|
抗肥胖药物面临的挑战 患者队列的异质性 肥胖是一种异质性疾病，由罕见的单基因和更常见的与神经行为、内分泌和代谢相关的多基因驱动。几乎在每个染色体上都发现了与肥胖相关的风险因素和/或数量性状位点。表观遗传过程可能还可以解释易患肥胖的其他因素。对遗传、表观遗传和环境风险因素的异质性进行进一步的科学剖析是非常重要的，因为这些因素不仅可以解释BMI的变化，还可以影响个体对某些药物疗法的反应。 超过10%的重度肥胖儿童出现罕见的染色体异常。在编码瘦素、瘦素受体（leptin receptor, LEPR）、阿片黑皮素原（pro-opiomelanocortin, POMC）和黑皮质素受体4（melanocortin 4 receptor, MC4R）的基因功能缺失的个体中观察到单基因肥胖。肥胖最常见的多基因风险因素包括脂肪量和肥胖相关基因（fat mass and obesity-associated gene, FTO）和MC4R的突变。 神经内分泌因素 各种外周源性内分泌因子通过共同作用于下丘脑和其他大脑区域中定义的神经回路来调节食物摄入。尽管这一严格控制的系统对生存至关重要，但它已成为实现大幅度体重减轻的主要障碍，因为它逐渐防止能量负平衡和营养不足。可能相关的潜在机制之一是，体重减轻后，外周脂肪信号（瘦素、胰岛素）减少，而长时间禁食导致下丘脑和后脑中促食欲神经肽的表达和敏感性增加。同时，这些区域中厌食神经肽的表达和敏感性降低，从而构成对体重的双重防御。同时，随着禁食时间的延长，从弓状核（arcuate nucleus, ARC）投射到下丘脑室旁核的促食欲刺鼠相关肽（agouti-related peptide, AgRP）/神经肽Y（neuropeptide Y, NPY）纤维的密度和强度增加。这种ARCAgRP/NPY投射的重塑与下丘脑室旁核神经元的激活增加相关，目的是恢复食物摄入。减肥药理学中的另一个障碍是，瘦素和胰岛素等肥胖信号的持续升高会导致脱敏，导致这种稳态系统的反应性受损。 从动物到人类的药理学转化 对体重的影响。几项研究表明，在芬特明/托吡酯、西布曲明、利莫那班、托吡酯、芬特明和奥利司他的减肥特性方面，啮齿动物和人类之间存在高度相关性。荟萃分析证实，动物模型的结果预测了最近批准的纳曲酮/安非他酮对人体的影响。以肠促胰岛素为基础的肽疗法，如exendin 4、利拉鲁肽、索马鲁肽和GIP/GLP1双重受体激动剂替西帕肽（tirzepatide），可降低啮齿动物和人类的体重。总的来说，除了索马鲁肽2.4 mg外，在6~12个月的治疗后，通过注册的AOM治疗可实现体重平均减轻3%~7%，一小部分受试者体重减轻超过10%。特别值得一提的是，在对无糖尿病受试者进行的II期和III期临床研究中，索马鲁肽2.4 mg和替西帕肽（每周10 mg或15 mg）的平均体重减轻超过10%。T2D患者的体重减轻明显较低，表明胰岛素抵抗和慢性高血糖与GLP1R激动剂的疗效降低相关。 然而，虽然减肥效果通常从啮齿动物转化到人类，但历史上人类的最大减肥效果比啮齿动物低2~4倍。可以说，啮齿类动物的相对体重下降幅度更大，因为小鼠比人类具有更高的质量比（mass-specific）能量消耗，棕色脂肪组织对代谢率的贡献更大。因此，小鼠可能更容易受到影响能量消耗的药物的影响。高质量比代谢率需要足够高的热量摄入，以防止长期缺乏能量平衡。因此，小鼠在一天内可以摄取相当于其体重10%以上的食物是合乎逻辑的。因此，与人类相比，药物抑制食物摄入对啮齿动物的体重减轻具有更大的动态范围和更直接的影响。 葡萄糖和脂质代谢。体重下降5%~10%可以改善HbA1c、血压、血清甘油三酯和HDL胆固醇，这在临床上具有重要意义。体重适度减轻后观察到腹部和肝脏脂肪沉积减少，β细胞功能和胰岛素敏感性改善。某些AOM还能够直接改善血糖控制，从而为心脏代谢结果提供补充益处。特别是，GLP1R和GIPR激动剂通过增强胰岛素分泌和抑制胃排空以减缓葡萄糖进入一般循环来改善血糖。 在一项包括29 018名参与者的大规模荟萃分析中，使用奥利司他、纳曲酮/安非他酮、芬特明/托吡酯和利拉鲁肽治疗一年后，糖代谢得到了中低程度的改善。除奥利司他外，所有这些药物低至中度改善了低密度脂蛋白胆固醇，并增加了高密度脂蛋白胆固醇。