别为32%、48%和69%，P<0.001；对应的较好临床结局分别为11%、35%和49%，P＝0.007。多因素分析显示侧支循环的状态是血管再通、病灶体积和临床结局的独立预测因素[34]。Liebeskind等[35]通过分析IMSⅢ(interventionalmanagementofstrokeⅢtrial)数据库，应用ASITN/SIR侧支循环分级系统分析基线侧支循环状态对血管再通、再灌注及患者临床结局的影响，结果显示ASITN/SIR评分3～4级与血管再通、再灌注及较好的临床结局密切相关。他应用同样的方法对SWIFT(SolitaireFRwiththeIntentionforThrombectomyStudy)研究的数据进行了分析，也得出相似的结论[36]，ASITN/SIR评分3～4级通常预示着血压、血糖的平稳、更小的梗死体积、更高的血管再通成功率、更好的临床结局和更低的出血转化风险。

　　Christoforidis等[37]提出另外一种基于DSA的软脑膜侧支评估方法：在延迟动脉造影时，基于闭塞动脉流域内造影剂逆流使血管显影的程度，对软脑膜侧支情况进行评估。1分：闭塞动脉远端侧支再构完整(如：如果M1闭塞，M1远端至闭塞处血流重建完全)；2分：与闭塞动脉邻近的近端部分侧支再构形成(如：如果M1段闭塞，M1远端至M2段血流重建形成)；3分：与闭塞动脉邻近的远端部分侧支再构形成(如：如果M1段闭塞，M2远端侧支重建形成)；4分：闭塞血管远端两段侧支重构形成(如：如果M1段闭塞，M1远端至M3段分支侧支重建形成)；5分：闭塞动脉流域内无或仅有少量侧支血管。对于颈内动脉分支闭塞，如果闭塞血管为M1远端和A1部分，评估方法与M1近端闭塞相似。在颈内动脉分支闭塞的情况下不能重建颈内动脉远端。此评分方法在53例动脉溶栓患者中进行了验证，软脑膜侧支评分较好(1～2级)提示较好的临床结局、较小的梗死体积和较低的出血转化风险[38]。此分级方法尚未被临床广泛应用。

　　2．基于CTA：

　　基于CTA的评估方法及相应临床研究结果见表1[2,20,24,39,40,41,42,43,44]。

　　Seker等[41]连续入组30例大脑中动脉M1段或颈内动脉末段闭塞的患者，比较了ASITN/SIR侧支分级量表、ASPECTS侧支量表、Christoforidis侧支量表和Miteff侧支量表对预测早期梗死核心和错配比的价值。结果显示，ASITN/SIR侧支分级量表、ASPECTS侧支量表与早期梗死核心(rho＝－0.696,P<0.001；rho＝－0.677,P<0.001)和错配比(rho＝0.609,P<0.001；rho＝0.581,P<0.001)的相关性更强。而Christoforidis和Miteff侧支量表的相关性较差，预测梗死核心的相关性分别为rho＝0.245,P＝0.191和rho＝－0.272，P＝0.145，预测错配比的相关性分别为rho＝－0.329,P＝0.075和rho＝0.279,P＝0.135。ASPECTS和ASITN/SIR侧支评分量表显示出较好的交叉相关性(rho＝0.901,P<0.001)。

　　Menon等[45]应用IMSⅢ研究数据库的病例分析基线侧支循环状态与血管内治疗预后的关系。分别应用3个不同的CTA侧支评分表对基线侧支循环状态进行分析，分别是：ASPECTS侧支循环评分、外侧裂＋脑凸面侧支评分、MCA区域侧支评分。共分析了185例患者，其中126例接受血管内治疗，59例仅接受静脉溶栓治疗。多因素分析显示，基线侧支循环状态是所有患者临床结局的独立预测因素。3个评分量表均能很好地预测临床结局。

