【原】原发性中枢神经系统移植后淋巴增生性疾病

我们12例患者的临床特征列于❚表1❚. CNS PTLD发生于10名男性和2名女性，年龄从1岁到80岁不等（中位数为43.4岁）。移植器官包括肾脏（5例）、肝脏（2例）、心脏（2例）、外周血干细胞（2例）和骨髓（1例）。器官移植要求的基本医疗条件各不相同。所有患者在移植后接受免疫抑制治疗。治疗包括他克莫司（6例）、强的松（9例）、环孢素（4例）、硫唑嘌呤（3例）、霉酚酸酯（4例）、甲基强的松龙（1例）、柔红霉素（1例）、长春新碱（1例）、天冬酰胺酶（1例）、阿糖胞苷（1例）、美法仑（1例）和莫罗单抗-CD3（1例）。移植到CNS PTLD发育之间的潜伏期为3至131个月（平均31个月）。在此期间，共病包括心血管疾病；病毒、真菌和细菌感染；移植物抗宿主病；糖尿病；肾功能衰竭；以及癫痫发作。CNS PTLD是研究中所有患者PTLD的第一个表现。在诊断CNS PTLD时，没有其他器官受累的临床或放射学证据。在包括尸检在内的4例患者中，包括同种异体移植在内的任何其他器官系统均未发现PTLD。

1名患者未开始治疗，因为直到尸检后才确定CNS PTLD的诊断（病例10）。在剩下的11例患者中，PTLD接受以下治疗：皮质类固醇（6例）、放射治疗（5例）、细胞毒性T淋巴细胞输注（2例）、环孢素（2例）、抗CD20抗体（即利妥昔单抗，2例）、甲氨蝶呤（2例）、亚叶酸叶酸（1例）、阿糖胞苷（1例）、硫唑嘌呤（1例）、甲地孕酮（1例）、硫替帕（1例），氨苯砜（1例）和霉酚酸酯（1例）（表1）。5例患者在诊断后1周（病例9）、1个月（病例8和11）、2个月和13天（病例7）以及22个月（病例10）死于中枢神经系统PTLD。在PTLD后死亡时间间隔最短的3例患者中，2例接受了外周血干细胞移植。4名患者康复，其CNS PTLD在12、14、23和62个月时完全缓解。两名患者在11个月和24个月时仍然活着。1例失去临床随访。

放射学和病理特征

我们病例的放射学和病理特征列于❚表2❚. 通过包括磁共振成像或计算机断层扫描在内的神经影像学检查，12例中有10例CNS PTLD被视为多发性对比增强轴内病变，其余2例被视为单发病变❚图1❚. 在所有病例中，病变均伴有广泛的瘤周水肿。中枢神经系统实质病变在大脑半球（44/54[81%]）、脑干（8/54[15%]）和小脑（2/54[4%]）的分布频率最高。在大脑半球，病变最常见于皮质和白质（各18/54[33%]）、基底节（7/54[13%]）和胼胝体（1/54[2%]）。12例中未发现脊髓受累。

❚图1❚ 中枢神经系统移植后淋巴增生性疾病（CNS PTLD）的神经成像。A（病例7），计算机断层扫描显示一个孤立的对比增强肿块，中心位于左顶叶，伴有广泛的瘤周水肿和中线移位。B（病例2），更常见的是，中枢神经系统PTLD是多灶性的，如轴向磁共振图像所示。在左右大脑半球可见四个离散的对比增强病变

 

❚图2❚ 中枢神经系统移植后淋巴增生性疾病（CNS PTLD）的组织病理学和免疫组织化学特征。A和B，CNS PTLD的肿瘤细胞主要生长在中小型实质内血管周围，并扩张血管周围间隙（A，H＆E，×10；B，H＆E，×40）。C、 在其他区域，可以看到肿瘤细胞浸润中枢神经系统结构，并与反应性星形胶质细胞相关（H＆E，×40）。D、 通过网织蛋白染色（网织蛋白，×40），可以检测到血管周围中枢神经系统PTLD的同心层状生长。