最近一项为期26周的安慰剂对照II期研究表明，与使用GLP1R选择性激动剂杜拉鲁肽相比，替西帕肽显著改善了HbA1c、空腹血糖和甘油三酯，且疗效更佳。 安全性 新一代的AOM能够发挥更大作用，保证安全性是关键挑战。 大多数与肥胖相关的死亡是由心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）引起的，因此改善心血管健康是减肥疗法的主要目标。虽然与肥胖者相比，较瘦的人发生重大心血管不良事件的风险通常较低，但药物治疗减轻体重的方式可能会导致显著不同的结果。 安非他明诱导的去甲肾上腺素释放可通过与血管系统和心脏肾上腺素能受体结合，导致血压、心率、心脏收缩力、传导速度和心脏兴奋性增加。由于安非他明对大脑奖赏系统的作用，它们也有一定的滥用风险。安非他明滥用引起的对心血管的影响可表现为胸痛、心动过速、呼吸困难、原发性肺动脉高压（primary pulmonary hypertension, PPH）、心律失常、急性心肌梗死，甚至心脏骤停。20世纪40年代，由于担忧甲基苯丙胺（去氧麻黄碱）降低体重时的毒性作用而停止使用。芬特明和安非拉酮被设计用来保持厌食症活性，但对心血管和大脑奖赏系统的影响大大降低。芬氟拉明和右芬氟拉明因PPH和瓣膜性心脏病的风险于1997年停用，而西布曲明因卒中和非致命性心肌梗死的风险增加而停用，尤其是在CVD患者中。纳曲酮/安非他酮和奥利司他的荟萃分析显示，血压有所改善，而芬特明/托吡酯的心血管益处更大。利拉鲁肽（每日1.8 mg）和注射用索马鲁肽1 mg已被证明可改善T2D患者的心血管预后，尤其是心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性卒中的发生率降低。 新型减肥疗法 一些突出的肥胖治疗靶点引起了科学界的注意，包括瘦素、胃饥饿素、线粒体解偶联剂和生长分化因子15（growth differentiation factor 15, GDF15）（表2）。相比之下，有关肠促胰岛素，尤其是GLP1和胰淀素的研究主要集中于通过同时进行的体重下降的经验观察而演变的糖尿病。然而，肠促胰岛素生物学的成熟已产生晚期AOM候选物，它们可能激活GLP1R和/或GIPR。 表2 临床开发中的减肥药物
图4 GLP1R激动剂对体重和糖代谢的调节 基于肠促胰岛素的疗法 GLP1相关候选药物。在过去几十年中，肠促胰岛素生物学的进展产生了一个GLP1R激动剂家族。部分是因为口服DPP4抑制剂间接提高了内源性GLP1和GIP的浓度以改善血糖控制，而无低血糖风险。生物活性激素和合成类似物的肠外给药增加了循环药物浓度，从而增强了血糖控制，增加了对GLP1R激动剂固有的体重降低特性的认识。 在使用GLP1R激动剂的初步临床研究中，体重下降幅度适中，与之前使用其他肠道激素观察到的结果基本一致。肽类似物的出现延长和降低了药代动力学，同时剂量滴定降低了胃肠道不良反应的发生频率，共同促成了更持久和更强烈的治疗，巩固了GLP1R激动剂的代谢和体重降低效果。具体的作用机制是多因素的，肠道、大脑和全身胰岛素敏感性的改善对总疗效的贡献有限（图4）。 2014年底，利拉鲁肽3 mg成为首个获批用于治疗肥胖的GLP1R激动剂，约为T2D治疗中使用的最高剂量的两倍。接受利拉鲁肽治疗1年后的受试者体重平均下降8%，约2/3的患者体重下降超过5%，1/3的患者体重下降超过10%。这些结果表明，GLP1R激动剂可用于改善代谢，适度降低肥胖患者的体重，同时降低心血管风险。 2021年6月，索马鲁肽2.4 mg获得批准用于肥胖或超重成人患者的长期体重管理。在一项为期一年的II期研究中，每日剂量约为大剂量利拉鲁肽的10%，体重减轻约为原来的两倍。一半的研究参与者每日给药后体重减轻超过15%，而1/3的参与者体重减轻超过20%。在最近一项针对无糖尿病超重患者的III期临床试验中，每周使用索马鲁肽2.4 mg治疗一次，68周后患者体重下降14.9%。FDA最近批准了索马鲁肽2.4 mg作为辅助药物治疗肥胖。 GIP相关候选药物。由于GIP对T2D患者的促胰岛素作用减弱，人们对GIPR激动剂用于治疗肥胖和T2D持明显怀疑态度。