　　Yeo等[46]比较了基于CTA的不同侧支循环评估方法(包括Miteff评分方法、Maas评分方法、改良Tan评估方法、ASPECTS评估方法)对前循环静脉溶栓患者的功能预后的预测价值。多因素分析发现仅有较低的美国国立卫生研究院卒中量表(NationalInstitutesofHealthstrokescale,NIHSS)评分、血管再通和Miteff评分较好的侧支循环(OR＝3.341，95%CI1.203～5.099，P＝0.014)是较好结局的独立预测因素。Miteff评估方法(OR＝2.592，95%CI1.113～6.038，P＝0.027)、Maas评估方法(OR＝2.580，95%CI1.075～6.187，P＝0.034)显示的较差侧支循环和ASPECTS评估方法≤5分(OR＝2.685，95%CI1.156～6.237，P＝0.022)是预后不良的独立预测因素。

　　推荐建议(中国卒中学会指南推荐意见分类和证据等级标准见表2)

　　1．对于拟进行血管内治疗的急性缺血性卒中患者，推荐对基线侧支循环状态进行评估，可应用ASITN/SIR侧支分级量表，以帮助预测血管内治疗的风险及获益(Ⅰ类推荐，A级证据)；也可在治疗前对患者进行多时相CTA检查评估侧支循环的代偿程度，以进行危险度分层(Ⅱa类推荐，B级证据)。

　　2．对于缺血性脑血管病患者，根据患者的病情可选择不同侧支循环检查手段。DSA仍是不同级别侧支循环评估的金标准；对于二级侧支的解剖学评估，CTA优于MRA。(Ⅱb类推荐，C级证据)

　　3．对于侧支循环分级量表，目前尚无统一的评估体系，各种评估量表的预测价值、信度、效度仍需进一步验证。

　　三、侧支循环对缺血性卒中预后的意义

　　(一)缺血性卒中急性期血管再通证据

　　目前，缺血性卒中急性期血管再通/血运重建方法包括静脉溶栓与血管内治疗，以及静脉溶栓后桥接血管内治疗；其中血管内治疗包括动脉内溶栓与机械取栓。侧支循环对接受上述血管再通治疗患者的临床结局具有重要的预测价值。

　　1．静脉溶栓：

　　根据最新的国际及中国急性缺血性卒中诊治指南，静脉溶栓为发病4.5h内的急性缺血性卒中的首选的血管再通治疗方法[47,48]。但目前关于侧支循环对静脉溶栓患者预后影响的前瞻性研究较少。几项多中心RCT的post-hoc分析提示，在接受静脉溶栓的缺血性卒中患者中，具有较好基线侧支循环的患者溶栓前的临床症状较轻[thecombinedlysisofthrombusinbrainischemiausingtranscranialultrasoundandsystemicTPA(CLOTBUST)trial][49]，磁共振弥散成像所示的基线缺血病灶较小且灌注-弥散成像的错配体积较大[theechoplanarimagingthrombolyticevaluationtrial(EPITHET)][30]；而且这些患者在3个月时出现良好功能预后的比例较高[CLOTBUSTandtheinterventionalmanagementofstroke(IMS)-Ⅲtrials][45,49]。

　　最近的一项研究系统性回顾了基线侧支循环状态对静脉溶栓患者预后的影响[50]。该系统综述共纳入28项队列研究(大部分为回顾性研究)或多中心RCT的post-hoc分析。该系统综述提示，相对于基线时侧支循环较差的患者，具有较好侧支循环的患者在接受静脉溶栓后出现症状性颅内出血的风险降低(RR＝0.38，95%CI0.16～0.90，P＝0.03)，早期出现神经功能改善的比例提高(RR＝4.21，95%CI1.57～11.28，P＝0.004)，且3或6个月时出现良好功能预后[改良Rankin量表(modifiedRankinscale，mRS)0～2或0～1分]的比例显著提高(RR＝2.45，95%CI1.94～3.09，P<0.001)。这可能是由于侧支循环较好的患者基线NIHSS评分较低(平均低6.6分，95%CI4.4～8.7，P<0.001)，且治疗前梗死体积较小。但这项系统综述并未发现基线侧支循环的状态与静脉溶栓后血管成功再通或再灌注之间存在显著相关性(RR＝1.34，95%CI0.87～2.07，P＝0.19)。此外，由于相关数据较少，该系统综述并未分析基线侧支循环状态对静脉溶栓后出血转化风险、最终梗死体积以及3个月时死亡风险的影响。