根据世界卫生组织的标准，所有病例在病理学上均被归类为M-PTLD。这些细胞几乎全部由大的转化细胞组成，细胞核大而不规则，核仁突出，有丝分裂活性增强❚图2A❚, ❚图2B❚, 和❚图2C❚. 在所有病变中，肿瘤细胞呈血管周围分布，并在远离中心血管的情况下呈同心层状生长。在细胞层之间，基质通过网织蛋白染色或IV型胶原免疫组化分析突出显示❚图像2D❚. 在大多数病例中，可以看到肿瘤细胞对血管壁的跨壁侵犯。肿瘤细胞的片状生长和单个肿瘤细胞对中枢神经系统实质的浸润都是典型的（图2C）。坏死是常见特征，占提交标本的30%-90%。这些病变的背景是散在的小淋巴细胞。

❚图2❚ （续）E和F，肿瘤细胞对CD20呈强阳性，表明B细胞表型（E，CD20，×40），并且在大多数情况下对EB病毒呈阳性（F，潜伏膜蛋白-1，×40的免疫组化分析）。

根据免疫表型，所有肿瘤均为CD20+❚图2E❚. 如此测试的三个肿瘤显示额外的B细胞标记物（CD19、CD22或CD79a）的表达。T细胞标记物CD3在背景中显示混合淋巴细胞。7例患者的轻链免疫组化分析结果可用。其中，7个都是轻链限制的，3个是κ，4个是λ。在12例肿瘤中，11例显示肿瘤细胞内有EBV感染❚图2F❚.

点评：

PTLD是临床和形态学上异质性的淋巴肿瘤，其共同因素是器官移植和免疫抑制史。这些病变最常见于同种异体移植物，但也经常影响其他器官，包括胃肠道、肺、淋巴结和骨髓。虽然其在大脑中的发生相对罕见，但病理学家必须将其与其他中枢神经系统淋巴瘤和淋巴增生区分开来。这对于中枢神经系统PTLD尤其如此：在本研究中，大脑是所有患者PTLD的第一个也是唯一的表现。由于免疫抑制治疗与PTLD的发病机制高度相关，因此这些疾病的治疗几乎总是涉及其减少。我们对12例病例的回顾表明，根据世界卫生组织标准，中枢神经系统PTLD是单形的，其组织病理学特征类似于发生在HIV感染人群和老年人中的弥漫性大细胞淋巴瘤，即所谓的原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）。CNS PTLD和PCNSL是侵袭性大细胞淋巴瘤，几乎总是具有B细胞表型。两者都有明显的倾向于在血管周围空间生长，侵入血管壁，并在中央血管周围显示同心层状图案，可通过网织蛋白或IV型胶原染色突出。PCNSL和CNS PTLD也具有相似的渗透CNS实质的能力，并且都典型地表现出广泛的坏死。与CNS PTLD类似，在HIV感染人群中出现的PCNSL是EBV+。在老年人中出现的PCNSL通常没有EBV表达的证据。

PCNSLs和单形CNS PTLD的区别在于临床病史、治疗反应和临床结果。对于PTLD的诊断，需要进行实体器官或骨髓移植以及移植后免疫抑制。其他器官部位的大多数PTLD发生在移植后1至4年内，硫唑嘌呤治疗后的潜伏期稍短。中枢神经系统中出现的PTLD也有类似的潜伏期（3-131个月）。

在神经影像学研究中，大多数中枢神经系统PTLD是多灶性的，通常有大量离散的对比增强肿块。当中枢神经系统PTLD的病变为多发性时，数量从3到9不等，大多数局限于幕上室。4例同时可见幕下和幕上病变。孤立性病变（病例6和7）分别累及桥脑和顶叶。相反，PCNSL可以是孤立的或多灶性的，主要取决于患者的免疫状态。免疫功能低下患者中80%的PCNSL是多灶性的。相比之下，在非免疫功能低下患者中出现的大多数PCNSL是孤立的。31-34因此，中枢神经系统PTLD的神经影像学特征与免疫功能低下患者中出现的PCNSL重叠最多。有人认为，PCNSL是一种“全脑”疾病，中枢神经系统结构的弥漫性受累在神经影像学上表现为单发或多发性肿块，中枢神经系统PTLD也可能如此。大多数PCNSL的神经影像学研究，以及Phan等人对PTLD的临床回顾，都强调了这些淋巴瘤与室管膜衬里和脑室周围区域分布的密切关系。通过神经成像来区分CNS PTLD或PCNSL的对比增强病变与感染并不总是可能的，通常需要基于组织的诊断。