此外，可观的临床前证据表明，GIPR拮抗可改善全身能量和葡萄糖代谢。然而，长效（酰基）GIPR激动剂可降低野生型和GLP1R基因敲除型肥胖小鼠的体重，GIP通过中枢神经系统中的GIPR信号影响体重。脂肪酰基GIP单独中枢给药可降低DIO小鼠的体重和食物摄入量，并增加下丘脑中cFOS的神经元活性。在外周给药时，脂肪酰基GIP可降低野生型和GLP1R基因敲除型肥胖小鼠的体重和食物摄入量。综上，在一系列临床前研究中，长效GIPR激动剂已被证明可以降低体重和改善葡萄糖（表2）。 基于肠促胰岛素的多重激动剂。研究还发现了同时靶向GLP1、GIP和/或胰高血糖素受体的多重激动剂。多种候选药物已进入临床开发阶段（表2）。最突出的方法是将GIP和/或胰高血糖素受体（glucagon receptor, GcgR）激动剂与高效互补的GLP1R激动剂进行单分子结合。与药代动力学匹配的GLP1R激动剂相比，曾与GLP1R激动剂化学整合的GIPR激动剂在小鼠体内显示出代谢益处和体重减轻。除了通过依赖于GLP1R的机制降低体重和食物摄入外，GIP激动剂可能有多种原因为GLP1治疗提供补充代谢益处。 重要的是，已经报道了两种单分子长效GIPR/GLP1R联合激动剂的II期结果。第一种是NN9709（之前称MAR709和RG7697）（表2），适合每日一次皮下注射，在人类GLP1R和GIPR中表现出平衡的高效力。与安慰剂相比，NN9709在为期12周的T2D II期研究中降低了血糖、体重和总胆固醇。然而，与剂量滴定的利拉鲁肽相比，体重的改善没有统计学差异。 与GLP1R相比，替西帕肽（之前称LY3298176）对人类GIPR的相对效力增加了5倍。在一项T2D患者的II期试验中，与每周一次的特异性GLP1R激动剂相比，替西帕肽治疗26周在HbA1c和体重降低方面均有显著优越性。在最高剂量下，血糖控制异常强劲，近1/3的患者达到HbA1c<5.7%，这些糖尿病患者的体重减轻超过10%。总的来说，这些结果引起了人们对GIPR/GLP1R联合激动剂的极大兴趣。在最近一项针对超重T2D患者的III期试验中，与使用1 mg索马鲁肽治疗相比，在所有试验剂量下，替西帕肽均显示出更好的降低HbA1c和体重的能力。 GLP1R激动剂与GcgR激动剂的联合治疗旨在采用不止一种机制来减轻体重（分别是食欲抑制、产热和脂解），同时将高血糖风险降至最低。两种GLP1R/GcgR联合激动剂（cotadutide，之前为MEDI0382和SAR425899）的临床结果已有报道。在一项针对超重和肥胖T2D患者的为期54周的IIb期研究中，与安慰剂相比，cotadutide降低了体重和肝脏脂肪含量，改善了葡萄糖耐量。平均体重减轻约5%，15.5%的患者体重减轻超过10%，而服用1.8 mg利拉鲁肽的患者体重减轻超过5.8%。 2015年，首次报告了三重激动剂（LP1R单激动剂和匹配的GLP1R/GIPR联合激动剂）可显著降低DIO小鼠体重和血浆胆固醇。三重激动剂NN9423已进入临床研究，尚待报道结果。其他候选药物包括一系列脂肪酰化单分子GLP1R/GIPR/GcgR三重激动剂和Fc融合。HM15211目前正在进行治疗非酒精性脂肪性肝炎的早期临床试验（表2）。LY3437943（GGG）是一种GIP/GcG/GLP1三重激动剂，适合每周给药一次。在I期临床试验中，T2D患者接受12周的治疗后，体重减轻程度明显高于使用替西帕肽的患者，且降糖效果相同。 瘦素、瘦素增敏剂和MC4激动剂 1994年瘦素的发现加深了我们对外周激素如何向大脑发出信号以调节能量平衡的理解。瘦素的缺失会导致严重的代谢紊乱，包括极度贪食、脂肪营养不良和下丘脑闭经。几项临床研究证实rDNA衍生的人类瘦素对治疗下丘脑闭经的有效性，在ob/ob小鼠中补充瘦素足以恢复生育力。Metreleptin（胰淀素药物）于2014年获得FDA批准，并于2018年获得欧洲药物管理局（EMA）批准，用于治疗脂肪营养不良，补充瘦素在很大程度上可使先天性瘦素缺乏患者和神经性厌食症患者的代谢和神经内分泌恢复正常。然而，尽管补充瘦素对先天性瘦素缺乏症患者有效，但在常见的多基因肥胖情况下，瘦素几乎不能降低体重。