　　综上，基于既往研究，治疗前的侧支循环状态对静脉溶栓患者的预后具有重要预测价值；但上述结果需要在前瞻性研究中进一步验证。

　　2．血管内治疗：

　　目前，急性缺血性卒中的血管内治疗主要包括动脉内溶栓与机械取栓。基于2015年公布的几项关于急性缺血性卒中血管内治疗的大型多中心随机对照临床试验的结果，国际及中国的相关指南均针对血管内治疗进行了更新，建议将血管内治疗作为在时间窗内已接受静脉溶栓或者超过静脉溶栓时间窗的急性缺血性卒中患者的血管再通治疗方法[51,52]。

　　从理论上分析，基线的侧支循环状态可能对接受血管内治疗的急性缺血性卒中患者的预后产生重要影响：血管内治疗通常在超过静脉溶栓时间窗后开始，或在进行了静脉溶栓之后开始，而良好的侧支循环有助于通过Willis环和软脑膜提供前向或反向代偿血流，从而有助于在卒中发病后相对较长的时间内维持缺血灶周围的血供，而保留可挽救的脑组织[53]。2015年的两项相关的系统综述与Meta分析初步证实了上述理论[54,55]。这两项系统综述纳入了20余项既往研究，系统性回顾了基线侧支循环状态对接受动脉内溶栓或机械取栓治疗(部分患者在血管内治疗前已接受静脉溶栓治疗)的急性缺血性卒中患者临床及影像学预后的影响。根据这两项研究，较好的基线侧支循环状态可提高血管内治疗后血管再通(RR＝1.23，95%CI1.06～1.42，P＝0.006)及血流再灌注(RR＝1.28，95%CI1.17～1.40，P<0.001)的比例[55]；而且基线时侧支循环较好的急性缺血性卒中患者在接受血管内治疗后3个月出现良好功能预后(mRS0～2分)的比例提高近1倍(RR＝1.98，95%CI1.64～2.38，P<0.001)，而在短期内(7d内或住院期间)出现症状性颅内出血的风险(RR＝0.59，95%CI0.43～0.81，P＝0.001)以及3个月的死亡风险均降低约一半(RR＝0.49，95%CI0.38～0.63，P<0.001)[54]。侧支循环对血管内治疗良好预后的保护作用机制尚不完全明确。如前文所述，这可能是由于在急性血管闭塞的情况下侧支循环对局部血流的代偿作用，从而有助于维持梗死灶周围的可挽救脑组织(缺血半暗带)[53]；此外，通过侧支循环反向代偿的血流可能促进血栓与内源性及外源性纤溶药物的接触，并可能产生反向压力而有助于机械取栓装置取出血栓[56]。

　　良好的侧支循环对接受血管内治疗的急性缺血性卒中患者预后的保护作用已开始受到关注。在2015年发表的5项获得阳性结果的关于急性缺血性卒中血管内治疗的RCT中[2,25,57,58,59]，有4项试验在患者纳入和排除标准中增加了关于梗死核心、缺血半暗带或侧支循环状态的影像学指标[2,25,58,59]。相对于既往的获得阴性结果的RCT，最新的血管内治疗试验的成功可能部分归功于更先进的新一代机械取栓装置的应用；但这些研究中更为严格的影像学纳入/排除标准也可能是其获得阳性结果的原因之一，例如，排除梗死体积较大和侧支循环较差的患者，有助于在接受血管内治疗前筛选可能获益的患者[54,55,60]。

　　推荐建议综上所述，对考虑接受静脉溶栓、静脉-动脉桥接血管再通治疗或单独血管内治疗的急性缺血性卒中患者进行侧支循环的评价，对其预后具有显著的预测价值(Ⅰ类推荐，B级证据)。尽管目前有多种无创性影像学方法可在上述治疗前完成侧支循环的评价(例如多模式CT和MRI等)，关于是否应将侧支循环状态作为上述急性期血管再通治疗前的常规影像学评价指标仍未明确；在治疗前进行侧支循环的评价是否会延迟治疗，以及是否可以通过基线的侧支循环状态指导临床决策，仍需前瞻性的研究证实(Ⅱb类推荐，C级证据)。

