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CK注：系列其他内容 相关链接： WE14笔记 l 2021 多发性内分泌肿瘤1型 （MEN1） 临床诊治 编译：陈康 MEN1综合征(简称Wermer综合征)是一种常染色体显性遗传疾病，估计每30，000人中有1人患病。MEN1以甲状旁腺、垂体和十二指肠胰腺神经内分泌肿瘤(NET)合并发生为特征。此外，患者还可能发生其他内分泌肿瘤(如肾上腺皮质肿瘤、胸腺和支气管类癌)和非内分泌肿瘤(如脑膜瘤、面部血管纤维瘤、胶原瘤和皮肤脂肪瘤)(见表1)。 历史
此外，体细胞MEN1突变已被确定为散发性甲状旁腺和胰腺NET的主要驱动因素，这拓宽了MEN1基因及其编码蛋白menin的生物学和临床意义。menin由610个氨基酸组成，是一种核蛋白，通过与转录调节、基因组稳定性、细胞分裂、增殖和表观遗传调节中的其他蛋白相互作用，发挥肿瘤抑制因子的作用。 临床特点及处理 MEN1的临床表现与肿瘤发展部位和/或激素分泌过多的后果有关。MEN1为高外显性；实际上所有的患者到50岁时都产生肿瘤发展的临床或生化证据。MEN1肿瘤在儿童早期(即≤5岁)并不常见，但此后表现出与年龄相关的外显率增加—约75%的患者到20岁时将有一个或多个肿瘤【JCEM. 2015;100:1568–1577】。甲状旁腺瘤通常是75%-90%的MEN1患者的首发疾病表现(见表1)，尽管儿童时出现胰腺NET(如胰岛素瘤)或垂体肿瘤并不少见，但有些患者可能出现胃泌素瘤、胸腺类癌或肾上腺肿瘤。总体而言，临床相关的十二指肠胰腺NET(包括分泌激素和非分泌激素的肿瘤)(图1)发生于40-70%的患者，而垂体前叶肿瘤发生于30-40%的患者。其他内分泌肿瘤的发生频率各不相同:20-55%的MEN1患者有肾上腺肿瘤，而不到10%的患者有胸腺或支气管肿瘤。识别和适当管理MEN1相关肿瘤很重要，因为它们与高致残率和高死亡率相关-约30-70%的MEN1患者将死于与MEN1直接相关的原因，其中恶性十二指肠胰腺NET和胸腺类癌肿瘤占早产死亡的最大风险【World J Surg. 2010;34:249–255】。 表1 MEN综合征及其特征性肿瘤和 相关的遗传异常
图1 一例14岁MEN1患者的无功能胰腺NETs
可根据以下三项标准中的一项确定个体的MEN1诊断【JCEM. 2012;97:2990–3011；EP. 2011;17(suppl 3):8–17】:
各种MEN1相关肿瘤的治疗与偶发性相应肿瘤大致相似，但有几个MEN1特异性因素需要考虑。最重要的是，MEN1相关肿瘤常常是多发性的，从而降低了手术治愈的可能性。例如，MEN1患者常发展为多发性黏膜下十二指肠小胃泌素瘤，如果不进行广泛的手术切除，很难实现生化缓解。在这种情况下，使用质子泵抑制剂(PPI)治疗控制疾病可被视为一种合适的替代疗法，并且与改善长期预后相关。同样，同步胰腺NET的发生可能使治疗干预的计划具有挑战性(例如，定位功能性肿瘤以进行切除)，重要的是要考虑到肿瘤切除后任何残余胰腺组织仍有进一步肿瘤发展的风险。因此，MEN1治疗的目标应是平衡任何干预的潜在风险和获益，最终目标是最大限度地降低疾病相关发病率和死亡率，同时保持患者的生活质量。在这方面，尤为重要的是，MEN1应由一个多学科团队管理，患者在决策过程中发挥积极作用。 甲状旁腺肿瘤 临床特征 原发性甲状旁腺功能亢进(PHPT)是MEN1最常见的特征。大约95%的患者发生PHPT【JCEM. 2012;97:2990–3011；QJM. 1996;89:653–669】，在75-90%的患者中为MEN1的首发表现【QJM. 1996;89:653–669；JCEM. 2015;100:1568–1577】。患者通常无症状，仅具有疾病的生化证据，尽管可能出现由于高钙血症(即多尿、多饮、便秘、不适)或其他表现(包括肾结石、囊性纤维性骨炎或消化性溃疡)引起的症状。PHPT的诊断是出现高钙血症伴PTH升高或不适当的情况，高钙血症的程度通常较轻，严重的高钙血症或甲状旁腺癌较为罕见【JCEM. 2012;97:2990–3011】。PHPT在MEN1患者中通常发生于15岁以上的患者，但最早的症状和无症状表现分别见于8岁和4岁的儿童。在多达75%的MEN1儿童和青年(< 21岁)中报告了PHPT的生化证据，但这些患者中只有少数具有临床特征(例如肾结石)【JCEM. 2015;100:1568–1577】。除发病年龄早外，与MEN1相关的PHPT与非MEN1 PHPT相比还有其他重要差异，包括性别分布均等(男性与女性之比分别为，1:1 vs 1:3)， 以及所有四种甲状旁腺与肿瘤的同步或异步受累【JCEM. 2015;100:1568–1577；JCEM. 2012;97:2990–3011；EJE. 2011;165:97–105】，这是由于MEN1基因的双等位基因失活所致个体腺体内的一种或多种细胞群的单克隆扩增【NEJM. 1989;321:218–224；Cancer Res. 1996;56:5272–5278；NEJM. 1989;321:213–218】。据报道，与非MEN1 PHPT相比，MEN1相关的PHPT与骨矿物质密度的更显著降低相关， 因此，骨质疏松症和骨量减少在MEN1患者中很常见。与匹配的散发性PHPT相比，MEN1患者的骨矿物质密度降低和骨脱矿质在腰椎、股骨颈和桡骨远端尤为明显【J Bone Miner Res. 2010;25: 2382–2391；CE. 2010;72:462–468.】。这些观察结果可能是由于MEN1相关PHPT的发病年龄和慢性化或疾病发病机制的差异所致。 治疗 手术切除活动过度的甲状旁腺是MEN1相关性PHPT的治疗选择。然而，治疗的几个方面仍存在争议，包括手术指征、手术时间和手术范围【JCEM. 2012;97:2990–3011】。这些不确定性反映了指导临床建议的高质量证据的缺乏。 目前，对于以下情况建议对与MEN1相关的PHPT进行手术【JCEM. 2012;97:2990–3011】：
大多数中心将建议进行甲状旁腺次全切除术(切除3-3.5个腺体)或甲状旁腺全切除术，±冷冻保存的甲状旁腺组织的自体移植【JCEM. 2012;97:2990–3011；World J Surg. 2018;42(6):1772–1778；Ann Surg Oncol. 2016;23:416–423；World J Surg. 2016;40:615–621；】。在进行颈部手术以切除可能嵌入胸腺的甲状旁腺肿瘤时，也建议同时进行经颈胸腺切除术【JCEM. 2012;97:2990–3011】。不建议微创选择性甲状旁腺切除术、单侧清除术和小于甲状旁腺次全切除术(即切除< 3–3.5个腺体)，因为所有四个甲状旁腺通常都伴有多发性腺瘤或增生，但这种组织学区分可能比较困难。MEN1甲状旁腺手术的目的是尽可能长时间维持正常血钙，并避免手术的医源性并发症，包括喉神经损伤和永久性甲状旁腺功能减退。甲状旁腺次全切除术和全甲状旁腺切除术后发生持续性或复发性PHPT的风险最低，而小于甲状旁腺次全切除术后复发率较低【World J Surg. 2011;35:1993–2005】。尚未报告单侧或微创甲状旁腺切除术的长期结局数据，尽管在这种情况下复发性疾病是不可避免的【World J Surg. 2016;40:2964–2969；Surgery. 2013;154:101–105】。据报告，全甲状旁腺切除术与永久性甲状旁腺功能减退的风险最高， 这可能发生在13%-67%的病例中【World J Surg. 2011;35:1993–2005】。永久性甲状旁腺功能减退的发生需要使用活性维生素D代谢物(即骨化三醇或阿法骨化醇)进行终身治疗，这可能与显著的并发症发生率有关(如因无意中发生显著低钙血症或高钙血症)。因此，将新鲜或冷冻保存的甲状旁腺组织自体移植到前臂的全甲状旁腺切除术被认为是一种替代方法【JCEM. 2012;97:2990–3011；World J Surg. 2016;40:615–621；NEJM. 1976;295:57–62】。使用冷冻保存的组织可先在术后确认是否有甲状旁腺功能减退，但由于细胞存活率降低，与较高的移植物失败率以及较高的永久性甲状旁腺功能减退率相关。此外，经常在移植组织中观察到复发疾病【Ann Surg. 2012;255:1171–1178】，这可能需要手术切除【World J Surg. 2011;35:1993–2005】，在MEN1患者自体甲状旁腺移植组织内的转移性胸腺癌的报告发现强调了这种手术方法的谨慎必要性【EP. 2013;19:e163–167】。因此，大多数中心建议采用甲状旁腺次全切除术(至少切除3.5个腺体)或甲状旁腺全切除术联合长期口服骨化三醇或阿法骨化醇治疗。建议由多学科团队确定手术干预的时间和范围，并考虑当地的手术专业知识、后续治疗长期甲状旁腺功能减退症的维生素D类似物的可用性以及患者意愿。西那卡塞是一种钙模拟物，是钙传感受体的变构调节剂，已用于降低因合并症而禁用手术或手术未能治愈PHPT的MEN1 PHPT患者的血浆钙和PTH水平或使其正常化【Int J Endocrinol. 2010;2010:906163】。 术前成像(如超声、锝-99m sestamibi、计算机断层扫描[CT]、磁共振成像(MRI)和氟-18氟胆碱PET-CT)的价值有限，因为所有甲状旁腺都可能受到影响，因此有必要进行双侧开放性颈部探查，并减少此类术前定位研究的依据。事实上，据报道，在超过90%的MEN1患者中，术前影像学检查并未改变手术方法；鉴别异位甲状旁腺的价值有限，仅在约38%的病例中正确鉴别；并且仅在69%的病例中正确定位随后在手术中识别的最大甲状旁腺，而在这些病例中的86%中未能识别增大的对侧腺体【Ann Surg Oncol. 2016;23:416–423；World J Surg. 2012;36:1368–1374】。然而，使用术中PTH检测可帮助识别功能亢进的甲状旁腺组织【Ann Surg Oncol. 2016;23:416–423；World J Surg. 2013;37:1966–1972】。 例如，PTH浓度降低超过75%与高生化治愈率相关，但这并不排除以后发生复发性甲状旁腺功能亢进的可能性【World J Surg. 2013;37:1966–1972；World J Surg. 2013;37:1966–1972】。双侧颈部探查连同术中PTH检测的使用也可能表明可能存在异位和/或多余的甲状旁腺功能亢进，主要发生在胸腺内，其他部位为纵隔或颈动脉鞘。实际上，胸腺内可能存在多余腺体，因此建议在进行甲状旁腺手术时进行双侧经颈胸腺切除术【Ann Surg Oncol. 2016;23:416–423；JCEM. 2012;97:2990–3011】。 无症状MEN1患者(包括仅表现出轻度生化特征的儿童和青年)的最佳治疗方法仍有待确定；目前，一些中心提倡早期治疗以最小化对骨健康的影响，而另一些中心则赞成保守治疗，包括定期评估患者的症状和/或相关并发症的发生【JCEM. 2012;97:2990–3011；JCEM. 2015;100:1568–1577】。 胰腺NET 胰腺NET仍然是MEN1患者过早死亡的主要原因。