【原】元奥生物科普：肠道菌群失调影响老年痴呆症发生发展

近十几年，肠道菌群引起了科学界的广泛关注，了解肠道菌群如何影响“微生物-脑-肠”轴一直是重要研究主题。“微生物-肠-脑”轴是肠道和大脑之间传导神经、免疫、内分泌和代谢信号的双向通讯途径。在几种神经精神疾病中均发现了肠道菌群的组成异常，如孤独症谱系障碍、抑郁症、帕金森症和阿尔茨海默症等。

阿尔兹海默症（Alzheimer's disease,AD）是一种慢性进行性神经退行性疾病，影响大脑皮层和海马的广泛区域。

肠道菌群可随机体年龄的增长表现出明显的差异性，老年人群肠道菌群的多样性降低，并且，老年人群免疫力降低、肠道易感性增加均影响了肠道菌群构成和分布。肠道菌群组成改变可导致肠道屏障破坏，引发肠道炎症，进而诱导AD的发生。

有关AD的发病机制目前仍未明确，对该病的预防和治疗尚无有效手段，最近研究表明肠道菌群在调节肠道和大脑功能方面起关键作用，探究肠道菌群与AD的关系可为AD的防治提供新的策略和思路。

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阿尔兹海默症（AD）患者肠道菌群显著改变

2021年，美国健康中心发表了一篇文章，概述了肠道菌群影响AD相关大脑功能的作用机制。

每个人的肠道菌群都是独一无二的，在20-60岁的成人阶段，肠道菌群是高度稳定的，然而，在生命的两个极端，肠道菌群的组成特征是不同的。

图1 不同年龄段和AD患者肠道菌群组成的变化

• 成年人肠道菌群以厚壁菌门为主，拟杆菌门第二，放线菌门第三，厚壁菌门/拟杆菌门比值为10.9；

• 大部分老年人群中，拟杆菌门占大部分，其次是厚壁菌门，厚壁菌门/拟杆菌门比值降至0.6；

• AD患者肠道菌群瘤胃球菌科、双歧杆菌科、梭菌科、Turicibacteraceae、消化链球菌科较少；拟杆菌科、理研菌科和Gemellaceae 较多。

肠道菌群在老年群体中的显著变化与AD的发生密不可分，了解老年人的基线肠道菌群谱有助于研究肠道菌群参与影响AD发生的机制，肠道菌群的变化可能预示着AD的早期阶段。

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"微生物-肠-脑"轴在阿尔兹海默症（AD）发病机制中的作用

2020年，吉林大学第一医院在分子神经生物学期刊上发表了一篇综述，概述了肠道菌群失调对AD的影响。

肠道菌群与大脑之间可以独立或协同工作，交流包括代谢、内分泌、神经和免疫途径。

• 肠道菌群代谢物（如短链脂肪酸等）可以到达大脑以调节神经功能；

• 肠道菌群与下丘脑-垂体-肾上腺轴相互作用，调节肾上腺皮质激素或皮质酮激素等，调节大脑功能和肠道菌群组成；

• 迷走神经的直接激活，将肠道菌群对各种刺激做出的反应等信息传递到大脑，影响大脑功能；

• 脂多糖（LPS）等肠道菌群代谢产物可以激活外周免疫系统和中枢神经系统，介导多种神经生理过程，包括维持血脑屏障完整性、神经发育、神经传递和中枢神经系统免疫激活。

图1. 微生物-肠-脑轴在AD发病机制中的作用

肠道菌群失调导致有益物质，如乙酸、丙酸、丁酸等短链脂肪酸减少；有害物质如淀粉样蛋白和三甲胺N-氧化物增加，导致肠黏膜屏障和血脑屏障变得通透，激活外周免疫反应，导致神经炎症，并增加淀粉样斑块形成，促进AD疾病进展。