　　(二)症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄

　　颅内动脉粥样硬化性狭窄(intracranialatheroscleroticstenosis,ICAS)在中国人群中具有很高的患病率，而且为中国人群缺血性卒中或TIA的主要病因之一[61,62]。例如，在中国颅内动脉粥样硬化研究[theChineseintracranialatherosclerosis(CICAS)study]中，在2864例连续纳入的缺血性卒中或TIA患者中，46.6%患者存在ICAS[63]；而在氯吡格雷治疗急性非致残性脑血管事件高危人群的疗效研究[clopidogrelinhigh-riskpatientswithacutenondisablingcerebrovascularevents(CHANCE)trial]中，1089例接受了MRA检查的缺血性卒中或TIA患者中，608例(55.8%)存在ICAS[64,65]。对华法林和阿司匹林治疗症状性颅内动脉粥样硬化疾病研究(thewarfarin-aspirinsymptomaticintracranialdiseasestudy，WASID)的post-hoc分析提示，侧支循环状态可能显著改变症状性ICAS患者的卒中复发风险[4]。为了探索侧支循环对症状性ICAS患者预后及复发风险的影响，我们系统性地检索了PubMed自2000年以后发表的相关文献，共获得383篇文献；经过筛选，最终共有6篇文献报道了侧支循环对症状性ICAS患者功能预后或卒中复发风险的影响[4,63,66,67,68,69]，其中包括上述的CICAS研究[63]及对WASID研究的post-hoc分析[4]。

　　1．软脑膜侧支：

　　在WASID研究的569例存在50%～99%症状性ICAS病变并接受抗血小板或抗凝治疗的患者中，有287例患者有完善的血管造影影像可进行侧支循环评价；软脑膜侧支状态对这部分患者在同一脑血管供血区内的卒中复发具有显著的独立预测价值[adjustedHR(无软脑膜侧支比丰富的软脑膜侧支)为1.62，95%CI0.52～5.11；adjustedHR(差的软脑膜侧支比丰富的软脑膜侧支)为4.78，95%CI1.55～14.7；P＝0.0019][4]。通过对70%～99%和50%～69%狭窄症状性ICAS患者进行分组分析后发现，较好的软脑膜侧支代偿可降低70%～99%狭窄症状性ICAS患者的卒中复发风险[HR(无软脑膜侧支比丰富的软脑膜侧支)为4.60，95%CI1.03～20.56；HR(差的软脑膜侧支比丰富的软脑膜侧支)为5.90，95%CI1.25～27.81，P＝0.0427]，但会增加50%～69%狭窄症状性ICAS患者的卒中复发风险[HR(无软脑膜侧支比丰富的软脑膜侧支)为0.18，95%CI0.04～0.82；HR(差的软脑膜侧支比丰富的软脑膜侧支)为1.78，95%CI0.37～8.57，P<0.0001]。在另外一项较小样本的研究中(69例)，相对于软脑膜侧支较差的症状性ICAS(50%～100%狭窄)患者，侧支较丰富的患者3个月时出现良好功能预后(mRS0～2分)的比例较高(adjustedOR＝7.50，95%CI1.11～50.7，P＝0.04)，而且1年内出现缺血性卒中或TIA复发的风险降低(OR＝0.18，95%CI0.04～0.96，P＝0.04)[66]。此外，在一项对88例症状性大脑中动脉闭塞患者随访3个月的研究中，软脑膜侧支较丰富(采用磁共振FLAIR成像上远端高信号血管影出现的范围代表软脑膜侧支状态)的患者，3个月时出现较差功能预后(mRS3～6分)的风险降低(adjustedOR＝0.272，95%CI0.101～0.733，P＝0.010)[68]，但在该研究中，仅有约40%患者的大脑中动脉闭塞的病因为动脉粥样硬化性，其他为心源性或隐源性。