在30%-80%的MEN1患者中报告了临床上明显的胰腺NET【JCEM. 2012;97:2990–3011；JCEM. 2015;100:1568–1577；Ann Surg. 2018;268(1):158–164；JCEM. 2017;102:3795–3805；Ann Surg. 2018;267(6):1155–1160】，但当进行组织病理学评估时，几乎所有的MEN1患者中均发现了显微镜下的胰岛肿瘤【Am J Surg Pathol. 2006;30: 560–574】。胰腺NET(例如胃泌素瘤、胰岛素瘤和胰高血糖素瘤)可能分泌过多的激素并导致相关的临床特征，或者可能是非分泌性(也称为无功能/NF肿瘤)(见图1)， 并且这些包括产生与激素过量表现无关的胰腺多肽(PP)等【JCEM. 2012;97:2990–3011】。MEN1患者可能有一个以上的胰腺NET-例如，10%的患者可能有胃泌素瘤和胰岛素瘤，它们可能同时发生或在不同时间发生。治疗这些与MEN1相关的胰腺NET的主要目标是降低与其相关的并发症发生和死亡率(即减轻症状和恶性肿瘤的风险)。然而，有许多不同的治疗方法可供选择(图2)，由于缺乏高质量的疗效证据，很难决定正确的治疗方法。例如，非转移性单发胰腺NET的理想治疗方法是手术切除，因为这是唯一可能治愈的治疗方法。然而，这种情况在MEN1患者中很少发生，此类患者将患有多发性胰腺NET——例如，胃泌素瘤和胰岛素瘤分别在超过95%和约40%的MEN1患者中为多发性，大小从微腺瘤到大于4 cm不等。这些胰腺NET的临床表现也各不相同，通常所有肉眼可见的胰腺NET都具有潜在的恶性，但无法通过肿瘤大小、放射学特征或激素产生准确预测单个胰腺NET的侵袭性【Lancet DE. 2015;3:895–905】。然而，研究表明大多数微腺瘤稳定，大小增加不常见， 30%-40%小于2 cm的大腺瘤的大小将在10年内增加【Ann Surg. 2018;268(1):158–164】，约50%-70%的2-3 cm之间大小的胰腺NET将与淋巴结转移有关，约25%-40%的大于4 cm的胰腺NET将与肝转移有关【Lancet DE. 2015;3:895–905】。MEN1患者的生存率与非转移性疾病相关---例如，据报告，与非转移性或转移性疾病相关的小于2.5 cm的MEN1胃泌素瘤患者15年的生存率分别为100%和50%。因此，多发性胰腺NET在MEN1患者中的发生及其各种不可预测的恶性潜能对其管理提出重大挑战【JCEM. 2012;97:2990–3011；Lancet DE. 2015;3:895–905】。后面内容将对这些与MEN1相关的胰腺NET的诊断和治疗进行描述。
胃泌素瘤 临床特征 分泌胃泌素的肿瘤与胃酸的显著过量产生有关，这会导致复发性消化性溃疡，这种组合称为佐林格-埃利森综合征(ZES)。ZES的症状包括与消化性溃疡有关的症状(即腹痛、胃灼热)，以及体重减轻、腹泻和脂肪痢【JCEM. 2012;97:2990–3011】。此外，食管狭窄和/或Barrett食管在ZES患者中也更常见， 消化性溃疡继发小肠穿孔和/或出血的急性表现导致了与ZES相关的高并发症发生。症状性表现在儿童期很罕见，但在10岁以下的儿童中已有报告【JCEM. 2015;100:1568–1577】。胃泌素瘤发生于约20%-60%的MEN1患者中【Lancet DE. 2015;3:895–905；Endocr Relat Cancer. 2014;21:R121–R142】，且在成年男性中更为常见【EJE. 2011;165:97–105】。约20%的散发性胃泌素瘤患者会有MEN1【JCEM. 2012;97:2990–3011】。MEN1相关胃泌素瘤通常发生在十二指肠粘膜深处的小多发结节性病变（<5mm），在胰腺中很少观察到【NEJM. 1990;322:723–727；World J Gastroenterol. 2006;12:5440–5446】，这与散发胃泌素瘤形成对比，散发胃泌素瘤通常为发生在胰腺或十二指肠内的孤立性肿瘤。此外，MEN1相关胃泌素瘤常以显微镜下肿瘤(即< 1 mm)形式出现，尽管其体积较小，但在病程的早期常转移至局部淋巴结。实际上，在诊断时30%-70%的病例中发现了局部淋巴结转移【Lancet DE. 2015;3:895–905；Medicine (Baltimore). 2013;92:135–181】，但在MEN1，晚期表现为肝转移较为罕见；但是，如果存在肝转移，则与预后不良有关。其他预后不良指标包括胃泌素水平显著升高、异位库欣综合征和原发性胰腺肿瘤发生。在没有PHPT的情况下，MEN1患者中胃泌素瘤似乎很少发生，据报告，在PHPT成功治疗并恢复正常钙血症后，约20%的MEN1高胃泌素血症伴ZES患者的症状和生化指标得到改善。 胃泌素瘤的诊断是通过证明空腹血清胃泌素升高并且基础胃酸分泌增加【JCEM. 2012;97:2990–3011；Medicine (Baltimore). 2013;92:135–181；Pancreas. 2010;39:713–734】。仅空腹血清胃泌素升高不足以做出诊断，因为这可能发生在胃酸缺乏、胃窦G细胞增生、幽门螺杆菌感染、肾衰竭、高钙血症和PPI治疗中【Pancreas. 2010;39:713–734】。在胃泌素瘤患者中使用促泌素或钙进行静脉激发试验可能有助于诊断【JCEM. 2012;97:2990–3011】。MEN1胃泌素瘤CT、MRI、选择性血管造影和/或生长抑素受体闪烁扫描联合选择性动脉促分泌素注射(如钙)和肝静脉胃泌素检测有助于定位肿瘤【JCEM. 2012;97:2990–3011】。 处理 在MEN1胃泌素瘤患者中进行的前瞻性随机对照治疗试验缺乏结果，这使得其治疗具有挑战性，且依赖于专家意见【JCEM. 2012;97:2990–3011；Lancet DE. 2015;3:895–905】。治疗的目的应是改善相关高胃泌素血症的症状和/或后遗症，同时降低发生晚期转移性疾病的可能性。在引入PPI疗法(如奥美拉唑和兰索拉唑)后，胃泌素瘤的药物治疗发生转变，这些治疗在将基础酸分泌减少至10 mmol/L以下和减少胃泌素瘤相关症状方面非常有效【JCEM. 2012;97:2990–3011】。如果在高剂量PPI治疗中症状仍未得到控制，可加入H2受体拮抗剂(如雷尼替丁)。这些治疗是控制症状的主要治疗方法，显著降低了MEN1患者先前与ZES相关的并发症发生和死亡率。然而，这种治疗对肿瘤生长的影响和/或发展为晚期疾病的风险尚未确定。此外，生长抑素类似物治疗可能表达生长抑素受体的MEN1胃泌素瘤的作用仍有待确定。 手术在MEN1相关胃泌素瘤中的作用仍存在争议，部分原因是不了解MEN1患者的长期自然病程【Lancet DE. 2015;3:895–905；Endocr Relat Cancer. 2017;24:T179–T193】。总体而言，MEN1患者的胃泌素瘤预后良好，5、10和20年生存率分别为90%-96%、75%-96%和58%-90%【Cancer. 2008;113:1807–1843】，采用抑酸治疗后观察到的生存率估计值较高。然而，少数患者会发展为侵袭性疾病，识别这些患者仍然具有挑战性。 MEN1相关胃泌素瘤预后不良的特征包括【Cancer. 2008;113:1807–1843】：
胰腺胃泌素瘤发生肝转移的风险较高，且与肿瘤大小相关，因此建议对MEN1患者中所有大于2 cm的胃泌素瘤进行手术【JCEM. 2012;97:2990–3011；Cancer. 2008;113:1807–1843.】。在所有其他情况下，手术的作用仍存在争议，一些中心主张采用初始药物方法，而另一些中心则寻求更早的手术干预。 主张采用非手术方法的中心指出【JCEM. 2012;97:2990–3011；Lancet DE. 2015;3:895–905；Cancer. 2008;113:1807–1843.】：
相反，主张对所有MEN1相关胃泌素瘤患者进行早期手术干预的中心指出，在3至5年的时间里，30%-75%的患者可以获得正常的血清胃泌素水平【Curr Opin Gastroenterol. 2013;29:650–661；World J Gastroenterol. 2011;17:1343–1353 】。 这些研究中的手术方法包括【JCEM. 2012;97:2990–3011；Lancet DE. 2015;3:895–905.；Curr Opin Gastroenterol. 2013;29:650–661；World J Gastroenterol. 2011;17:1343–1353；Ann Surg. 2013;257:308–314.；Surgery. 2011;150:1143–1152】：
胰十二指肠全切除术(即Whipple手术)与糖尿病和吸收不良的风险显著增加相关，很少进行，且通常为弥漫性大胰腺肿瘤患者保留【JCEM. 2012;97:2990–3011】。然而，长期缓解和存活数据尚不清楚，目前药物治疗相对于此类手术的优势已导致许多中心和指南建议对MEN1患者的胃泌素瘤进行非手术治疗，手术仅针对药物治疗失败的患者【JCEM. 2012;97:2990–3011；Lancet DE. 2015;3:895–905.】 晚期/播散性胃泌素瘤的治疗较为困难，且与散发性疾病并无不同。使用链脲佐菌素和5-氟尿嘧啶、卡培他滨和替莫唑胺、顺铂和依托泊苷的化疗、使用奥曲肽或兰瑞肽(其为人生长抑素类似物)的激素治疗(见图2)、选定的内照射治疗、射频消融、肽受体放射性核素治疗、肝动脉栓塞、给予人白细胞干扰素以及切除所有可切除肿瘤和肝移植，每一种治疗都可能偶然的获益【Lancet DE. 2015;3:895–905；Curr Opin Gastroenterol. 2013;29:650–661】。 胰岛素瘤 临床特征 源于胰岛β细胞的胰岛素瘤约发生在10%-30%的MEN1患者中，而5%-10%的胰岛素瘤患者会出现MEN1【JCEM. 2012;97:2990–3011；JCEM. 2015;100:1568–1577；QJM. 1996;89:653–669；CE. 2007;67:613–622】与非MEN1患者相比，MEN1患者常在40岁前发生胰岛素瘤，可能是约10%病例中MEN1的首发表现。实际上，最近对160例小于21岁的MEN1患者进行的研究发现，该队列中有12%的患者发生胰岛素瘤，最早在5岁时出现【JCEM. 2015;100:1568–1577】。 MEN1胰岛素瘤患者通常表现出低血糖症状(例如虚弱、头痛、出汗、晕厥、焦虑、行为改变、癫痫发作和失去知觉)，这些症状在空腹或运动后出现，并在葡萄糖(食物)摄入后改善【JCEM. 2015;100:1568–1577】。通过在监督下进行72小时禁食可最可靠地作出诊断【JCEM. 2012;97:2990–3011；Pancreas. 2010;39:713–734；Pancreas. 2017;46:476–481】，其中在胰岛素(连同胰岛素原和C肽)浓度不当升高的情况下同时记录到低血糖(即葡萄糖< 2.2 mmol/L [40 mg/dL])。由频繁的碳水化合物餐、二氮嗪和生长抑素类似物组成的药物治疗并不总是成功的，而通过手术切除胰岛素瘤是最佳的治疗方法。术前定位肿瘤可提高手术成功率。大多数胰岛素瘤是发生在胰腺体部或尾部的单一病变，玩在约40%的MEN1患者中可观察到多发或多中心胰岛素瘤【Surgery. 2017;161:727–734】。此外，MEN1患者中经常出现并发胰腺NET(例如NF肿瘤)，因此对胰岛素瘤的正确定位提出了挑战。术前定位常规采用的成像方式包括超声内镜检查、CT和MRI，而可能还需要更专业的方法，包括腹腔轴血管造影术和选择性动脉内钙刺激联合肝静脉胰岛素检测。