"微生物-肠-脑"轴对维持大脑稳态至关重要，肠道菌群通过代谢、内分泌、神经和免疫途径与大脑连接起来。肠道菌群失调可能会加剧AD发展过程中的淀粉样蛋白聚集和神经炎症。

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肠道菌群的组成与

泰国清迈大学和印度阿拉加帕大学，在2020年发表了一篇总结肠道菌群与AD发病机制的文章。

外在因素（饮食、生活方式、感染）和内在因素（遗传、代谢物、免疫反应和激素）影响肠道菌群的组成，进而影响产生的神经递质或代谢产物（胆碱、色氨酸、短链脂肪酸）等。肠道菌群组成的改变会促进脂多糖（LPS）和淀粉样蛋白的释放，导致AD的发生发展。

图1.肠道菌群和AD发病机制的关系

衰老导致肠道菌群组成发生变化，促炎菌丰度高，抗炎菌丰度低，诱发局部和全身炎症，导致胃肠道通透性增加，损害血脑屏障功能，从而促进神经炎症、神经元损伤和死亡。

当胃肠道上皮和血脑屏障都变得更具有渗透性时，LPS和淀粉样蛋白可直接通过受损的胃肠道或血脑屏障，通过LPS和淀粉样蛋白触发的细胞因子或其他促炎小分子间接通过这些保护性生理屏障，导致AD发病。

肠道菌群紊乱会显著影响炎症机制，并导致AD中的神经炎症、神经元损伤和神经元死亡；还会通过淀粉样蛋白、LPS和其他内毒素促进AD发病。因此，恢复健康的肠道菌群可能是预防和治疗AD的一种新方法。

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肠道菌群介导（AD）炎症通路

2021年7月，上海交通大学发表了最新的综述，系统性地阐述了肠道菌群通过多种炎症途径在AD的发展中发挥关键作用。

神经炎症和全身性炎症都可通过破坏神经元来加速AD的病程，干扰大脑的免疫过程，并进一步促进AD进展。

图1 AD中肠道菌群通过炎症途径的机制

AD患者肠道中，促炎菌增多，抗炎菌减少；促炎性成分LPS、淀粉样蛋白和支链氨基酸的产生增加；抗炎代谢产物短链脂肪酸、胆汁酸和神经递质减少。这些变化促进AD全身炎症和神经炎症，有助于β淀粉样蛋白的产生，增加Tau蛋白的聚集和神经元损伤，减缓神经恢复。

炎症，包括神经炎症和全身炎症，已经被证实在AD的进展和发病机制中起着至关重要的作用，炎症通路也是”微生物-肠-脑”轴相互之间的重要桥梁之一。探究肠道菌群在AD进展和发病中的炎症，有助于提供对AD的干预措施。

小结

在衰老的过程中，人体的肠道菌群、免疫系统和肠道黏膜屏障、血脑屏障、“微生物-肠-脑”轴都在发生变化，肠道菌群组成、代谢产物的改变以及与之相关的机体炎症状态，激活神经免疫-炎症反应，β淀粉样蛋白生成增加、tau蛋白过度磷酸化，从而诱导并加重AD。明确肠道菌群在AD发病机制和病情进展中的地位和作用，可为AD预防和治疗提供新的策略和思路。

参考文献：

1: Doifode T, Giridharan VV, Generoso JS, Bhatti G, Collodel A, Schulz PE,Forlenza OV, Barichello T. The impact of the microbiota-gut-brain axis on Alzheimer's disease pathophysiology. Pharmacol Res. 2021 Feb;164:105314.

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3: Kesika P, Suganthy N, Sivamaruthi BS, Chaiyasut C. Role of gut-brain axis,gut microbial composition, and probiotic intervention in Alzheimer's disease.Life Sci. 2021 Jan 1;264:118627.

4: Qian XH, Song XX, Liu XL, Chen SD, Tang HD. Inflammatory pathways in Alzheimer's disease mediated by gut microbiota. Ageing Res Rev. 2021Jul;68:101317.

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