A systematic review of the long-term efficacy of low-intensity shockwave therapy for vasculogenic erectile dysfunctionCite this article
Brunckhorst, O., Wells, L., Teeling, F. et al. A systematic review of the long-term efficacy of low-intensity shockwave therapy for vasculogenic erectile dysfunction. Int Urol Nephrol 51, 773–781 (2019). https:///10.1007/s11255-019-02127-z
低强度冲击波治疗血管源性勃起功能障碍的长期疗效的系统评价
查看LISWT作为血管源性勃起功能障碍治疗方式的证据基础，重点关注治疗后6个月以上的长期结局。2010年至2018年9月，两位独立评价员利用MEDLINE和Scopus数据库进行了系统文献检索。提取长期疗效的结局指标包括国际勃起功能指数评分和勃起硬度评分。LISWT有效性的亚组分析包括年龄，PDE5i反应性，是否存在血管合并症和吸烟状况。该检索确定了11项研究，共代表799名患者。九项研究发现，在 6 个月随访时，LISWT 后勃起功能显著改善（6 个月时 IIEF-EF 的中位数改善为 5.3）。然而，在评估 12 个月时勃起功能的 5 项研究中;两个确定了结果的平台，三个是恶化（IIEF-EF评分从6个月开始变化为- 2至0.1）。然而，在所有这些研究中，勃起功能确实保持在基线结果之上。亚组分析显示，年龄增加可降低对LISWT治疗的反应。虽然ED的严重程度、PDE5i反应性和合并症可能会影响疗效，但结果仍然不一致。LISWT 可能是一种安全且可接受的潜在 ED 治疗，在 6 个月时已证明有益。除此之外，关于疗效恶化存在一些问题，但即使在治疗后12个月，仍然有明显的益处。然而，证据质量仍然很低，需要进行更大规模的多机构研究，将冲击波给药和口服药物使用等混杂因素标准化。 动脉粥样硬化和内皮功能障碍（称为血管源性勃起功能障碍（ED））是40%5岁以上男性ED的原因[1]。目前尚无已知的用于血管源性ED的持久或治愈性治疗方法[2]。目前，AUA 和 EAU 血管源性 ED 治疗指南均建议初始生活方式改变以应对可改变的危险因素，其次是口服磷酸二酯酶 5 抑制剂 （PDE5is） 作为一线药物治疗。然而，只有80%的患者对PDE5is有反应，因为其作用机制需要完整的神经和基本的内皮功能水平[3]。PDE5is禁用于使用硝酸盐治疗的患者，因此很大一部分血管性ED患者被迫接受二线和三线治疗[4]。PDE5is 的替代治疗选择包括使用简单但患者满意率参差不齐的真空勃起装置 [5]、海绵体内注射和局部前列腺素 E1 类似物（前列地尔）。对一线和二线治疗无反应的患者可能会进展为假体手术治疗。 低强度冲击波疗法（LISWT）的确切作用机制尚不完全清楚;然而，据信冲击波能量产生的压缩和随后的负压，即所谓的空化现象，是一个重要因素[6]。这些拉伸力导致细胞膜上的剪切应力，这些细胞膜已被证明具有通过提示血管内皮生长因子（VEGF）表达增加[7]，血管周围干细胞募集和内皮祖细胞募集来治疗血管性ED的根本原因的潜力[8]，从而导致动脉新生血管形成。此外，冲击波还可以改善动物研究中的神经再生，因为受损轴突的修复能力和施旺细胞增殖能力的假设增加[9]，这可能对神经血管病因引起的ED有用。LISWT与目前提供的任何治疗方案不同，因为它可以通过治疗潜在的病理生理学而不是治疗症状来为男性提供自然勃起。 然而，其使用的证据目前仍在争论中，缺乏食品和药物管理局（FDA）对ED的批准，并且仍然被北美性医学学会等组织视为实验性。此外，到目前为止，人们主要关注LISWT作为治疗流动性的短期疗效。因此，本文献综述旨在： 1. 评估当前的证据基础，重点关注使用LISWT作为血管性ED治疗方式超过6个月的长期结局。 2. 