据报告，111 In-奥曲肽生长抑素受体闪烁显像(SRS)发现胰岛素瘤的敏感性较低(20-60%)，但68Ga-DOTATATE PET-CT可能具有更高的敏感性。最近据报道，基于胰高血糖素样肽1的闪烁显像与常规成像方式相比，对胰岛素瘤的定位高度敏感，并可能提供有用的诊断方式【J Cancer Res Clin Oncol. 2014;140:1479–1488；Endocr Relat Cancer. 2017;24:T209–T225】。18F-氟脱氧葡萄糖(FDG)-PET/CT用于胰岛素瘤检测的效用通常仅限于高级别转移性疾病。最后，手术时可使用直接术中胰腺超声来识别可能的肿瘤。 处理 手术是非转移性疾病患者的首选治疗方法。据报告，几种手术方法可提供长期疗效，包括单个或多个肿瘤的摘除或切除、远端或部分胰腺切除以及胰十二指肠切除【Surgery. 2017;161:727–734；Neuroendocrinology. 2013;98: 290–298；Gut Liver. 2012;6:287–294】。在一个因胰岛素瘤接受手术的大病例系列MEN1患者中，远端胰腺切除与低血糖复发风险比摘除低相关，但与手术相关的并发症发生风险较高【EJE. 2015;172:309–319】。微创方法(如腹腔镜、机器人辅助)可能适用于特定MEN1例【Neuroendocrinology. 2013;98: 290–298；World J Surg. 2016;40:1729–1736】。所采用的手术方法将取决于肿瘤的位置和大小在MEN1患者中，胰岛素瘤通常表现为良性肿瘤，手术结局和长期预后极佳【EJE. 2015;172:309–319】。对于晚期和转移性疾病，可采用化疗(使用链脲佐菌素、5-氟尿嘧啶和阿霉素)和局部方法(包括肝动脉栓塞)进行疾病和症状控制【Nat Rev Endocrinol. 2018;14(4):216–227；Lancet DE. 2015;3:895–905】(见图2)。 胰高糖素瘤 临床特征 1%-2%的MEN1患者发生源于胰岛α细胞并导致胰高血糖素分泌过多的胰高血糖素瘤。但是，可能不出现皮疹(坏死性游走性红斑)、口腔炎、体重减轻、静脉血栓形成和贫血等特征性临床特征【Gastroenterol Clin Biol. 2004;28:1075–1081】。相反，在伴或不伴糖耐量减低的情况下，在无症状MEN1患者中可在胰腺监测成像或发现明显的高胰高血糖素血症(即大于正常上限的两倍)后检测到胰高血糖素瘤。值得注意的是，在不存在高胰高血糖素血症的情况下，有很大比例的NF胰腺NET可对胰高血糖素进行免疫染色(无论是单独染色还是与其他胰腺激素一起进行免疫染色)【Am J Surg Pathol. 1996;20:1378–1384】，而一定比例的NF肿瘤与血浆胰高血糖素的中度升高有关(即不到正常上限的两倍)。 处理 胰高血糖素瘤最常见于胰尾，可选择手术切除(可治愈)的治疗方法。然而，考虑到50%-80%的患者可能有转移的大肿瘤，此类患者根治性手术可能不可行【JCEM. 2012;97:2990–3011】。使用生长抑素类似物(例如奥曲肽或兰瑞肽)或化疗(使用链脲佐菌素和5-氟尿嘧啶或二甲基三氮烯-咪唑甲酰胺)的药物治疗(见图2)已在一些患者中取得成功，并且肝动脉栓塞已用于治疗转移疾病【JCEM. 2012;97:2990–3011；Lancet DE. 2015;3:895–905；Nat Rev Endocrinol. 2018;14(4):216–227】。 VIP瘤 临床特征 血管活性肠肽(VIP)瘤是分泌VIP的胰腺肿瘤，患者会出现水样腹泻、低钾血症和胃酸缺乏【JCEM. 2012;97:2990–3011】。该临床综合征被称为Verner-Morrison综合征、WDHA(水样腹泻、低钾血症、胃酸缺乏)综合征或VIPoma综合征【JCEM. 2012;97:2990–3011】。仅少数MEN1患者报告有VIP瘤【Gastroenterol Clin Biol. 2004;28:1075–1081】。通过排除滥用泻药和利尿剂并确认禁食期间大便量超过0.5-1.0 L/天以及血浆VIP浓度显著升高来确定诊断。 处理 尽管约50%的患者在诊断时有转移灶，但对主要位于胰尾的VIP瘤的手术治疗一直是治愈性的【Ann Surg. 2005;242:757–764;discussion 764-756】。在不能切除的疾病患者中，生长抑素类似物如奥曲肽和兰瑞肽、链脲佐菌素联合5-氟尿嘧啶、皮质类固醇、吲哚美辛、甲氧氯普胺和碳酸锂的治疗已被证明是有益的，肝动脉栓塞已用于治疗转移灶1(见图2)。 胰腺NET 临床特征 NF胰腺NET是胰岛衍生的肿瘤，不会引起与激素分泌过多相关的临床综合征，因此这些肿瘤可能表现出与局部肿块效应(即疼痛和/或邻近结构压迫)或转移性疾病(如恶病质、黄疸、肝肿大以及肝区和骨痛)相关的症状。然而，一些NF胰腺NET可能与PP和/或胰高血糖素升高有关【JCEM. 2012;97:2990–3011】，但据报告血浆PP和胰高血糖素以及嗜铬粒蛋白A对于MEN1患者的胰腺NET检测具有较低的敏感性和特异性【CE (Oxf). 2016;85:400–407；JCEM. 2013;98:4143–4151】，且目前尚无检测NF胰腺NET的循环生物标志物。因此，胰腺成像仍然是诊断的支柱，但尚未确定最佳的检测方法，并且常常取决于当地的可用性和与不同方式相关的专业知识。MEN1的NF胰腺NET通常被视为一个单一实体(见图1)，尽管它们可能代表了一组具有不同病理和/或分子亚型的异质性肿瘤。对MEN1患者实施的监测成像计划显示，NF胰腺NET是MEN1最常见的胰腺NET，15%-55%的患者出现临床明显的肿瘤【Ann Surg. 2018;268(1):158–164；Ann Surg. 2018;267(6):1155–1160；Lancet DE. 2015;3:895–905】。例如，一项前瞻性超声内镜研究(EUS)显示，约55%的MEN1患者有一种或多种NF NETs【Am J Gastroenterol. 2006;101:266–273】，一项组织病理学研究报告显示，几乎所有MEN1患者都有小微腺瘤NF肿瘤【Lancet DE. 2015;3:895–905】。此外， 据报告，超过5%-40%的12至20岁儿童和年轻伴MEN1者会出现NF胰腺NET【JCEM. 2015;100:1568–1577；JCEM. 2014;99:E89–E96】。因此，当前指南建议从10岁开始对NF胰腺NET进行监测成像【JCEM. 2012;97:2990–3011】，目的是检测和监测临床相关肿瘤，同时最大限度地减少电离辐射暴露和/或与手术相关的医源性并发症。据报告，EUS法是检测小于1 cm的肿瘤和提供肿瘤生长速率的准确估计值的最灵敏方法，并且还提供评估从EUS引导细针吸出物获得的肿瘤的有丝分裂计数和/或Ki67指数的潜在机会【Dig Liver Dis. 2012;44:228–234；Lancet DE. 2015;3:895–905】。然而，EUS法是一种依赖于专业知识的侵入性和耗时的方法，并且据报告高估胰腺NET的大小， 考虑到有关手术的决定通常基于大小标准，这具有重要意义【World J Surg. 2018;42(5):1440–1447】。其他成像方法包括MRI、CT、SRS(即基于奥曲肽/68 Gallium -DOTATATE PET)和FDG-PET，并且每种方法在不同系列中均具有高敏感性和特异性，因此这些方法的组合通常用于充分表征肿瘤和评估转移风险的可能性【Lancet DE. 2015;3:895–905；Endocr Connect. 2016;5:174–187；Gastroenterology. 2018;154:998–1008 e1001】。 NF胰腺NET是MEN1患者过早死亡的主要原因，与其他MEN1相关胰腺NET(如胰岛素瘤、胃泌素瘤)相比，它们与更差的预后相关【Lancet DE. 2015;3:895–905；World J Surg. 2010;34:249–255；Medicine (Baltimore). 2013;92:135–181；CE. 2017;86:199–206】。过早发病和死亡通常由转移性疾病发生引起，但也可能由手术干预的并发症引起【World J Surg. 2010;34:249–255；Ann Surg. 2018;268(1):158–164；Ann Surg. 2018;267(6):1155–1160；Ann Surg. 2018;267:352–356】。发生肝转移的风险与原发肿瘤大小相关，据报告，约43%的NF NETs大于3 cm的患者、18%的NF NETs 2-3cm的患者、10%的NF NETs 1-2cm的患者以及仅4%的NF NET小于1 cm的患者会发生同步肝转移。然而，在预测NF NET的转移风险时，肿瘤大小并非普遍正确，原因是小肿瘤患者中有一小部分据报告会发展为晚期疾病【HPB (Oxford). 2017;19:310–320】。此外，目前循环生物标记物不可用于预测NF胰腺NET中的转移风险，而正在评估的基于microRNA、循环肿瘤细胞、多基因特征/签名和肿瘤DNA的循环生物标记物可能在预测肿瘤行为方面具有未来的前景【Endocr Connect. 2016;5:174–187；Endocr Relat Cancer. 2017;24:R223–R237；Neuroendocrinology. 2017;104:170–182】。 处理 治疗MEN1相关NF NETs的目的是最大限度地降低发生转移性疾病的风险，同时避免不必要的手术干预(已知这些手术干预会导致明显的早期和晚期并发症)【JCEM. 2012;97:2990–3011；Lancet DE. 2015;3:895–905；Ann Surg. 2018;267:352–356】。然而，手术切除NF胰腺NET是有益的，正如最近的一项研究所表明的那样，在16例NF胰腺NET大于3 cm的MEN1患者中，只有6名(40%)在接受手术后发生肝转移或死亡，相比之下，6例未接受手术的患者中则有5例(80%)【Ann Surg. 2018;267(6):1155–1160】。然而，同一项研究报告称，小于2cm NF胰腺NET接受手术的患者的转移率与未接受手术的患者的转移率无显著差异【Ann Surg. 2018;267(6):1155–1160】。因此，大多数中心建议接受大于2cm NF胰腺NET的手术， 特别是因为较小的NF胰腺NET(< 2 cm)据报道在平均10年内具有稳定的外观【Ann Surg. 2018;268(1):158–164；Neuroendocrinology. 2016;103: 779–786】。例如，在一项研究中，60%(46人中有28人)的NF胰腺NET小于2 cm的患者具有稳定的疾病，而在其余40%的肿瘤大小或数目增加或发生过度分泌综合征的患者中， 仅有15%(46例中的7例)需要手术，仅有2%(46例中的1例)患者死于转移性疾病【Ann Surg. 2018;268(1):158–164】。此外，另一项研究报告称，与保守治疗的患者相比，在MEN1患者中对小于2 cm的NF NETs进行手术不会影响无进展生存期(PFS/ progression-free survival)，因为大多数肿瘤表现出无痛行为【Neuroendocrinology. 