 张俊，医学博士、博士生导师，上海交大医学院附属瑞金医院肿瘤科主任，上海消化外科研究所研究员，上海市医学领军人才、上海市优秀学术带头人。中华医学会肿瘤学分会胃癌学组副组长，中国医师协会肿瘤学分会青委副主委，中国抗癌协会肿瘤支持专委会副主委，中国临床肿瘤学会（CSCO）青委副主委，中国抗癌协会（CACA）胃癌专委会常委，中国研究型医院协会精准医疗及MDT专委会副主委，上海医师协会肿瘤分会副会长，上海市医学会肿瘤靶分子专委会侯任主委。 1 CIT的发病现状 化疗所致血小板减少症(Chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT)是临床常见的毒性反应，严重时危及生命，并可能导致化疗减量、延迟，甚至终止，由此影响临床疗效和患者生存，并增加医疗费用[1]。 不同瘤种的CIT发生率不同。LinKDoc数据库2016年1月-2017年6月间的初步数据分析显示，肝癌CIT发生率超过40%，乳腺癌的CIT发生率为3.7%，其余瘤种在10-20%之间。 从化疗方案来看，在肺癌[2-4]和妇科肿瘤[5,6]等多个瘤种中，含铂化疗方案的CIT发生率更高。不同化疗药物的联合应用，较单药化疗也显著增加CIT发生率。 近年来，临床上普遍使用的分子靶向药物导致的血小板减少也不容忽视。阿帕替尼、伊马替尼、舒尼替尼、利妥昔单抗、西妥昔单抗等分子靶向治疗哦药物，即使不与化疗药物联用，也会导致一定程度的血小板减少（表1）[7-17]。 表1. 分子靶向药物所致血小板减少  2 CIT的临床研究现状 回顾历史文献，发现CIT的研究主要经历2个高峰阶段，第一个阶段在1995-2005年，研究药物主要包括重组人血小板生成素(rhTPO)、聚乙二醇化重组人巨核细胞生长发育因子(PEG-rHuMGDF)和重组人白介素11(rhIL-11)等。目前rhTPO和rhIL-11仍是我国治疗CIT的主流药物。第二个阶段是2010年至今，主要研究药物为艾曲波帕、罗米司亭等血小板生成素受体激动剂。艾曲波帕、罗米司亭作为血小板生成素受体激动剂，其获批适应症是治疗原发免疫性血小板减少症。在CIT治疗方面，艾曲波帕有临床I期、II期研究数据发表，罗米司亭目前仅见单中心用药经验的报道。 检索Clinicaltrials.gov网站和中国临床试验注册中心，已注册的CIT治疗相关的临床研究共40多项(排除中止、暂停等研究)，rhTPO的临床研究独占全部研究的1/4左右，rhIL-11、艾曲波帕和罗米司亭合计占全部研究的1/3。其他研究还涉猎非格司亭、沙格司亭、来立司亭、植物提取物、未命名新药等。其中实体肿瘤研究约占60%、血液肿瘤研究约占30%，另有10%的研究不限制入组瘤种。 3 CIT的临床疗效 概览已发表文献，药物治疗CIT的疗效评估指标主要包括以下四个方面：1降低血小板输注；2提升血小板最低值，缩短血小板减少持续的时间；3减少化疗减量与延迟；4提高肿瘤治愈率。 1) 降低血小板（PLT）输注 国内关于rhTPO的Ⅱ/Ⅲ期多中心临床试验汇总分析结果表明，实体肿瘤患者化疗后给予rhTPO可减少血小板输注比例、输注例次和输注量[18]。Ⅱ期临床研究证实rhIL-11能治疗实体瘤化疗所致血小板减少症，缩短重度血小板减少症的持续时间[19]。刘莉等2009年发表的研究结果显示，rhTPO治疗顺铂联合吉西他滨化疗所致血小板减少症的疗效优于rhIL-11(PLT输注率分别为14.3%和41.7%，p=0.027)[20]。 一篇用药经验报道显示，罗米司亭治疗后，约18%的患者接受了血小板输注[21]。艾曲波帕治疗CIT的I期、II期临床研究未提供血小板输注方面的评估数据。 2) 提升血小板最低值，缩短血小板减少的持续时间 国内关于rhTPO的Ⅱ/Ⅲ期多中心临床试验汇总分析结果表明，实体肿瘤患者化疗后给予国产rhTPO，可减轻化疗对血小板的损伤程度[化疗后PLT下降的最低值：（63.02±46.48）*109个/L vs.（49.47±31.41）*109个/L，P=0.002] [18]。rhIL-11Ⅱ期临床研究表明，rhIL-11治疗周期血小板最低值和化疗第21天血小板值分别是安慰剂对照组的3.04倍和2.43倍[19]。一项对2012年前国内发表的研究进行的荟萃分析结果表明[22]，与rhIL-11相比，rhTPO更有效升高血小板最低值[WMD 1.76，95%CI（0.08，3.43）；p=0.04]，缩短血小板≤50×109/L的持续时间[WMD -1.61，95%CI（-2.03，-1.19）；p＜0.00001]。 艾曲波帕的I/II期临床研究显示，艾曲波帕组较安慰剂组显著提高血小板最低值(115*109/L vs 53*109/L) [23]、缩短血小板减少的持续时间(血小板恢复至≥100*109/L的时间，8天 vs 15天) [24]。罗米司亭的用药经验报道中未显示其血小板最低值的数据和血小板减少持续时间的数据。 3）减少化疗减量与延迟 一项艾曲波帕I期临床试验结果表明，对接受吉西他滨治疗的实体肿瘤患者,艾曲波帕较之于安慰剂对照组，可减少出现化疗延迟和化疗剂量减少者的比例（14% vs.50%）[23]。 RhTPO、rhIL-11的已发表文献中尚未有关于减少化疗剂量和延迟的数据。 4) 提高肿瘤治愈率 上世纪末已开始探索促血小板生成药物治疗CIT对肿瘤预后的影响。一项研究共入组41例非霍奇金淋巴瘤，随机分入安慰剂组或PEG-rHuMGDF治疗组，中位随访8.5年。结果显示，治疗组总生存率59%，安慰剂组31%（p=0.06） [25]。 已发表的其他关于各种升血小板药物相关临床研究的观察指标，多为血小板升高水平及恢复时间，但对能否提高肿瘤缓解率尚无报道。正在进行的艾曲波帕用于实体肿瘤发生CIT的Ⅲ期临床研究，以临床肿瘤缓解率为观察目标（NCT02093325），研究结果值得期待。 纵观CIT的临床研究发展趋势，新的治疗药物和更精准的治疗方案将会逐渐应用于临床，各治疗药物对肿瘤预后的影响也会逐步呈现。相信随着CIT的诊断、治疗水平的不断提升，会积累更多相关临床证据，帮助CIT患者顺利完成疗程。 |
|
|