确定是否有任何患者队列在LISWT后被证明长期治疗效果得到改善 材料和方法 该评价是按照系统评价和Meta分析首选报告项目（PRISMA）声明中定义的指南进行的[10]。该审查已预先注册，PROSPERO注册号：CRD42018112789。 研究资格标准 纳入了利用LISWT治疗血管源性ED的原始研究文章，其队列的最短随访期为6个月。纳入的研究类型为随机对照试验（RCT）以及前瞻性和回顾性单臂实验研究。排除标准是未使用国际勃起功能-勃起功能域指数（IIEF-EF）或勃起硬度评分（EHS）作为结局参数的文章，以及2010年之前发表的研究（LISWT在血管生成ED中的首次试验于2010年进行[2]）。此外，动物研究、案例研究、综述、使用LISWT治疗非血管源性ED的研究以及英语中没有的研究均被排除在评价之外。 信息来源和搜索 电子数据库MEDLINE（通过PubMed）和Scopus在2010年1月至2018年9月期间系统地检索了研究文章。使用了MeSH术语和关键术语的组合（“低强度冲击波治疗”或“脉冲超声”或“低强度超声”或“冲击波”或“冲击波”）和（“勃起功能障碍”或“ED”或“性功能障碍”）。此外，还对已确定的文章进行了彻底的参考文献审查，以确保纳入所有相关文章。通过Scopus上的摘要以及Cochrane图书馆和 ClinicalTrials.gov 正在进行的临床试验来检索灰色文献，并联系作者以获取任何可用的初步数据。 研究选择 检索由两名评价员（OB和LW）独立进行，以确定潜在的相关文章。进行了标题和摘要筛选，随后根据纳入标准筛选全文文章，以纳入定性分析。讨论评价者之间的差异，直到达成100%的一致意见。 数据收集和数据项 数据提取由两名评价员（OB和LW）独立进行。从所有研究中提取具体数据，如研究类型，受试者数量，受试者人口统计学和LISWT治疗方案。提取临床疗效的主要结局指标包括LESWT后超过6个月的勃起功能指标，如IIEF-EF或EHS评分。这包括原始问卷分数改进，百分比改进以及根据分数改进研究定义的成功率。此外，通过评估人群队列（包括年龄、PDE5i 反应性、是否存在血管合并症和吸烟状况）对 LISWT 有效性进行了亚组分析。 个别研究和跨研究的偏倚风险 分别使用Cochrane偏倚风险工具评估每篇单独文章的内部有效性，并分别对随机对照试验和非随机研究进行进一步的定性分析[11]。非随机研究由作者根据在线资源1中的定义对方法进行定性评估。通过GRADE工具评估研究的偏倚，以便针对每个单独的结局指标提供我们综述的建议[12]。 结果 研究选择 通过文献检索共鉴定出521篇文章。重复删除和初步筛选排除了434篇文章。在评估符合资格的87篇全文文章中，最后有11篇文章被纳入审查（图1）。 研究特征和结果合成 在11篇文章中，5篇为随机对照试验，6篇为非随机化（表1）。其中三项随机对照试验是安慰剂对照的;其他人比较了两个不同的治疗组。所有研究中调查的患者总数为799名患者。 11项研究的9项研究[2，13，14，15，16，17，18，19，20]发现，在超过6个月的随访中，LISWT后利用IIEF或EHS评分的勃起功能有统计学意义增加（6个月5.3时IIEF-EF评分从基线改善中位数5.3，范围2.6-10.7）。这些研究均未显示低于基线干预后勃起功能的下降（图 2）。然而，Fojecki等人和Olsen等人这两项随机假对照研究的结果未达到作者设定的6个月以上随访意义阈值[21，22]。在一项研究中，LISWT的效果随访了24个月，在4项研究中随访了12个月，在其余6项研究中随访了6个月。当评估随访时间超过6个月的研究时，超过这一时间段的IIEF评分似乎有有限的改善（IIEF-EF评分的变化在−2和0.1之间）。没有研究显示，与6个月相比，12个月时有持续改善，2项研究显示IIEF评分呈稳定状态[15，18]。三项研究表明，超过6个月，LISWT的有效性逐渐减弱;然而，在所有病例中，评分均保持在基线勃起功能以上[13，16，21]。这些研究中最大的研究显示逐渐下降是由Kitrey等人进行的。这项针对 156 名患者的前瞻性单臂试验显示，1 个月时初始缓解率为 63.5%，12 个月时降至 42.9%，2 年随访时降至仅 34%。 