　　2．Willis环及其他侧支：

　　Willis环完整性在卒中复发和预后中的研究结果尚不一致。在CICAS研究中，相对于Willis环不完整的缺血性卒中或TIA患者，具有完整Willis环的患者1年内出现卒中复发的风险显著增加(adjustedHR＝2.36，95%CI1.19～4.69，P＝0.015)[63]。但该分析是在CICAS研究纳入的2864例患者中进行的，其中包括1335例存在ICAS的患者和1529例不存在ICAS的患者；因此，基于该分析的结果尚不能明确Willis环完整性对症状性ICAS患者卒中复发风险的影响。在另外一项小样本研究中，在42例接受药物治疗和43例接受介入治疗(单独的血管成形或血管成形后支架置入)的存在70%～99%狭窄症状性ICAS病变的患者中，完整的Willis环可降低药物治疗患者3年内的卒中复发风险(Kaplan-Meier分析，P＝0.059)，而对接受介入治疗患者的卒中复发风险无显著影响(Kaplan-Meier分析，P＝0.136)[69]。最近，在采用计算血流动力学技术评价颅内动脉狭窄如何改变血流动力学的研究中发现，Willis环的建立可以减少其近端(上游)血管狭窄对血流动力学的影响，但该研究为仅有11例入组患者的探索性研究[70]。除上述的软脑膜侧支与Willis环侧支外，还存在其他侧支血管，如颞前动脉等。在一项纳入98例症状性大脑中动脉狭窄患者的小样本研究中，存在颞前动脉的患者3个月时功能预后良好(mRS0～2分)的比例显著增加(adjustedOR＝4.45，95%CI1.52～13.03，P＝0.007)[67]。

　　推荐建议对于存在症状性ICAS病变的患者，侧支循环状态可能影响患者的功能预后及卒中复发风险(Ⅰ类推荐，B级证据)。其中，软脑膜侧支状态可能明显改变症状性ICAS患者的卒中复发风险和功能预后，但其对中度(50%～69%)和重度(70%～99%)狭窄患者卒中复发风险的潜在的相反作用仍需进一步大样本量的前瞻性研究证实(Ⅱb类推荐，B级证据)。关于Willis环的完整性对此类患者预后的影响，目前相关研究结果并不一致，仍需前瞻性研究进一步证实(Ⅱb类推荐，B级证据)。基于目前无创性影像学检查方法在侧支循环评估中的进展，例如动态CTA、动脉自旋标记磁共振灌注成像等，前瞻性的多中心队列研究可进一步明确一级(Willis环)及二级(主要为软脑膜侧支)侧支循环对症状性ICAS患者功能预后及卒中复发风险的预测价值(Ⅰ类推荐，C级证据)。

　　四、改善缺血性卒中侧支循环的干预措施

　　(一)非药物干预

　　1．颅外-颅内动脉搭桥术：

　　20世纪80年代的随机临床试验未能显示颅外-颅内动脉搭桥术优于药物治疗[71]。2011年颅外-颅内动脉搭桥术的颈动脉闭塞研究(thecarotidocclusionsurgerystudy，COSS)将高危患者(闭塞颈动脉大脑半球同侧与对侧的氧摄取分数比值高于1.13)进行随机分组，计划入组372例患者的COSS试验在入组195例后提前结束，原因是手术组两年的同侧卒中复发率无异于药物对照组[72]。2014年美国缺血性卒中二级预防指南基于早期研究和COSS研究，对6个月内有缺血性卒中或TIA伴有同侧颈内动脉/大脑中动脉狭窄或闭塞患者，并不推荐颅外-颅内动脉搭桥术(Ⅲ类推荐，A级证据)[73]。COSS研究阴性结果可能是由于患者入选标准氧摄取分数比值是半定量分析，并不能直接反映脑血流动力学和侧支循环情况。日本颅外-颅内动脉搭桥实验(JapaneseEC-ICbypasstrial，JET)和JET2研究发现，由颈内动脉或大脑中动脉狭窄/闭塞所致的轻度/中度脑血流动力学障碍的有症状患者，单纯接受药物治疗其预后良好；但对于脑血流量(cerebralbloodflow，CBF)<80%和脑血管反应性(cerebralvascularreactivity，CVR)<10%的患者，JET研究显示颅外-颅内动脉搭桥手术可能获益，但是由于JET手术组的手术并发症太少而受到质疑[74,75,76]。Low等[77]发现，对于经单光子发射计算机断层成像术(single-photonemissioncomputedtomography，SPECT)明确CVR受损的颈内动脉或大脑中动脉狭窄/闭塞的患者，单纯进行药物治疗者较接受颞浅动脉-大脑中动脉搭桥手术治疗者的卒中再发率显著增高。尽管证实颅外-颅内动脉搭桥术后的脑血流有所改善，但是否有临床效果仍需进一步研究。个体化分析手术入选患者的脑血流和侧支循环可能是手术获益的关键[78,79]。