2016;103: 779–786】。但是，当肿瘤快速生长(即，在3-6个月的时间间隔内肿瘤大小增加一倍)时，建议进行手术(见图1)，如果胰腺NET大小为1厘米或更大，一些中心将考虑进行手术。在MEN1决定对NF胰腺NET进行手术时，应考虑胰腺内(和其他地方)是否可能存在其他肿瘤，是否存在与正在接受切除的肿瘤或其他来源的肿瘤相关的隐匿性转移性疾病，以及任何残余胰腺组织仍有进一步发展为肿瘤的风险。因此，所有这些考虑都强调了多学科工作和患者参与决策过程的重要性【CE. 2017;86:199–206】。 MEN1中小的（即<2 cm）NF胰腺网的药物治疗包括长效奥曲肽，据报道，在12至15个月的治疗中，10%的患者出现肿瘤反应，80%的患者病情稳定，10%的患者病情进展【CE (Oxf). 2014;80:850–855】，肿瘤大小稳定的患者PP和胰高血糖素减少【Clin Cases Miner Bone Metab. 2017;14:123–130】。对于疾病晚期的患者，治疗包括局部和全身方法(见图2)，与其他方法所采用的治疗类似；然而，使用此类治疗的证据来自对非MEN1患者的研究，对MEN1患者进行外推时需要谨慎【Lancet DE. 2015;3:895–905】。据报道，生长抑素类似物治疗可使分化良好的晚期胰腺癌非MEN1患者的疾病进展风险降低约50%【NEJM. 2014;371:224–233；Endocr Relat Cancer. 2016;23:191–199】。受体酪氨酸激酶(RTK) 抑制剂舒尼替尼在晚期高分化胰腺NET的非MEN1患者中应用，与PFS从5.5个月增加到11.4个月有关【NEJM. 2011;364:501–513.】，并且雷帕霉素抑制剂依维莫司的哺乳动物靶点在低或中级别晚期胰腺NET的非MEN1患者中使PFS从6个月增加到11个月【NEJM. 2011;364:514–523】。晚期NF胰腺NET的其他治疗包括化疗、肽受体放射性核素治疗（PRRT）和局部治疗(例如，射频消融、经动脉化疗栓塞和选择性内放疗)【Lancet DE. 2015;3:895–905；Nat Rev Endocrinol. 2018;14(4):216–227】。 生长抑素瘤 分泌生长抑素的胰腺肿瘤与生长抑素瘤综合征有关，其特征为高血糖、胆石症、低酸输出、脂肪痢、腹泻、腹痛、贫血和体重减轻。尽管在显著比例的MEN1相关胰腺NET中观察到生长抑素升高，但尚未报告生长抑素瘤综合征【World J Surg. 2010;34:249–255；Gastroenterol Clin Biol. 2004;28:1075–1081】。因此，该组肿瘤常被视为NF类的一部分。 GHRHoma 在一些MEN1患者中曾报告有分泌生长激素释放激素(GHRH)的胰岛肿瘤【JCEM. 2012;97:2990–3011；JCEM. 2012;97:2093–2104】。患者可能具有肢端肥大症的特征，可通过证明血清生长激素(GH)、GHRH和胰岛素样生长因子1升高来诊断。在MEN1的情况下，GHRHoma主要发生在胰腺内，但散发性GHRHoma可能发生在肺或小肠。手术切除是治疗MEN1相关胰腺GHRHoma的首选治疗方法【JCEM. 2012;97:2093–2104】。 垂体肿瘤 临床特征 30-50%的MEN1患者发生垂体前叶肿瘤，但随着MEN1患者常规监测的引入和成像方式敏感性的提高，检出频率有所增加【JCEM. 2012;97:2990–3011；JCEM. 2015;100:3288–3296】。据报告，女性受影响的频率高于男性【EJE. 2011;165:97–105】，一项研究报告家族内相关性，并提示出现独立于MEN1突变的潜在遗传修饰影响【EJE. 2015;173:819–826】。垂体肿瘤通常出现在成年早期，平均年龄为30-40岁【JCEM. 2015;100:3288–3296】。然而，垂体肿瘤可能发生得更早；一项研究报告21岁前的患病率约为35%，大多数病例出现在15-20岁之间【JCEM. 2015;100:1568–1577】，而所报告的最年轻病例出现在一例5岁男孩身上【JCEM. 2000;85:4776–4780】。垂体肿瘤是10%-20% MEN 1病例的首发表现【JCEM. 2015;100:1568–1577；Endocrine. 2017;58:349–359.】。初步研究报告，MEN1患者中垂体大腺瘤（即>1 cm）的患病率较高（>80%），但最近的研究表明微腺瘤（即小于1 cm）经常发生，但这些差异可能是由敏感监测成像的引入所解释的【Endocrine. 2017;58:349–359；JCEM. 2015;100:3288–3296】。在MEN1患者中观察到垂体肿瘤亚型，其中泌乳素瘤是最常见的类型，占MEN1相关垂体肿瘤的40-75%【JCEM. 2015;100:1568–1577；Endocrine. 2017;58:349–359；JCEM. 2015;100:3288–3296】。其他功能性垂体肿瘤包括分泌GH的肿瘤(5-15%)和分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)的肿瘤(3-7%)，然而，在少数肿瘤中可以观察到多激素分泌（即泌乳素/生长激素和泌乳素/促肾上腺皮质激素）。其余肿瘤主要包括NF垂体瘤(15-40%)【Endocrine. 2017;58:349–359.；JCEM. 2015;100:3288–3296；World J Surg. 2010;34:249–255】，但其中一些与糖蛋白亚单位的分泌有关【JCEM. 2012;97:2990–3011】。最近的一项研究报告称，在MEN1患者中通过筛查检测到的垂体瘤中，约50%(即与临床表现相反)为NF肿瘤，其中大多数为微腺瘤【JCEM. 2015;100:3288–3296】。与MEN1相关的垂体瘤的临床表现与散发性垂体瘤患者的临床表现相似。例如，泌乳素瘤患者将具有与高泌乳素血症相关的特征(例如，女性闭经、溢乳和不孕，男性勃起功能障碍和性欲丧失)，而分泌GH和ACTH的肿瘤患者将分别表现出与肢端肥大症和库欣病相关的症状和体征。垂体大腺瘤通常表现为局部占位效应(如头痛、视野缺损)或垂体功能减退的特征。诊断和临床检查与散发性垂体肿瘤的诊断和临床检查相似，将包括动态生化检测和成像，以表征肿瘤性质并评估垂体功能的任何损害(如垂体功能减退)。鉴于肿瘤发生的高风险，建议对MEN1突变携带者进行泌乳素和胰岛素样生长因子1的定期生化评估，同时进行垂体MRI检查。 处理 总体而言，MEN1垂体瘤(大多数为良性肿瘤)患者的预后良好【World J Surg. 2010;34:249–255.】。在MEN1，垂体癌极为罕见，仅报告了个别病例【JCEM. 2012;97:2990–3011；J Intern Med. 2003;253:599–605】。MEN1患者的垂体瘤治疗与对其散发性对应物采用的治疗相似，包括适当的药物治疗(例如，卡麦角林治疗泌乳素瘤；生长抑素类似物和/或培维索孟(用于生长激素瘤)或选择性经蝶窦腺瘤切除术(如果可行)，并为那些具有残留和/或不可切除肿瘤组织的患者保留放射治疗。然而，在一些研究中，已报告MEN1患者的垂体肿瘤比其偶发性者更大、更具侵袭性，且对药物治疗的应答更低【J Intern Med. 2003;253:599–605】。一项研究报告年轻男性MEN1患者的垂体肿瘤比女性相应肿瘤更大，大多数为具有侵袭性影像学特征的大腺瘤(即Hardy 3级或4级)【JCEM. 2015;100:1568–1577】。然而，对主要为成人的MEN1患者进行的其他研究已报告，大多数垂体肿瘤对药物治疗反应良好，且具有与散发性肿瘤类似的行为(例如，泌乳素瘤的反应率> 90%)，NF肿瘤通常较小且稳定， 不需要手术干预【Endocr Relat Cancer. 2017;24:T179–T193；JCEM. 2015;100:3288–3296】。 肾上腺肿瘤 临床特征 据报告，MEN1综合征患者中肾上腺皮质肿瘤的发生率为20%-55%【JCEM. 2012;97:2990–3011；EJE. 2012;166:269–279】，但当采用包括超声内镜在内的高度敏感成像模式时，已报告肾上腺受累的频率较高(约75%)。127大多数受影响的患者无症状，因为大多数肿瘤(可能包括皮质腺瘤、增生、多发性腺瘤、结节性增生、囊肿或癌)为NF【JCEM. 2012;97:2990–3011；EJE. 2012;166:269–279】。实际上， 不到10%的肾上腺增大患者有激素分泌过多的生化证据，其中最常见的是原发性醛固酮增多症和ACTH非依赖性库欣综合征【EJE. 2012;166:269–279】。偶尔，高雄激素血症可能与肾上腺皮质癌有关，而在MEN1患者中发生嗜铬细胞瘤较为罕见。虽然肾上腺受累最常见于MEN1(性别分布相等)成人，但也报告了儿童期偶见的表现。例如，一名4岁男孩和一名16岁女孩报告了肾上腺癌，各有雄激素过量的临床和生化证据【JCEM. 2015;100:1568–1577】。还有报告称，在MEN1家系中，肾上腺肿瘤表现出遗传性，这突出表明需要在有其他受影响家庭成员的患者中提高警惕【EJE. 2015;173:819–826】。对于有提示肾上腺肿瘤功能的症状或体征的患者或肿瘤大于1cm的患者，应进行生化检查(如血浆肾素和醛固酮浓度、低剂量地塞米松抑制试验、尿儿茶酚胺和/或甲氧基肾上腺素类)。据报告，肾上腺皮质癌在MEN1患者的发生率约为1%，但在MEN1伴肾上腺肿瘤大于1 cm的患者中发生率较高(约为13%)【EJE. 2012;166:269–279】。因此，务必对MEN1肾上腺肿瘤患者进行每年成像，并考虑对表现出非典型放射学特征、显著生长或大于4 cm的患者进行手术切除【JCEM. 2012;97:2990–3011；EJE. 2012;166:269–279】。 处理 关于MEN1相关NF肾上腺肿瘤的治疗尚未达成共识，因为这些肿瘤大多数为良性。然而，如果肿瘤直径大于4 cm，则恶性肿瘤的风险会增加，但是，在MEN1患者中，小于4厘米的肿瘤中发现了肾上腺皮质癌【JCEM. 2012;97:2990–3011；EJE. 2012;166:269–279】。对于直径大于4 cm、具有非典型或可疑放射学特征(例如，平扫CT扫描上的Hounsfield单位增加)且直径为1-4 cm或在6个月间隔内显示显著的可检测生长的肾上腺肿瘤，建议进行手术【JCEM. 2012;97:2990–3011】。MEN1患者的功能性（即分泌性）肾上腺肿瘤的治疗与非MEN1患者的肿瘤相似。 类癌肿瘤 发生于胸腺、支气管或胃肠道的类癌肿瘤在MEN1患者中发生频率不同。胸腺类癌虽然罕见，但却是最重要的临床挑战，因为它们与侵袭性病程相关，并且是MEN1患者过早死亡的主要原因之一。 胸腺类癌 胸腺类癌发生于2%-8%的MEN1患者中【JCEM. 2012;97:2990–3011；JCEM. 2014;99:3325–3333；CE (Oxf). 2017;87:706–716；CE. 2016;84:13–16】，且主要在成年男性患者中观察到，尽管性别差异似乎是个体种族人群特有的(例如，欧洲人群，男20：女1；日本人口，男2：女1；中国人群，男1 ：女1)【EJE. 2011;165:97–105；CE (Oxf). 2017;87:706–716；CE (Oxf). 2013;78:248–254】。