基于基线、3 个月、6 个月和 12 个月时 IIEF-EF 评分的 LISWT 的长期疗效 LISWT对特定人群队列的影响 亚组分析显示，研究结果相互矛盾。虽然大多数研究都没有动力根据特定的亚组得出结论，但结果的趋势已经显现出来。年龄、PDE5i 反应性、是否存在血管合并症和吸烟状况都被认为会影响 LISWT 治疗的疗效。 评估年龄的3项研究中有2项特别发现，随着年龄的增长，LISWT的有效性降低[14，17]。这些研究发现，与年轻、更健康的患者相比，年轻年龄是改善治疗反应性和年龄增加（>65岁）的统计学显着预测因素，血管合并症缩短了LISWT效应的持续时间。然而，相比之下，Bechara等人进行的研究在比较LISWT应答者与无应答者时，在年龄、ED持续时间或合并症方面没有统计学意义差异[18]。 ED 严重程度似乎对疗效有相反的影响。虽然Bechara等人进行的研究发现，重度ED患者对LISWT的反应更好，IIEF-EF点增加最大，但Kitrey及其同事发现，在24个月随访时，重度ED患者的治疗效果持续时间缩短[13，18]。此外，在考虑ED症状的持续时间时，Reisman等人发现，随着症状持续时间的增加，LISWT反应性有负面影响，发现LISWT无应答者的平均ED持续时间比应答者长3.5年[20]。在一项研究中，PDE5i反应被认为很重要，其中PDE5i应答者在统计学上更有可能从LISWT获得益处，在该队列中疗效持续时间更长[14]。 两项研究评估了血管危险因素对LISWT有效性的影响。Reisman等人比较了至少一种血管合并症（心血管疾病、高血压、高胆固醇）患者与无血管合并症患者，结果发现合并症患者的成功率较低（分别为76.2%和93.7%）[20]。一项研究显示，吸烟状态会对LISWT的成功产生负面影响，吸烟指数小于20的患者改善勃起功能的机会有统计学意义（91%vs 50%）[19]。最后，糖尿病的存在显示出好坏参半的结果。一项研究显示，糖尿病患者的成功率降低了25%，治疗效果持续时间较短[20]，但Pelayo-Nieto等人对比发现，糖尿病患者对LISWT的临床反应有所改善（62%vs 47%）[19]。 文章质量评估 评估LISWT后长期随访的研究数量仍然有限，主要存在非随机试验。随机试验的偏倚风险评估（在线资源2）显示，最大的关注点是关于研究参与者流失引入的选择偏倚。虽然由于我们所选文章的随访时间较长，预计流失率会更高，但在Srini和Fojecki等人等一些研究中，辍学率异常高（超过20%），这些研究被认为对安慰剂或5周治疗组的权重更高[16，21]。这可能会将结果偏向接受治疗的人，从而产生假阳性结果。此外，五项随机试验显示受试者总数较少，均为单中心试验。最后，人们对审判的虚假或双盲性质感到担忧。在这些情况下很难确保真正的盲法，许多试验发现假治疗根本没有益处，这是意想不到的，因为预计会有一些安慰剂效应。 PDE5i在治疗前和治疗期间的使用目前是可变的。虽然大多数研究包括4周的“冲洗期”，不使用PDE5i，但这在所有研究中并不一致，围绕正在进行的PDE5i使用和重新开始的时间存在额外的变化。4项研究允许受试者在LISWT后1个月恢复使用PDE5i[2，17，20，21]，1项研究允许受试者在整个治疗期间继续治疗[18]。这很重要，因为这会产生混杂物，可以解释LISWT后长期疗效的差异。最后，确定了给药方案的极大差异。个别研究在每次治疗的冲击波、会议之间的时间甚至给药部位方面差异很大，如表1所示。鉴于LISWT后长期勃起功能的效应大小，这限制了研究的外部有效性。 评论 本系统评价评估了 6 个月以上 LISWT 对血管生成性 ED 患者的长期影响。在确定的11篇论文中，有9篇在6个月的随访中显示出勃起功能的统计学显着改善。然而，这些研究表明，超过6个月，勃起功能没有持续改善。五分之三的研究表明勃起功能逐渐下降，其中两项显示出结果的平台化。然而，重要的是要注意，所有研究中的IIEF-EF评分仍显着高于基线功能评分，即使在治疗后12个月也显示出益处。