虽然瘦素似乎不能作为治疗普通肥胖的独立疗法，但它与pramlintide（胰淀素药物）的联合使用可使体重超标者的体重减轻比单独使用任何一种药物都要多。在与exendin 4、FGF21或GLP1/胰高血糖联合治疗后，瘦素反应性的改善也已在临床前得到证实。此外，植物源性小分子如celastrol和withaferin A已被证明通过改善瘦素敏感性来降低体重（表2）。 瘦素通过激活ARC中的POMC神经元调节能量代谢，同时抑制同一区域的AgRP神经元。POMC神经元投射到室旁核（paraventricular nucleus, PVN），在那里它们通过激活大脑MC4R来诱导饱腹感。过去30年中已开发出一系列MC4R激动剂，并显示其可降低实验性DIO动物的体重和食物摄入量。但由于体重减轻不足或升高血压等不良反应，MC4R激动剂被停用，包括LY2112688（礼来）、MC4-NN-0453（诺和诺德）、MK-0493（默克）和AZD2820（阿斯利康）。相比之下，由Rhythm Pharmaceuticals公司开发的MC4R激动剂setmelanotide对猴子和人类的心率和血压没有影响。Setmelanotide在先天性缺乏POMC或LEPR的人类中表现出明显的体重减轻，并且在III期临床试验中耐受性良好，无任何重大不良反应。FDA于2020年11月批准setmelanotide用于治疗POMC、PCSK1或LEPR缺乏的肥胖患者。 胰淀素 胰淀素（也称为IAPP）是一种与胰岛素共同分泌的肽，通过对饱腹感路径的中枢控制来减少食物摄入。胰淀素激活特定受体，包括降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP）的受体。虽然胰淀素对能量代谢的主要作用是通过增加饱腹感来介导的，但已经证明胰淀素也会影响对饮食享受的控制，包括减少进食奖赏神经回路。胰淀素的厌食潜力促进了基于大鼠的胰淀素合成类似物pramlintide的开发。 FDA批准pramlintide单独用于使用进餐胰岛素的T1D和T2D患者，或与二甲双胍或磺脲类口服药物联合使用。重要的是，pramlintide对减少食物摄入和体重的作用不仅限于葡萄糖代谢受损的患者。因此，其他具有改进药代动力学的胰淀素类似物被视为AOM。胰淀素激动剂与瘦素或降钙素受体激动剂等其他药物联合使用似乎对减肥特别有用。 人类胰淀素受体亚型是降钙素受体与受体活性调节蛋白的复合物。最近，双作用胰淀素和降钙素受体激动剂（dual-acting amylin and calcitonin receptor agonist, DACRA）被开发为潜在的AOM（表2）。此外，长效胰淀素类似物cagrilintide已成功完成了一项Ib期试验（表2），并在随后与索马鲁肽联合进行的研究中取得了良好的进展，可能会增强长期疗效。 胃饥饿素 胃饥饿素（Ghrelin）是一种主要由胃内P/D1细胞分泌的肽激素，作用于下丘脑以刺激食物的摄入。胃饥饿素可以抑制胰岛素的分泌，有升高血糖的效果，并能导致体重的增加。但胃饥饿素能否作为治疗肥胖的靶点仍具有争议，据报道在体重较轻人群和厌食症患者中，酰基-胃饥饿素的循环浓度升高，而在一些肥胖人群中浓度较低。目前为止，靶向胃饥饿素的药物发现尚未发现经过临床验证的AOM药物，但胃饥饿素仍是唯一已知的能够增加饥饿感并有效激活驱动食欲的下丘脑AGRP神经元的循环信号。 除以上AOM药物开发新策略外，线粒体解偶联剂、GDF15和酪氨酸肽等方法也逐渐受到广泛关注，被认为是有潜力的肥胖治疗手段。 总结 肥胖的药物治疗有着悠久的历史，也有许多令人失望的地方。失败的原因有很多，包括在预测心血管安全性方面的转化有限和患者的异质性。肥胖患者经常面临血管疾病的高风险，并患有很多共病使得对药物安全性评估更加复杂。 最近索马鲁肽和替西帕肽的结果显示，两种药物的平均体重减轻都超过了10%，激发了人们的信心。临床应用将继续把重点放在相对疗效和安全性上。Setmelanotide和瘦素分别被证明在瘦素能-黑素皮质素能途径基因先天性缺陷个体的肥胖治疗中取得成功。这些成功为未来其他单基因形式的研究途径指明方向。正在进行的临床研究将确定比索马鲁肽和替西帕肽更有效的药物是否可能达到与减肥手术相当的疗效。 |
|
|