在欧洲后裔的MEN1人群中，吸烟是肿瘤发生的独立危险因素。诊断时的中位年龄为40-45岁【CE (Oxf). 2017;87:706–716】，但已报告更早的表现，包括一例16岁的男孩在诊断后49个月死于局部和远处转移疾病【JCEM. 2015;100:1568–1577】。尽管MEN1患者胸腺类癌瘤的总体频率较低，但有几份报告强调了单个家庭内的病例群集， 因此提示独立于MEN1突变的高遗传力【CE (Oxf). 2017;87:706–716；EJE. 2015;173:819–826】。胸腺类癌导致了MEN1患者约20%的过早死亡【CE (Oxf). 2017;87:706–716；World J Surg. 2010;34:249–255；Medicine (Baltimore). 2013;92:135–181】，所有MEN1相关肿瘤死亡率增加的危险比最高(危险比，4.64；95%置信区间，1.73–12.41)【World J Surg. 2010;34:249–255.】。胸腺类癌肿瘤的MEN1患者一经诊断，中位生存期为8-10年【CE (Oxf). 2017;87:706–716；World J Surg. 2009;33: 1197–1207】。症状表现可能包括疼痛(例如，由胸部、肩部、胸部引起)或下腔静脉阻塞特征【World J Surg. 2009;33: 1197–1207】，而通常未能观察到类癌综合征特征(即潮红、腹泻)【CE (Oxf). 2017;87:706–716；World J Surg. 2009;33: 1197–1207】。实际上，大多数患者在诊断时无症状，大多数肿瘤是通过放射学检查出来的，因此，诊断依赖于放射学成像，但尚未确定最佳的筛选方法。CT被认为对肿瘤检测敏感，但存在对反复暴露于电离辐射的担忧，特别是因为MEN1胸腺类癌的自然病史提示是一类快速发生的疾病，因此需要频繁的扫描间隔(即每1-2年一次)【JCEM. 2012;97:2990–3011；CE. 2016;84:13–16】。“低剂量”CT或MRI可优化用于肿瘤检测，但需要进一步研究以评估其在MEN1的实用性。同样，SRS在胸腺类癌中通常呈阳性，但有足够的证据建议将其用作筛查方法。FDG-PET也可用于MEN1胸部病变患者的评估【CE (Oxf). 2018;88(5):683–691】。胸腺类癌的治疗取决于就诊时的分期。建议手术切除，因为它可能是治愈性的，但术后复发率较高【CE (Oxf). 2017;87:706–716；World J Surg. 2009;33: 1197–1207】。年龄较大的表现、较大的肿瘤直径和存在转移瘤均与较差的临床结果相关【CE (Oxf). 2017;87:706–716】。对于晚期疾病患者，可采用化疗(如依托泊苷和顺铂)和放疗【CE (Oxf). 2017;87:706–716；World J Surg. 2009;33: 1197–1207】。生长抑素类似物治疗在这种情况下的价值尚不清楚，但可能改善症状和/或导致肿瘤反应。值得注意的是，在接受甲状旁腺切除术的MEN1患者中，建议进行经颈胸腺切除术，但几乎没有证据表明这种预防性胸腺切除能够可靠地预防胸腺类癌的发生，并且在接受这种手术的患者中已经报告了几例胸腺类癌【World J Surg. 2009;33: 1197–1207】。同样，尽管目前的指南建议定期筛查胸腺类癌，但没有证据表明这种旨在早期检测肿瘤的方法能够改善预后【CE. 2016;84:13–16】。 支气管类癌 在4%-13%的MEN1成人患者中观察到支气管类癌，因为常呈现良性病程，支气管类癌通常与死亡率增加无关【CE. 2016;84:13–16；World J Surg. 2010;34:249–255；JCEM. 2014;99:3325–3333】，但需注意偶见患者发生恶性疾病。支气管类癌的发病率在两性之间大致相等【JCEM. 2014;99:3325–3333】，但最初报告主要发生在妇女中。支气管类癌见于成人，中位年龄约为40岁，似乎未报告儿童期的表现【CE. 2016;84:13–16；JCEM. 2014;99:3325–3333】。大多数支气管类癌患者无症状，类癌综合征的特征通常不存在。诊断取决于影像学，最常见的是CT。然而，应该注意的是，需要仔细评估MEN1患者的肺部病变，因为可能代表来自其他肿瘤部位的转移性病变【JCEM. 2014;99:3325–3333；CE (Oxf). 2018;88(5):683–691】。手术通常是针对支气管NET进行的，尽管没有直接证据表明在MEN1患者中采用这种方法可改善预后，但在偶发性病例中，据报告手术是有益的【CE. 2016;84:13–16；Neuroendocrinology. 2016;103: 240–247；Ann Oncol. 2015;26: 1604–1620.】。 胃类癌 在约15%至70%的共存高胃泌素血症的MEN1患者中观察到II型胃类癌(也称为肠嗜铬样细胞类癌/ECLomas)，并且在上消化道内窥镜检查时经常被偶然检测到【JCEM. 2012;97:2990–3011】。肿瘤通常为多发且较小(例如< 1.5 cm)，SRS可能显示胃摄取增加。这些肿瘤的潜在恶性不确定，在可行的情况下，手术切除可能是合适的。然而，据报道，使用生长抑素类似物治疗也可导致这些肿瘤消退【NEJM. 2000;343:551–554；Surgery. 2004;136:1267–1274】。 其他肿瘤 中枢神经系统肿瘤 MEN1患者中曾报告有包括室管膜瘤、神经鞘瘤和脑膜瘤在内的中枢神经系统肿瘤【JCEM. 2012;97:2990–3011】。约8%的MEN1患者中报告有脑膜瘤。大多数脑膜瘤无症状，60%不增大【JCEM. 2012;97:2990–3011】。MEN1相关脑膜瘤的治疗与非MEN1患者类似。 脂肪瘤 15%-33%的MEN1患者可能发生皮下脂肪瘤，且常常多发【JCEM. 2012;97:2990–3011】。此外，MEN1患者可能发生内脏、胸膜或腹膜后脂肪瘤。管理是保守治疗。然而，出于美容原因进行手术切除时，通常不会复发。 面部血管纤维瘤和胶原瘤 研究表明，在MEN1患者中，多发性面部血管纤维瘤发生率为22%-88%，胶原瘤发生率为0%-72%(图3) 【JCEM. 2012;97:2990–3011】。MEN1血管纤维瘤在临床和组织学上与在结节性硬化症患者中观察到的相同，但在MEN1患者中，血管纤维瘤也存在于上唇和唇红边缘，这些区域不涉及结节性硬化症。这些皮肤发现在MEN1患者中出现频率较高，可能为MEN1患者亲属中可能的MEN1症状前诊断提供了有用的手段。通常不需要对这些皮肤病变进行治疗。 图3 MEN1患者的多发性血管纤维瘤
甲状腺肿瘤 据报告，超过25%的MEN1患者会出现甲状腺肿瘤，包括腺瘤、胶体性甲状腺肿和癌组成的【JCEM. 2012;97:2990–3011】，然而，甲状腺疾病在普通人群中的患病率较高，有人认为MEN1患者中甲状腺异常的关联可能是偶发的【JCEM. 2012;97:2990–3011】。 乳腺癌 据报告，女性MEN1患者患乳腺癌的相对风险在2.3-2.8之间增加。大多数乳腺肿瘤为导管型，具有混合激素受体状态(雌激素受体/ER、孕激素受体和人表皮生长因子受体)【NEJM. 2014;371:583–584】。一些乳腺癌的MENIN表达降低，MEN1位点杂合性丢失，但需进一步研究证实这种联系【CE(Oxf). 2015;82. 327–229】。根据这些初步观察结果，连同随后报告乳腺癌增加与其他已知风险因素无关的研究，一些中心提倡在40岁以上的女性MEN1患者中引入乳腺癌筛查【JCEM. 2017;102:2083–2090】。然而，需要进一步的证据来支持乳腺癌与MEN1的相关性和进行此类筛查的价值【Endocr Relat Cancer. 2017;24:T209–T225】。 分子遗传学 MEN1基因 MEN1基因位于11q13号染色体上，由10个外显子组成，编码一种610个氨基酸的蛋白menin，通过与相互作用的蛋白伴侣直接缔合，或通过调控关键的细胞信号通路来调节转录、染色质结构、基因组稳定性和细胞增殖(图4) 【Nat Rev Endocrinol. 2018;14(4):216–227；Endocr Relat Cancer. 2017;24:T119–T134；Trends Biochem Sci. 2013;38:394–402】。MEN1患者存在MEN1基因的种系杂合子突变，这使他们易患肿瘤；然而，肿瘤的发生需要野生型MEN1等位基因的体细胞失活，使得MEN1肿瘤表现出MEN1基因的双等位基因失活。最常见的是，野生型等位基因的失活是通过大的体细胞缺失(即，在11q13位点)发生的，表现为肿瘤DNA的杂合性(LOH)丢失，与Knudson的遗传性肿瘤发生“二次打击”模型一致，并且在内分泌组织中具有menin的肿瘤抑制功能。然而，导致野生型MEN1等位基因失活的其他机制包括点突变(即导致无义或错义氨基酸取代)或小插入或缺失(indels)，在这种情况下LOH将不明显【JCEM. 2012;97:2990–3011】。MEN1基因跨越7.7 kb的基因组DNA，已鉴定出至少16种不同的MEN1转录物。主要的MEN1转录物是2.76 kb mRNA，其编码610个氨基酸的menin同工型，但规范转录物(似乎很罕见)在3.16 kb处较长，预计在外显子2/内含子2连接处会延长5个氨基酸的阅读框，得到615个氨基酸的蛋白质同工型。据报告，外显子2上游约1400 BP的区域显示出强启动子活性，包含最小启动子区域和几个调控区域。在所检查的所有人类组织中均观察到了MEN1转录物的表达，但menin蛋白的表达不一定与转录物水平相关。MEN1基因和menin蛋白在哺乳动物物种中高度保守(例如，小鼠和大鼠的DNA和蛋白同一性分别为89%和97%)。在进化的远缘物种(包括斑马鱼和果蝇)中观察到menin的直系同源物，当它们不存在于酵母(如酿酒酵母)或线虫(如秀丽隐杆线虫)中。最近的群体水平遗传研究表明，MEN1的编码区对错义和无义变异表现出高度的抑制作用，表明它仍然处于强烈的进化选择压力之下【J Endocr Soc. 2017;1:1507–1526】。据报告，MEN1基因的转录部分受其自身的蛋白产物menin调节，由此menin表达的减少激活了MEN1启动子活性，而menin过表达下调了启动子活性。最近，观察到MEN1 3’非翻译区与microRNA 24-1结合，据报告这种结合抑制了menin的表达【Mol Biosyst. 2016;12:1922–1928】。 种系MEN1突变 迄今为止，在MEN1患者或相关肿瘤个体中已报告超过1200个种系MEN1突变，其中观察到了大约600个不同的种系突变【Neoplasia Type 1: Analysis of Germline MEN1 Mutations in the Italian Multicenter MEN1 Patient Database. Endocrine. 2018；Cancer Genet. 2016;209:36–41】。MEN1突变最常从受影响的亲代遗传，但它们在大约10%的病例中是新发的。预计大多数突变(约70%)会因menin蛋白过早截短而导致功能丧失，即移码缺失或插入（40-45%）、无义突变（14-20%）、剪接位点突变（约10%)，而其余突变为错义突变(20-25%)、框内缺失或插入(约5%)，或涉及全部或部分MEN1基因的总体缺失(1-2.5%)【Hum Mutat. 