　　2．机械装置：

　　(1)体外反搏术：体外反搏(externalcounterpulsation，ECP)是一种类似于主动脉气囊泵的无创性的方法，能促进下肢血流向主动脉转移，提高心输出量，增加体内重要器官如大脑、肾脏等的血流，从而增加侧支循环改善脑灌注[80,81]。对大血管狭窄的缺血性卒中进行ECP治疗，可升高血压及明显增加同侧和对侧大脑中动脉血流，对照组治疗后虽然血压升高，但双侧大脑中动脉血流并无增加[82,83]。Xiong等[84]回顾性分析了72例接受ECP治疗的脑梗死患者，发现同侧大脑中动脉血流速度增高程度与预后相关。CUFFS研究(counterpulsationtoupgradeforwardflowinstroketrial)是单中心小样本前瞻研究，共23例患者接受不同压力的ECP，治疗期间患者脑血流增加，症状有短暂改善[85]。ECP为患者提供了一种安全的增加脑血流的方法，但疗效尚未得到大型临床研究证实[85,86]。(2)NeuroFlo技术：NeuroFlo导管是有两个可充气气囊的导管系统，气囊放置在降主动脉，分别位于肾动脉上方及下方。充气的气囊部分阻断主动脉，增加脑血流。NeuroFlo技术对缺血性卒中安全性和有效性研究(safetyandefficacyofNeuroFlotechnologyinischemicstroke，SENTIS)是一项大型多中心RCT，其结果表明，NeuroFlo治疗在缺血性卒中急性期是安全的，但发现NeuroFlo治疗组和对照组的疗效无明显差异[87]。后续亚组分析发现，在一些特定的患者中NeuroFlo治疗可能获益，尤其在发病后6h内，中等程度神经系统功能损伤(NIHSS为8～14分)年龄高于70岁的人群临床效果较显著[88,89]。NeuroFlo治疗组的卒中相关病死率明显下降[90]。因此选择适合的患者可能是NeuroFlo技术获益的关键。

　　3．头位：

　　由于重力及侧支循环的影响，与头位抬高15°～30°相比，理论上平躺头位可使脑部血流增加[91]。由4个小样本研究(共57例)的Meta分析也提示，急性缺血性卒中患者在平躺头位较抬高头位可使患侧大脑中动脉血流速度增加[92]。也有报道大面积脑梗死患者头位平躺时TCD并未提示大脑中动脉血流速度增加，但扩散相关光谱(diffusecorrelationspectroscopy，DCS)发现局部脑血流增加[93]。缺血性卒中患者头位与脑血流关系的多中心临床试验(headpositioninacuteischemicstroketrial，HeadPoSTpilot)的初步研究结果已在2017年的国际卒中大会上报道，未发现明确受益[94]。目前多数观点倾向于平躺头位应该可以提高脑血流量，至于是否可以改善临床预后等，尚缺少数据。

　　4．其他：

　　有研究发现，在颅内大血管狭窄的患者中(包括高龄患者)，通过上肢缺血预适应技术增加颅内血流灌注后，能显著降低卒中复发率[95,96]，但需要更大样本的多中心试验证实。吸入NO气体刺激蝶腭神经节(sphenopalatineganglia，SPG)在动物实验中获益，但在人体应用仍需要进一步研究[97,98]。

　　(二)药物治疗

　　1．他汀类药物治疗：

　　他汀类药物对缺血性卒中的一级预防及二级预防在大型临床试验SPARCL研究(thestrokepreventionbyaggressivereductionincholesterollevels)中得到证实[99]。他汀类药物促进侧支循环可能与诱导血管内皮NO合成和血管新生有关。有研究发现，缺血性卒中前使用他汀类药物可以增加侧支循环，改善预后[100,101]。最近有纳入70篇文献的Meta分析提示，卒中前及急性期使用他汀类药物可以改善预后，而停用他汀类药物预后不良。溶栓中使用他汀类药物虽然出血转化风险增加，但总体改善预后[102]。目前也有研究发现，他汀类药物对心房颤动引起的心源性卒中患者也显示获益。他汀类药物对缺血性卒中的作用可能与其多效性有关，包括其抗炎、改善血管内皮功能、改善侧支血流。他汀类药物对于急性缺血性卒中的作用仍需大型RCT研究进一步证实。

