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卒中后癫痫已被判定是卒中幸存者的严重临床事件，应进行积极药物治疗。本文将充分介绍关于卒中后癫痫用药的方方面面。 什么是卒中后癫痫？ 卒中后癫痫（post-stroke epilepsy，PSE）是急性脑血管事件后常见的并发症及老年癫痫患者的常见病因。当患者满足以下几点条件时，可考虑卒中后癫痫：
卒中后癫痫的发病会延长脑血管病患者的住院时间、增加死亡率；影响患者的长期预后和生存质量，是癫痫疾病中的关注重点。 卒中后癫痫的分类 根据卒中后癫痫发作时间，可将其分为早期发作（ES）和晚期发作（LS）。前者在卒中后1周内发生，也称为“急性症状性癫痫（ASS）”；后者在卒中1周后（多为6-12个月）发生，可导致卒中复发风险增高，也可称为“卒中相关癫痫（STRE）”。 卒中后癫痫的流行病学 约15%新诊断的癫痫和30%-50%老年癫痫均为卒中后癫痫；在大于65岁的新诊断老年癫痫患者中，卒中后癫痫的占比为30%-49%；研究发现，卒中后癫痫的发生率约为7%；卒中后1年癫痫发生率为2.7%到21.8%不等。 由于各个研究中心的入组标准、诊断指标等存在差异，因此得出的数据也会有所差异。总体来看，卒中后癫痫的流行病学特点如下：
卒中后癫痫的发病机制 早期发作主要与局部脑组织低氧、脑代谢异常、全脑低/高灌注、谷氨酸兴奋毒性、离子通道功能障碍、血小板黏附聚集、血脑屏障破坏有关；晚期发作则与慢性炎症、胶质瘢痕、血管新生、神经发生、神经变性、选择性神经元缺失、突触可塑性等有关。 卒中后癫痫的危险因素 可按卒中类型、病灶部位、卒中严重程度等分类，具体见下图：
卒中后癫痫的危险因素 也有针对卒中后癫痫与其他共病相互关系的研究明确卒中后癫痫与高血糖密切相关，早期痫性发作与抗抑郁药物的使用及合并痴呆症有关，而使用他汀类药物可以降低卒中后癫痫发生率。 卒中后癫痫的临床表现 癫痫发作可以表现为伴/不伴意识受损的运动/非运动性发作。 最常见的发作类型是局灶性癫痫或局灶性癫痫进展为双侧强直阵挛发作。发作后瘫痪最长时间可持续至发作后4天，临床应注意与卒中进展进行鉴别。 急性卒中后4%-19%的患者可出现非痉挛癫痫持续状态（NCSE）。早期发作的卒中后癫痫患者出现NCSE的概率是晚期癫痫发作卒中患者人群的1.67倍。 5%-25%的卒中后癫痫会进展为药物难治性癫痫。20%的卒中后癫痫患者可以再发卒中。卒中后癫痫患者再发卒中的风险比无癫痫卒中患者明显增高。 再灌注治疗 再灌注治疗的目的是再通闭塞的血管和减少神经元损伤，研究表明，这似乎也可以减少ES/LS的发生；但有另一些研究发现，溶栓治疗的ES/LS的癫痫发生率与其他非溶栓治疗相似。因此再灌注治疗在卒中后癫痫中的作用目前还远不清楚，还需要更多数据累积。 药物治疗 对于卒中后癫痫患者，应注意抗癫痫发作药物（ASM）的使用管理。 目前暂无Ⅰ级证据支持需要使用任何ASM来进行卒中后癫痫的预防治疗。也就是说，对于从未发生过癫痫或者是痫样发作的脑血管病患者，不应给予预防性用药。但如果患者已经发生卒中后癫痫，建议根据患者具体情况进行ASM治疗。 ▌ 治疗时机
▌ 单药or联合用药
▌ 经典or新型ASM 新型ASM（如加巴喷丁、左乙拉西坦、拉莫三嗪等）副作用发生率低，与抗凝药或抗血小板药物之间无显著相互作用，对血脂影响小，推荐为卒中后癫痫首选用药。 ▌ 长期or短期 孤立一次痫性发作或急性期痫性发作控制后，不建议长期使用ASM。卒中后2-3个月再发的晚期癫痫发作，建议按癫痫进行长程药物治疗。 ▌ 癫痫持续状态 推荐静脉使用拉考沙胺作为卒中后癫痫NCSE的一线用药。若患者出现癫痫持续状态，应按照治疗原则作相应处理。 缺血性卒中的二级预防药物 对卒中后癫痫的影响 ▌ 抗血小板药物 阿司匹林已被证明可降低癫痫发作的风险。