2008;29:22–32；JCEM. 2014;99:E2387–E2391】。在MEN1基因的整个编码区都观察到了突变，但据报道，9个个体突变占所有种系MEN1突变的20%以上(即c.249_252delGTCT, c.292C>T, c.358_360delAAG, c.628_631delACAG, c.784-9G>A, c.1243C>T, c.1378C>T, c.1546delC, c.1546_1547insC)。此外，据报道，11个单独密码子（即45、69、70、139、156、183、220、253、418、436和516）受5个或更多不同MEN1突变的影响【Cancer Genet. 2016;209:36–41】。总之，这些研究表明MEN1基因的特定区域可能更容易发生突变，值得注意的是，其中一些突变发生在重复的DNA序列中，这与突变的复制滑动模型相一致。例如，密码子516中的delC和insC (c.1546-1547)涉及一个聚(C)7结构域，有人提出了一个滑链错配模型来解释该位点的大量插入或缺失【Hum Mutat. 2008;29:22–32】。对不相关家系中发生这些复发性突变提出的另一个解释是存在群体特异性始祖突变，其存在可通过单倍型分析来确定【Endocr Relat Cancer. 2017;24:T119–T134】。MEN1突变与疾病临床表现之间似乎没有相关性。例如， 对几个大的MEN1家系(每个家系都带有相同的MEN1突变)的研究表明，各个家系的成员可发生不同范围的肿瘤。然而，据报道，破坏与检查点激酶1 (CHES1)蛋白的menin相互作用的密码子428至610的突变与侵袭性胰腺NET的更高频率和比其他MEN1突变更高的死亡率有关【JCEM. 2014;99:E2387–E2391】，并且与其他MEN1突变相比，影响与JunD相互作用的三个menin结构域（密码子1-40、139-242和323-428）的突变具有更高的过早死亡风险【Hum Mol Genet. 2013;22:1940–1948】。需要进一步的研究来验证这些发现。此外，据报告，一些种系MEN1突变的家系未形成MEN1的完整临床表型。例如，有Burin或MEN1泌乳素瘤变异型家族，携带特异性无义突变(即Tyr312Ter，Arg460Ter)，据报告其特征为泌乳素瘤发生率高，胃泌素瘤发生率低【JCEM. 2004;89:3776–3784】。同样，在携带剪接位点MEN1突变(c.446-3C>G)的塔斯马尼亚大家族中未观察到生长激素瘤【CE (Oxf). 2000;53:205–211】。其他种系MEN1突变家族仅发生甲状旁腺肿瘤，这种情况称为家族性孤立性甲状旁腺功能亢进症（familial isolated hyperparathyroidism /FIHP） 【Cancer Genet. 2016;209:36–41】. 这些表型变异可能是由于特定的MEN1突变或遗传修饰。 例如，与MEN1相比，FIHP与高发生率的错义MEN1突变有关(∼38% vs. 23%, p <.01)，与MEN1相关突变相比，已报告的几个FIHP错义突变保留了menin蛋白的稳定性和生物活性，符合较温和的表型【Cancer Sci. 2011;102: 2097–2102】。然而，一些FIHP种具有与MEN1家族中发生的相同的蛋白截短突变，从而暗示了遗传修饰物的作用。在明显散发性胰腺NET患者中也报告种系MEN1突变，但尚不清楚是否对所有此类患者是否存在其他MEN1表现进行了系统评估【Nature. 2017;543:65–71】。独立于MEN1基因型，一项研究报告O型血型与MEN1患者NET风险增加相关【JCEM. 2013;98:E109–E114.】，但后续研究未发现此类关系【JCEM. 2015;100:3850–3855】。最后，应当注意，约10%的临床诊断为MEN1的患者在MEN1编码区中不带有突变【BMC Med. 2016;14:182】，而这些个体可能在基因的启动子或非翻译区中带有突变，或者代表在其它基因中带有突变的现象(参见后面的讨论)【JCEM. 2012;97:2990–3011】。此外，这些患者中的一部分，当与具有MEN1突变的患者相比时，已被报道在较晚的年龄出现第一个内分泌肿瘤，很少出现第三种MEN1表现【BMC Med. 2016;14:182】，并具有更长的预期寿命。因此，此类个体可能有两种巧合的散发性内分泌肿瘤，而不是遗传性MEN1综合征【BMC Med. 2016;14:182】。 MEN1多态性 在MEN1基因的编码区和非编码区观察到至少35种不同的常见种系变异体(即等位基因频率较小的多态性/MAF >0.5%)，包括编码区5种(3种同义和2种非同义[即规范转录本中的p.Arg176Gln和p.Ala546Thr)，内含子区20种，非翻译区10种(http://phase3browser.1000 genomes.org/ 和http://gnomad./)。认识到这些多态性的发生很重要，尤其是非同步编码区变体，因为它们在明显受影响的指数病例中的发现不一定等同于致病性，需要仔细评估任何潜在的新MEN1突变。例如，在GnomAD数据集(http://gnomad. /)中观察到大约200种罕见的(MAF <0.5%)错义变体，其中大多数都没有临床意义。由于有了以人口为基础的大型数据库，将这些变异体识别为良性变得越来越容易。 MEN1表型模拟（Phenocopies）和其他基因的突变 表型模拟指疾病表现的发生，通常与某一特定基因有关，但实际上是由另一基因的突变或环境因素引起的。据报道，5%-10%的MEN1家族存在表型模拟，并且可能发生在不同的临床环境中。例如，例如，在家族性MEN1的背景下，已经报道了表型模拟，其中表现出MEN1相关肿瘤（例如垂体或甲状旁腺肿瘤）的患者不存在家族性MEN1突变。表型模拟也可能发生在表现出明显的MEN1临床诊断(即， ≥2个MEN1相关内分泌肿瘤)，但没有MEN1突变，而另一个基因发生突变，而该基因更典型地与不同疾病相关【EP. 2011;17(suppl 3):8–17；Hum Mutat. 2010;31:E1089–E1101】。这些基因包括:
因此，对于表现出典型或非典型MEN1表现且未发现MEN1突变的患者，应考虑是否可能进行现象学或替代性遗传诊断。此外，应在存在家族性MEN1突变的所有家族成员中进行基因检测，无论该个体的临床疾病状态如何。 体细胞MEN1突变 90%以上的MEN1患者的肿瘤具有涉及染色体11q13上的位点的LOH，这通常被认为是MEN1基因作为肿瘤抑制剂(即双等位基因MEN1失活的结果)的证据【Nature. 1988;332:85–87】。MEN1基因及其编码蛋白menin作为内分泌肿瘤形成的关键决定因素的鉴定,导致了对其在散发性内分泌肿瘤发展中的作用的研究，已证明这两个MEN1等位基因均存在体细胞失活，最常见的原因是失活点突变或影响一个等位基因的小indel和另一个的大规模缺失。 总体而言，观察到体细胞MEN1突变可见于：
据报告，在这些散发性肿瘤中观察到的体细胞突变发生在整个MEN1编码区，包括功能丧失和错义突变，类似于种系突变【Hum Mutat. 2008;29:22–32】。目前在散发性肿瘤中鉴定体细胞MEN1突变几乎没有临床效用，但肿瘤基因分型可能有助于未来的个性化治疗方法。此外，此类肿瘤突变分析可提供预后信息，据报道，与无MEN1突变者相比，散发性胰腺NET中存在体细胞MEN1突变与生存率改善相关【Science. 2011;331:1199–1203】。 menin蛋白的功能及对肿瘤发生机制的认识 menin是一种主要位于细胞核中的普遍表达的蛋白质，据报道在其C-末端内具有至少三个核定位信号【Endocr Relat Cancer. 2017;24:T119–T134；Trends Biochem Sci. 2013;38:394–402；Cell Rep. 2017;18:2359–2372】。menin也在细胞质中可发现，其在细胞质中调节关键信号通路【Mol Cell Biol. 2009;29:5477–5487】。据报道，menin起支架蛋白的作用，与20多种蛋白质和分子相互作用，促进其在转录和表观遗传调节、基因组稳定性、DNA修复、细胞分裂、细胞信号传导和细胞能动性中的作用(见图4) 【Endocr Relat Cancer. 2017;24:T119–T134；Trends Biochem Sci. 2013;38:394–402；Cell Rep. 2017;18:2359–2372】。 图4 Menin具有核和细胞质作用
此处将简要回顾menin在转录中的作用，在转录中它可以作为激活剂和阻遏剂，并且作为一些规范信号通路中的组分，为这些说明了menin作为肿瘤抑制因子和致癌辅因子的能力，这取决于细胞背景【Cell Rep. 2017;18:2359–2372】。因此，在大多数内分泌组织中，menin作为肿瘤抑制因子，而在其他肿瘤中，包括白血病、儿童神经胶质瘤和前列腺癌、肝细胞癌和乳腺癌，它作为癌基因发挥作用【Cell Rep. 2017;18:2359–2372；Science. 2014;346:1529–1533；】。menin通过与混合谱系白血病蛋白1和2 (MLL1和MLL2)组蛋白甲基转移酶复合物相互作用激活转录【Mol Cell. 2004;13:587–597】，其负责组蛋白H3赖氨酸4残基三甲基化(H3K4Me3)，其引起染色质修饰并与转录激活相关【Mol Cell. 2004;13:587–597；Endocr Relat Cancer. 2017;24:T135–T145】(见图4)。据报告，menin/MLL1占据发生于数千个基因的启动子区域，通常与活性转录相关，但menin缺失仅与一小部分基因的转录变化相关。menin-MLL复合物是Hox基因表达的关键激活剂和p27及p18细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，menin将MLL与晶状体上皮衍生生长因子(LEDGF)物理连接起来， 其是MLL依赖性转录所需的染色质相关蛋白，与白血病转化有关。对与MLL1和LEDGF复合物中的menin晶体结构的分析表明了关键的相互作用结构域，其中menin采用“弯曲的左手/ curved left hand”结构，伴有N-末端类似拇指/ N-terminus resembling the thumb (长β-发夹)，中心类似手掌部分/ the central portion the palm，C-末端类似弯曲手指/the C-terminus the curved fingers。144，194中心“手掌”区域内的深口袋形成MLL1结合位点，而观察到LEDGF同时结合menin和MLL1。因此，menin作为连接这些蛋白质的分子衔接子，对这些相互作用结构域的破坏消除了下游转录活性【Nature. 2012;482:542–546】。然而，完整的menin-MLL复合物增强了参与了白血病的发生的基因(例如，HOX基因， EZH2)的转录激活【J Biol Chem. 2011;286:31742–31748】；靶向menin-MLL相互作用的这种原生功能的小分子抑制剂已经被开发出来，并且被证明在临床前体外和体内模型中对于治疗MLL依赖性白血病是有效的【Nat Chem Biol. 2012;8:277–284；Cancer Cell. 2015;27:589–602.】。还报道了menin-MLL复合物作为：