　　2．尤瑞克林和丁苯酞：

　　尤瑞克林在动物实验中发现可以促进侧支循环，改善脑缺血[103]，有报道在缺血性卒中患者中尤瑞克林也可以上调血管内皮生长因子表达，增加脑灌注，改善预后[104]。纳入24个临床研究(2433例)的Meta分析提示，尤瑞克林可以减少神经缺损，改善长期预后，但纳入的临床研究质量不高[105]，仍需要进一步大型的RCT研究证实。动物实验中丁苯酞可以增加缺血区软脑膜微动脉血流速度及脑微血管密度，提示其可以改善侧支循环[106]。最近研究发现，丁苯酞氯化钠注射液辅料的环糊精能减少动脉粥样硬化斑块的大小和胆固醇负荷，并促进斑块的消退[107]。有研究发现，在急性缺血性卒中患者中，丁苯酞可以提高循环中内皮祖细胞水平，可能通过促进血管新生改善预后[108]。有纳入21个相关临床研究(2123例)的Meta分析提示，丁苯酞可以改善急性神经缺损，但纳入的研究质量不高[109]。近年国内有多中心随机前瞻性研究纳入573例缺血性卒中患者，分别予以丁苯酞及奥扎格雷钠治疗，发现丁苯酞治疗组较奥扎格雷钠治疗组预后明显改善[110]，但丁苯酞在缺血性卒中中的应用仍需要更多的临床证据证实。

　　3．升压、扩容治疗：

　　在急性脑缺血动物模型中发现，予以肾上腺素升压可以增加脑侧支血流及氧代谢[111]。目前在人体应用升压治疗只在一些小样本的大血管阻塞低灌注的特定人群中进行研究，对于升压治疗在卒中发作急性期，多数研究的目标值是维持收缩压高于160mmHg(1mmHg＝0.133kPa)或平均动脉压升高10%～20%。有研究总结了4个急性期缺血性卒中患者予以升高血压的研究，共纳入162例患者，结果认为该措施安全且短期可能有效[112,113]。虽然升高血压在临床被应用于大血管阻塞的分水岭梗死患者，但目前尚缺乏确切临床研究数据证实。急性缺血性卒中动物实验中发现扩容治疗可明显获益[114]。但在人体研究中，奥地利多中心治疗性血液稀释的临床研究(themulticenterAustrianhemodilutionstroketrial，MAHST研究)共纳入200例受试者，随机分为羟乙基淀粉扩容组与标准对照组，并没有发现获益[115]；大剂量白蛋白对急性卒中作用的试验(highdosealbumintreatmentforacuteischaemicstroke,ALIAS研究)纳入422例受试者，分别应用白蛋白或标准对照药物，也未发现获益[116]。

　　推荐建议不推荐对伴有颅内大动脉狭窄的缺血性卒中患者进行颅内-颅外动脉搭桥手术(Ⅲ类推荐，A级证据)，但在明显脑血流储备能力下降患者，谨慎评估效益和风险后可以采用颅外-颅内动脉搭桥术(Ⅱb类推荐，C级证据)。

　　体外反搏可以安全增加脑血流，在特定人群中可能获益(Ⅱb类推荐，C级证据)。

　　目前不推荐对所有缺血性卒中患者进行NeuroFlo治疗(Ⅲ类推荐，A级证据)。

　　平躺头位可增加脑血流，临床获益仍不清楚(Ⅱb类推荐，C级证据)。

　　推荐他汀类药物在非心源性缺血性卒中患者使用(Ⅱa类推荐，B级证据)，在心房颤动心源性卒中患者他汀类药物也有一定获益(Ⅱb类推荐，C级证据)。

　　尤瑞克林及丁苯酞对缺血性卒中有改善脑血流作用，有一定的临床获益(Ⅱa类推荐，B级证据)。

　　对缺血性卒中伴有大血管闭塞及低灌注的患者，升高血压获益仍不清楚；缺血性卒中目前不推荐扩容治疗，一般不推荐使用羟乙基淀粉或白蛋白(Ⅲ类推荐，A级证据)。

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