这可能是继发于疾病持续的潜在血管进展，LISWT对累及海绵体组织的合并症或进行性动脉粥样硬化性疾病没有影响[13]。通过GRADE方案对长勃起功能改善证据的整体质量的评估表明，目前使用的建议仍然很低（在线资源3）。这是由于目前主要存在非随机证据基础，这些试验呈现了小患者数量，单一机构和关于双盲假试验的方法学问题。 评估个体患者队列中LISWT有效性的亚组分析产生了不同的结果。两项研究表明，年轻患者可能更有可能受益于勃起功能的长期益处。据推测，这是继发于结构性海绵体和超结构性损伤，VEGF受体活性越大，治疗产生的生物反应越大[14，17]。这导致有人认为LISWT可能在高危患者的早期干预甚至预防性治疗中发挥作用，从而防止不可逆的血管改变[14，23]。然而，目前尚不存在这方面的客观证据。同样，预计重度ED患者会看到继发于超结构性损伤增加的治疗效果降低。虽然先前的短期随访结果支持这一点[24]，但我们的综述已经确定了长期内相互矛盾的证据，ED的严重程度或持续时间与临床疗效没有明确的关系。 评估心血管合并症和长期治疗效果的危险因素的证据是有限的。有对比证据评估糖尿病患者，当然需要进一步回顾。此外，虽然吸烟和其他心血管危险因素的存在似乎会对治疗效果产生负面影响，但这些结果仅限于一项长期研究[20]。同样，虽然PDE5i应答者和幼稚患者先前在短期研究中已被确定为治疗成功的阳性预测标志物[24]，但长期研究尚无法确定这一点。只有一项研究显示疗效有所改善;然而，这在统计学上并不显著。因此，目前没有具体证据表明任何亚组被确定为长期成功治疗的预测标志物。 据我们所知，这是第一篇专门评估LISWT对血管源性ED长期疗效的综述。它提供了重要的证据，证明对于在治疗后12个月可能逐渐恶化或逐渐恶化的患者，6个月时勃起功能改善似乎具有持久的效果。这在临床上很重要，为泌尿科医生提供了治疗证据，但也为坦率讨论治疗后6个月后勃起功能的期望提供了证据。然而，如前所述，由于研究方法不同，本综述向研究人员强调了进一步的研究领域，以增加围绕LISWT使用的证据基础。 虽然目前有临床相关数据，但对于目前已确定的试验方法存在一些问题，这些方法需要在未来的研究中进行标准化。显然，首先需要进行多机构和多国的更大规模的研究，以提高结果的外部有效性。此外，PDE5is在文献中治疗前和治疗后的使用变化极大。虽然冲洗期和有限的PDE5i使用可能会改善获得的结果，但可以认为，未来的研究应该通过同时维持LISWT的药物治疗来关注更现实的适用性。此外，未来的研究必须标准化LISWT的管理，特别是在所使用的设备，治疗的治疗递送方面，在疗程和持续时间以及给药地点方面，当前定位在确定的研究中差异很大。就使用的结局指标而言，需要通过血流动力学研究与IIEF-EF和EHS评分等主观指标同时进行更大的客观参数，这些指标可能受到其他因素（如性伴侣、生活方式、生活事件、心理和合并症）的严重影响[13]。最后，该评价确定需要在12个月及以上进行更长时间的随访，以评估治疗效果的持续寿命。 与任何系统评价一样，该评价也有其局限性。这些主要源于现有的数据集，但可用的试验数量有限，只有少数随机研究确定专门评估长期结局。此外，如前所述，还存在一些方法学问题和变化。在考虑治疗给药和同时治疗时尤其如此，这意味着必须考虑结果的普遍性，因此无法提出标准化建议。当方法论的这种差异与缺乏报告标准化结局指标（如IIEF-EF）的随机试验以及尝试随机化研究统计汇总时结果的巨大异质性相结合时，意味着通过meta分析对数据进行任何有意义的统计评估都是不可行的。最后，总是有可能错过研究，这可能会影响当前的推荐;然而，通过全面的检索策略和搜索灰色和当前文献，将这种风险降至最低。 结论 本系统评价确定LISWT提供了一种改善勃起功能的治疗方式，结果持续6个月以上。在12个月时，超过此范围的持续益处似乎存在一些限制，此时功能结局要么趋于平稳，要么甚至减少。在长期随访研究中，年龄的增长似乎降低了对LISWT治疗的反应。此外，ED的严重程度，PDE5i反应性和合并症也可能影响其有效性;然而，目前的结果并不一致。虽然LISWT可能是一种安全且可接受的长期ED治疗方式，但很明显，仍然需要通过更大和更标准化的试验进行进一步调查，以改善其证据基础。