据报告，转录激活与H3K4Me3活性无关，通过纤维肉瘤和肝细胞癌(HCC)细胞系中menin和癌基因MYC之间的直接相互作用发生【Nat Commun. 2017;8:15278】。 menin通过几种直接和间接的机制调节转录抑制。因此，menin直接与激活蛋白1（AP1）转录因子家族成员JunD相互作用（见图4）【Endocr Relat Cancer. 2017;24:T119–T134】，和JunD利用MLL1使用的相同menin结合囊，使得JunD和MLL1可能竞争menin结合【Nature. 2012;482:542–546】。menin与JunD的结合促进了Sin3转录调节同源物（mSin3A）组蛋白脱乙酰酶（HDAC）复合物的募集，以抑制JunD依赖性转录，叉头转录因子CHES1与menin-mSin3A转录阻遏复合物相关，以调节与DNA损伤相关的S期检查点途径【Endocr Relat Cancer. 2017;24:T119–T134；Cell Rep. 2017;18:2359–2372】。Menin与JunD结合阻断c-Jun N末端激酶（JNK）介导的磷酸化，从而抑制JunD的翻译后修饰（和随后的激活）【Nature. 2012;482:542–546】。此外，menin抑制PTN基因的表达，PTN基因编码多效蛋白促增殖受体，这增加zeste同源物2（EZH2）介导的组蛋白H3赖氨酸27三甲化（H3K27M3）的多克隆基因增强子，这是基因转录的负标记。对肝癌的研究表明，menin、EZH2和H3K27Me3水平升高与预后不良有关，而抑制H3K27Me3可有效阻断肝癌细胞的侵袭性表型【J Hepatol. 2014;61:832–839.】。Menin还将转录因子PRMT5（见图4）招募到生长停滞特异性蛋白1（GAS1）基因的启动子，该基因是声波刺猬（Shh）配体与其细胞表面受体结合所需的重要辅因子，因此充当刺猬信号的负调节子【Cancer Res. 2013;73:2650–2658】。Menin还抑制由NFκB家族成员介导的转录，其他Menin调节功能包括通过调节microRNA生物合成调节基因表达【J Biol Chem. 2014;289: 9902–9908】，调节核受体靶基因的表达（例如，与ERα直接相互作用），参与DNA损伤反应，其中menin经历磷酸化，并通过改变RNA聚合酶II的亲和力影响转录反应【PLoS One. 2011;6:e16119】。 menin调节内分泌和非内分泌肿瘤发生中涉及的几种典型信号通路，为细胞和组织特异性信号通路。例如，已有报道称menin通过调节β-catenin的磷酸化和输出出细胞核并进入细胞质，从而作为Wnt/β-catenin信号通路的负调节因子(见图4)，降低Wnt靶基因表达，并且已有报道称menin在人和鼠胰腺NET中表达的丧失会导致Wnt信号通路的激活。这为使用小分子Wnt抑制剂在突变小鼠中治疗与MEN1相关的胰腺NET提供了理论依据【Nat Commun. 2014;5:5809.】。然而，另一项研究报告称，menin在胰腺内分泌细胞中作为Wnt信号的阳性调节因子，从而强调了依赖于细胞环境的明显反常活性。在menin和RAS信号通路之间观察到了类似的复杂相互作用， 其中已报道menin以细胞环境特异性方式在胰腺内确定K-RAS信号传导的结果(见图4)【J Clin Invest. 2014;124:4093–4101】。K-RAS活化通常增强细胞增殖，但在胰腺内分泌细胞中，其抑制增殖；这种活性是由于抗增殖RAS效应子RASSF1A的menin依赖性优先激活，同时抑制了促增殖RAF/MAPK途径(见图4)。menin在胰腺内分泌细胞中下调会释放这种抑制，从而导致更强的RAF/MAPK信号传导和内分泌细胞增殖【J Clin Invest. 2014;124:4093–4101】。据报告，menin表达还调控其他信号通路，包括转化生长因子β (TGFβ)、骨形态发生蛋白(BMP)、Hedgehog、AKT和MYC通路(见图4)【Endocr Relat Cancer. 2017;24:T135–T145】。对menin功能这些复杂性的更好理解，以及对关键相互作用蛋白和主要信号通路改变的识别，有助于识别几个潜在的新治疗靶点，这些治疗靶点已在MEN1和非MEN1相关肿瘤的临床前模型中进行了评估，包括menin-MLL抑制剂、其他表观修饰剂和Wnt抑制剂(见图4)。 动物模型 menin在哺乳动物物种中高度进化保守(即在人和小鼠之间以及人和小鼠之间分别有90%和97%的DNA和蛋白质同一性)，而更进化的远缘生物则有相似度较低的同源序列(如斑马鱼/Danio rerio、苍蝇/果蝇)。尽管对menin功能的一些研究采用了这些更远的模型生物体(即，黑腹果蝇中MEN1直系Mnn1的纯合子缺失会导致存活的后代，但会增加对DNA损伤和其他环境应激的敏感性，如热休克、缺氧)，但对menin体内功能的主要见解来自于对常规和条件性MEN1小鼠敲除模型的研究【Endocr Relat Cancer. 2017;24:T161–T177】。 常规MEN1小鼠敲除模型 已经通过靶向缺失MEN1基因的不同外显子区域建立了几种常规的MEN1敲除模型，包括仅缺失外显子1-2【Endocr Relat Cancer. 2009;16:1313–1327】，外显子2【Int J Cancer. 2007;120:259–267】，外显子3【Mol Endocrinol. 2003;17:1880–1892】，和外显子3-8【Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:1118–1123】，导致MEN1转录的缺失(即通过转录起始位点的缺失)或产生严重截短的MEN1转录物【Endocr Relat Cancer. 2017;24:T161–T177】。尽管在肿瘤谱上存在一些细微差异，但每种模型都概括了临床MEN1综合征的主要特征；因此，杂合子（Men1+/−) 观察到小鼠发生多发性肿瘤，影响胰岛、垂体前叶、甲状旁腺和肾上腺【Endocr Relat Cancer. 2009;16:1313–1327】。MEN 1+/-小鼠还发生性腺、甲状腺和前列腺肿瘤，这些肿瘤在患者中通常与MEN1无关【Endocr Relat Cancer. 2017;24:T161–T177】。在一些情况下，生化和/或免疫组织化学分析已证实与相应人类肿瘤一致的特征，包括符合胰岛素瘤的血浆胰岛素水平升高和胰腺NET、符合甲状旁腺增生的PTH升高和/或高钙血症，多激素表达的胰腺NET，生长抑素受体2型（SSTR2）和血管内皮生长因子A（VEGF-A）在胰腺NET和垂体瘤中的表达【Endocr Relat Cancer. 2009;16:1313–1327】。在每种MEN1+/-模型中，各种肿瘤的出现呈时间依赖性，通常在约9个月时开始，肿瘤的分子分析证实了MEN1位点的LOH和menin表达的丧失，与MEN 1双等位基因失活对于肿瘤发生的作用及其作为肿瘤抑制剂的作用一致。在每种常规小鼠模型中，纯合Men1翘楚（Men1−/−)，据报道在胚胎第（E）10.5天至14.5天期间，会导致胚胎死亡，伴有颅面缺损、出血、水肿和神经管缺陷，以及早期胰腺内分泌发育异常。因此，与黑腹果蝇的情况相反，menin似乎对允许哺乳动物发育至关重要。然而，胚胎死亡的时间和观察到的特定表型取决于小鼠的背景动物株，这表明基因修饰剂可能发挥作用【J Endocrinol. 2009;203:133–142】。此外，在每个常规Men1+/−模型中观察到的肿瘤表型差异也可能反映遗传背景和/或遗传修饰物影响的类似差异。还使用Men1±小鼠研究了menin和其他关键肿瘤抑制基因之间的潜在协同作用。例如，在同样具有视网膜母细胞瘤基因（Men1±/Rb±）的一个等位基因缺失的Men1小鼠中未观察到肿瘤发展的加速或增强，因此表明menin和视网膜母细胞瘤蛋白（pRB）在常见的致瘤途径中起作用【Oncogene. 2007;26:4009–4017】。这一点得到了以下观察的支持：视网膜母细胞瘤结合蛋白2（RBP2；也称为JARID1A或KDM5A）的基因翘楚，该蛋白是一种组蛋白去甲基化酶，有助于pRB的肿瘤抑制活性，减少肿瘤形成，并延长β细胞特异性Men1敲除小鼠模型的生存期【Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:13379–13386】。相反，未观察到Men1和细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）抑制剂Cdkn1b（Men1±/Cdkn1b-/–）的联合突变显著影响肿瘤表达，而Cdkn2c（编码p18蛋白）的破坏加速了Men1小鼠（Men1±/Cdkn2c-/–）的内分泌肿瘤发生。 条件MEN1小鼠敲除模型 常规的MEN1小鼠模型在研究肿瘤生物学方面具有几个潜在的局限性，这些局限性包括器官特异性肿瘤形成的外显率不完全和肿瘤发生所需的潜伏期(即，由于需要体细胞“第二次打击”)使得难以研究肿瘤发展中的早期事件。为了解决这些缺陷，已经产生了几种组织特异性条件性敲除模型，包括在时间控制下的模型，从而能够在内分泌和非内分泌组织中评估受控的双等位基因MEN1失活的后果【Endocr Relat Cancer. 2017;24:T161–T177】。例如，使用在PTH启动子控制下的Cre-重组酶产生的甲状旁腺特异性条件性小鼠模型，被发现在比相应的常规MEN 1+/-模型更高的外显率下发生甲状旁腺功能亢进。胰腺β细胞特异性MEN 1 –/-小鼠， 其是利用不同的大鼠胰岛素启动子(RIP/ rat insulin promoter) Cre小鼠细胞系产生的，已经报道具有早发性胰岛增生，随后是高外显率胰岛素瘤形成，但一些模型也由于Rip-Cre在垂体中的表达而发生泌乳素瘤【Endocr Relat Cancer. 2017;24:T161–T177】。通过使用Pdx1-Cre启动子实现的在内分泌和外分泌胰腺细胞中的MEN1的靶向缺失，可导致内分泌细胞增殖增加和胰腺NET形成， 但可无外分泌肿瘤表现。胰腺α-细胞特异性MEN1敲除模型出人意料地未发展为胰高血糖素瘤，而是发生胰岛素瘤，从而提示α-细胞转分化为β-细胞的可能性，或存在调节性旁分泌效应【Endocrinology. 2010;151:4024–4030】。通过使用诱导性条件敲除(即，将已建立的Rip-Cre MEN1模型与携带ER-Cre的转基因小鼠相结合，从而促进MEN1在暴露于他莫昔芬时敲除)实现了对β-细胞MEN1失活的时间调节【Endocr Connect. 2017;6:232–242；Endocr Relat Cancer. 2017;24:T161–T177】；对这些小鼠的研究显示，在MEN1失活后，胰岛细胞增殖迅速开始，这种突变小鼠可能为研究肿瘤发生的早期事件和评估新疗法对肿瘤发展的影响提供模型。 MEN1小鼠敲除模型中的非内分泌表型 在表达神经嵴细胞的Pax3或Wnt1中MEN1的组织特异性失活突变小鼠可导致出现颅骨缺损、腭裂和围产期死亡的，成熟成骨细胞中的menin失活(使用骨钙素-cre)可导致骨矿物质密度、骨小梁体积和皮质骨厚度降低【J Biol Chem. 2015;290:3910–3924】，从而证明了menin在骨发育中的关键作用。