大多数器官中PTLD的组织病理学特征从浆细胞增生到P-PTLD到M-PTLD不等。相反，本研究中所有CNS PTLD病例均为M-PTLD，没有代表浆细胞增生或P-PTLD的病例。此外，根据世界卫生组织现行标准，Phan等人（使用经修订的欧美淋巴瘤分类）最近描述的所有中枢神经系统PTLD很可能被归类为M-PTLD。中枢神经系统中M-PTLD占优势的原因尚不清楚。该疾病可能在中枢神经系统中长期处于亚临床阶段，只有在进展为M-PTLD时才进行检测和诊断。或者，中枢神经系统可能是一个免疫特权部位，EBV感染可以更有效地推动肿瘤进展。在这两种情况下，迄今为止报告的所有中枢神经系统PTLD均为侵袭性病变，并且作为一个整体，M-PTLD的比例过高。

根据组织病理学分级、肿瘤负担、涉及的器官部位以及病变对免疫抑制治疗减少的反应，涉及大脑以外器官系统的PTLD具有不同的结果。临床分期较低的PTLD的临床病程较轻，尤其是在浆细胞增生的情况下。更高阶段的疾病和更积极的临床行为与M-PTLD相关。实体器官移植受者和骨髓移植受者的PTLD总死亡率分别为60%和80%。由于大多数中枢神经系统PTLD是单形、侵袭性B细胞淋巴瘤，涉及对生命至关重要的器官，因此患者的生存期可能较短。事实上，中枢神经系统其他侵袭性淋巴瘤的预后很差。PCNSL、脑间变性大细胞淋巴瘤或血管内淋巴瘤患者的预期寿命通常不到1年，通常生存期极短。PCNSL通常在短期内对皮质类固醇有反应，但不可治愈。其他较低级别的淋巴瘤累及中枢神经系统的频率较低，即系统性淋巴瘤的继发性累及，偶尔可能需要治疗。

我们发现，中枢神经系统PTLD患者的生存期差异很大。至少在某些情况下，存活一年以上是可能的。4例中枢神经系统PTLD患者在免疫抑制降低的情况下恢复，在12、14、23和62个月时没有疾病证据。两名患者在11个月和24个月时病情稳定，仍然活着。与其他形式的原发性中枢神经系统淋巴瘤相比，中枢神经系统PTLD患者的生存期更长是一个显著的特征。延长生存期最有可能与中枢神经系统PTLD患者对免疫抑制治疗减少的肿瘤反应有关。这种免疫抑制的治疗调节在大多数其他中枢神经系统高级别EBV淋巴瘤患者中并不容易实现。

虽然我们在本研究中只有少数患者，但生存率似乎与患者年龄没有显著相关性。相反，我们发现存活率取决于其他因素，如移植类型，并可能取决于对减少免疫抑制的反应。在5名死于疾病的患者中，2名接受外周血干细胞移植的患者生存期最短（1个月或更短）。外周血干细胞移植后产生的PTLD已被证明来源于同种异体干细胞。同种异体移植物的T细胞缺失和HLA错配是造血干细胞移植后发生PTLD的危险因素。接受者经常有一个快速致命的临床过程，这被认为是由于缺乏对EBV的T细胞反应。

因此，与P-PTLD或浆细胞增生相比，中枢神经系统中出现的PTLD谱似乎因M-PTLD的过度表达而严重倾斜。这些EB病毒阳性、侵袭性B细胞淋巴瘤与免疫功能低下人群中出现的PCNSL有许多神经影像学和病理相似性，但与它们不同的是移植和治疗性免疫抑制的临床病史。外周血干细胞移植后一些CNS PTLD患者的生存期极短，实体器官移植后CNS PTLD患者的生存期可能更长，这可能是其显著特征。