据报告，肝细胞特异性MEN1缺失通过涉及组蛋白去乙酰化的机制导致高脂饮食诱导的肝脂肪变性【J Hepatol. 2013;59:1299–1306】。此外，据报告，在MEN 1 –/–雌性小鼠中，化学致癌物诱导肝癌的作用降低，并且对该模型的研究表明，menin在H3K4Me3促进肝肿瘤发生方面发挥重要的表观遗传学作用【Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110:17480–17485】。 MEN1小鼠模型中药物治疗的临床前评估 MEN1敲除小鼠模型已用于研究几种治疗方法，包括基因治疗、新型生长抑素类似物、表观遗传调节剂、β-catenin拮抗剂和MEK1/2抑制剂【Nat Rev Endocrinol. 2018;14(4):216–227】。此处将对其进行简要回顾。 在MEN1相关肿瘤中，通常观察到MEN1基因的双等位基因失活，这与menin的肿瘤抑制功能一致。因此，MEN1基因替代治疗为恢复menin功能提供了一种潜在的治疗策略。为了建立概念证明，将一种在巨细胞病毒启动子下含有小鼠MEN1 cDNA的复制缺陷型腺病毒载体注射到常规MEN 1+/-雌性小鼠的垂体肿瘤中，导致menin表达恢复和肿瘤增殖减少，从而表明这种方法的潜在效用【Cancer Res. 2012;72:5060–5068】。 已在不同小鼠模型中评估生长抑素类似物治疗的疗效。因此，在常规MEN 1+/-小鼠中观察到帕瑞肽(一种通过SSTR3和SSTR5靶向SSTR1的多受体配体和生长抑素类似物)减少胰腺NET和垂体肿瘤的增殖并增加其凋亡，在Pdx1-Cre- MEN1条件敲除小鼠中观察到胰腺NET减少其凋亡【Endocrinology. 2016;157: 1789–1798；Surgery. 2012;152:1068–1077】。还发现全身性帕瑞肽治疗可减少MEN 1+/-小鼠中胰腺NET的形成【Endocrinology. 2016;157: 1789–1798】，从而表明其具有化学预防(chemopreventive)作用。在Pdx1-Cre-MEN1模型中，使用杂交腺相关病毒和展示生物活性奥曲肽的噬菌体将肿瘤坏死因子转基因靶向递送至胰腺NET，表明这可减少肿瘤体积并提高存活率【Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113:2466–2471】。 据报告，MEN1相关肿瘤具有组蛋白修饰和DNA甲基化等表观遗传机制的改变，menin与多种组蛋白修饰蛋白相互作用，包括MLL1和PRMT5(见图4)和脱乙酰酶复合物(如组蛋白脱乙酰酶复合物亚单位MSin3A)。在MEN 1+/-小鼠中使用表观遗传调节剂治疗胰腺NET的情况是使用JQ1评估的，JQ 1是一种与乙炔残基结合以促进基因转录的BET(溴和超末端外结构域/ bromo and extraterminal domain)蛋白家族的抑制剂。JQ1在体外减少胰腺和支气管网细胞系的增殖并增加凋亡，在体内也减少了在β细胞特异性menin敲除（RIP-Cre-Men1–/–）小鼠中形成的胰腺NET 细胞系的增殖和凋亡【Oncogenesis. 2017;6:e332】。因此，针对表观遗传机制的抑制剂可能是MEN1的一类新型抗癌药物。 在MEN1敲除小鼠中有效治疗胰腺NET的其他药物包括WNT和K-RAS信号调节剂(见图4)。由此，一种小分子β-catenin拮抗剂(PKF115-584)减少RIP-Cre-MEN 1 –/–小鼠胰腺NET的增殖，并改善胰岛素分泌的过量【Nat Commun. 2014;5:5809】。此外，对从Ins2 Cre Men1–/–小鼠获得的胰岛细胞和NETs的研究表明，在胰腺内分泌β细胞中，K-RAS激活相反的生长途径，但由于menin活性，抗增殖途径占主导地位，阻止MAPK途径驱动生长，同时保持RASSF1A完整(见图4)。因此，由于清除了K-RAS下游MAPK驱动的增殖的阻断，胰腺NET中menin的丢失增加了增殖，而K-RAS信号通过降低无对抗的RASSF1A活性增加了增殖【J Clin Invest. 2014;124:4093–4101】。通过使用调节KRAS途径的MEK1/2抑制剂(即PD0325901或GSK1120212)进一步证明RAF/MEK/ERK途径在驱动menin活性降低的胰腺β细胞的不适当生长和存活方面的重要性，并且揭示这些抑制剂具有抗增殖作用。因此，这些可能为menin缺陷型肿瘤提供新的治疗途径。 基因检测、肿瘤监测以及照护组织 MEN1突变分析的临床应用 MEN1突变分析在几个方面有助于临床实践，包括【JCEM. 2012;97:2990–3011；EP. 2011;17(suppl 3):8–17】(图5)：
图5 MEN1基因检测和肿瘤筛查方法
目前的指南建议，对于以下情况应进行MEN1突变分析【JCEM. 2012;97:2990–3011；EP. 2011;17(suppl 3):8–17】：
这些建议得到了几项研究结果的支持。 一项对200例内分泌肿瘤患者的研究报告称，MEN1突变出现在【JCEM. 2007;92:3389–3395】：
此外，另一项研究报告发现MEN1突变的可能性与临床特征的存在相关，80%的指数病例表现为三种MEN1相关肿瘤具有种系MEN1突变， 如果家族史显示存在受影响的亲属，则该比例增加到90%以上，而仅15%的出现单个MEN1相关肿瘤的患者具有MEN1突变，当家族史显示不存在受影响的亲属时，该比例降低到0%【CE. 2005;62:169–175】。 对205例具有PHPT和PHPT家族史的患者进行的研究显示，约45%的患者具有MEN1突变，多种腺体疾病，男性， 和年龄小于45岁是相关种系突变的独立预测因子，比值比分别为14、1.7和8【J Am Coll Surg. 2018;226(5):933–938】。 最后，一项对39例非典型表现(即垂体腺瘤伴有嗜铬细胞瘤/副神经节瘤)患者的研究确定了2例种系MEN1突变患者【JCEM. 2015;100:E531–E541】。 所有这些研究表明，未能进行遗传检测可能导致错过早期诊断的机会【JCEM. 2014;99:3983–3987】。 在对MEN1进行基因诊断后，应向所有一级亲属提供预测性基因检测(见图5)，目前的指南建议应尽早进行【JCEM. 2012;97:2990–3011】。事实上，据报告，受影响指数病例的一级亲属的基因诊断延迟，会导致并发症发生增加，这突出表明有必要在MEN1家系中进行前瞻性级联检测【JCEM. 2016;101: 1159–1165】。然而，有几个伦理问题需要考虑，检测前咨询和透明度至关重要。由此，患者可能会担心在其他家庭成员中发现致病突变的影响、未来的生殖决策以及潜在的经济或社会歧视。事实上，接受基因检测的患者经常担心的是对未来就业或投保能力的潜在影响，但许多国家都有保护个人免受这种基因歧视的立法。例如，在美国，《联邦遗传信息非歧视法/the Federal Genetic Information Nondiscrimination Act》禁止医疗保险公司或雇主分别使用遗传信息来确定是否有资格投保医疗保险，或决定与就业相关的事项(即雇用、晋升)。通过适当的基因咨询，大多数患者得出结论:基因检测的潜在获益大于潜在危害。另一个考虑涉及儿童的基因检测，这通常是在父母同意的情况下进行的。实际上，鉴于早发性MEN1相关肿瘤的高外显率【JCEM. 2015;100:1568–1577】，建议有风险的无症状儿童(即受影响父母的后代)在10岁以内，最好在5岁之前进行基因检测【EP. 2011;17(suppl 3):8–17；JCEM. 2012;97:E1995–E2005】。 在适当情况下，应向有可能将MEN1突变传播给其未来后代的个体(即有症状或无症状的MEN1突变携带者)提供孕前遗传咨询，基因检测与体外受精相结合的进展现在可以为潜在的父母提供进行孕前遗传诊断的机会。这可以通过对从早期胚泡获得的少量细胞的DNA进行直接测序来实现，随后只植入那些经鉴定不携带突变的胚胎，从而显著降低遗传性疾病传播给儿童的风险。 最后，需要强调的是，所有的MEN1遗传检测都应在经认证的遗传实验室进行，采用经过验证的检测策略，对MEN1基因的所有外显子和剪接位点区域进行充分测序，从而有助于可靠检测所有单核苷酸变体或小插入或缺失(indels)。在不存在此类突变的情况下，应采用多重连接依赖性探针扩增来检测部分或全部基因缺失。 对“高危”个人的监测 当前指南建议，对所有有MEN1高风险的个体(即突变基因携带者)进行定期临床、生化和放射学筛查，以促进肿瘤的早期检测和治疗，从而降低其相关并发症发生和死亡率1(表2；见图5)。虽然这种筛查计划可能有益似乎是合乎逻辑的，但支持其有效性的高质量证据尚未建立。然而，尽管对调查的频率和范围存在争议，但大多数临床医生建议实施间隔期监测【JCEM. 2015;100:1568–1577；Endocr Relat Cancer. 2017;24:T179–T193；Endocr Relat Cancer. 2017;24:T209–T225】。 表2 有MEN1风险的个体的推荐筛查指南
两个特别有争议的领域涉及NF胰腺NET和胸腺类癌的检测，这两个领域代表了MEN1相关早逝的两个主要原因。特别是，开始筛选的年龄、生化肿瘤标志物的使用和最佳放射学方法是有争议和正在讨论的领域【JCEM. 2015;100:1568–1577 ；Endocr Relat Cancer. 2017;24:T209–T225；CE (Oxf). 2016;85:400–407；JCEM. 2013;98:4143–4151】。例如，目前的指南建议从10岁开始胰腺成像，有几份报告支持这一观点，这些报告表明NF-NET在10-20岁中的外显率较高【JCEM. 2015;100:1568–1577；JCEM. 2014;99:E89–E96】。然而，一些中心建议延迟成像至16岁。同样，对于胸腺类癌肿瘤，快速生长速率和侵袭性病程将倾向于至少每年进行胸部CT筛查，但与此类时间表相关的高累积电离辐射剂量被认为是不可接受的，特别是因为此类肿瘤仅发生在少数MEN1患者中。另一个有争议的话题与MEN1妇女的乳腺筛查有关，一些团体主张从40岁开始筛查，因为据报道乳腺癌的相对风险增加【NEJM. 2014;371:583–584；JCEM. 2017;102:2083–2090】。因此，存在一些不确定性，重要的是对患者的这些当前建议进行个性化，并使其适应当地资源的可用性和患者的愿望，患者应参与决策过程。例如，最近的一项研究强调，大多数MEN1患者非常害怕疾病的发生，无论是为了自己还是为了他们的亲属，这可能会因定期监测筛查而加剧。此外，据报告，这种心理困扰与较低的健康相关生活质量有关，应考虑这些因素【JCEM. 2018;103(6):2354–2361】。 全文约33000字 陈康 2022-07 内分泌代谢病疾病 @CK医学 内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学  ，但是，如果你是非内分泌专科医生，竟然也对这些内容如此感兴趣以至于看到了这两段PS的内容，甚至还想加群，那就按照PS中的步骤来吧，欢迎你  |
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