环氧合酶COX-2可以增加海马区神经元对谷氨酸的敏感性，导致颗粒细胞兴奋性升高，阿司匹林可以抑制COX-2，使海马体细胞和锥体神经元树突膜的兴奋性显著降低。同时，阿司匹林具有减少电解质紊乱、组织缺血和缺氧的发生，并减少炎症引起的血脑屏障渗漏或细胞因子释放作用。 ▌ 他汀类药物 亲脂性他汀类药物可以降低缺血性卒中后癫痫发作的风险，主要与他汀类药物可阻止炎症对血脑屏障的破坏有关。 目前认为他汀类药物降低卒中后癫痫风险的效果顺序为：普伐他汀＞辛伐他汀＞阿托伐他汀＞瑞舒伐他汀。 ▌ 抗凝药物 抗凝药物对卒中后癫痫的影响尚需进一步研究。目前有研究发现，凝血酶可通过激活蛋白酶激活受体-1（PAR-1）诱导膜和突触的变化，导致癫痫发作，规范使用抗凝药物可能会降低卒中后癫痫风险；但是也有一些研究认为，给予抗凝药物对卒中后癫痫没有影响，且接受抗凝药物显著会增加癫痫风险，但这些影响会随着时间的推移而减弱。 卒中合并症对卒中后癫痫的影响 ▌ 高血压 对于伴有高血压的卒中患者，随着血压的升高，卒中后癫痫的风险也会增高。因此积极控制血压可以在一定程度上降低卒中后癫痫的发生风险。
研究显示，随着ACEI类药物（卡托普利、依那普利、福辛普利和佐芬普利）使用剂量的增加，可以降低强直和痉挛的发生概率，且卡托普利、福辛普利和佐芬普利的抗惊厥效果优于依那普利。
ACEI类药物抗惊厥作用的量效曲线，Sarro, et al, 2012
使用钙离子通道阻滞剂进行降压治疗可以降低卒中后癫痫风险。神经元受损时，会出现钙离子内流和聚集，影响神经元的兴奋性，促进癫痫发生。钙通道的阻滞剂在一定程度上可以降低毒性的神经元兴奋作用，保护神经元，降低卒中后癫痫风险。 ▌ 糖尿病 卒中患者经常合并糖尿病，可能会使用降糖药物，比如二甲双胍、罗格列酮。目前关于这两种药物对卒中后癫痫影响的研究仅限于动物实验，尚无大样本人群研究。
动物实验表明，二甲双胍可以抑制戊四唑（PTZ）诱导的动物神经症的进展，并缩短全身强直-阵挛性发作的时间，降低死亡率；在红藻氨酸模型中，慢性二甲双胍治疗可缩短癫痫活动的持续时间，并加速癫痫发作的终止。
罗格列酮是一种噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，可以通过抑制神经递质的突触前释放来抑制NMDA受体介导的癫痫样放电。 药物间相互作用 在使用ASM治疗卒中后癫痫的过程中，很多患者尤其是老年患者需常规使用一些二级预防或其他常用药物，因此一定要注意药物间的相互作用。 ▌ ASM与他汀类药物 大多数他汀类药物是由肝细胞色素P450（CYP450）代谢的，而许多ASM可以诱导或抑制肝酶诱导剂系统，从而导致与他汀类药物之间的相互作用，包括卡马西平、苯巴比妥、苯妥英等。 ▌ ASM与抗血小板药物 丙戊酸及其衍生物和左乙拉西坦都被证实可以影响血小板功能。 ▌ ASM与抗凝药物
▌ ASM与降压药物 研究发现，ACEI类降压药并不影响ASM的血浆和大脑浓度，无药代动力学相关因素，因此它可能更适用于合并高血压的卒中后癫痫患者。 ▌ ASM与降糖药物 联合使用托吡酯和降糖药物时，需注意可能存在药物间相互作用。
ASMs不良反应 一代ASM，如苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸和苯二氮䓬类易导致骨质疏松症并影响脑损伤后的功能恢复。 老年人群的特点是肝脏清除率和肾脏消除率降低，血清白蛋白水平降低，蛋白质结合改变。苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸会导致ASM游离部分的血浆浓度增加，老年患者应尽量避免使用这些药物。
总之，卒中后癫痫的发生率远远高于普通人群，这对本来就经历卒中的患者来说是一个巨大的负担。如果识别和治疗得当，卒中后癫痫患者能获得良好预后。了解卒中患者常用的药物和ASM之间的影响和相互作用，可以进一步帮助选择药物的类型和剂量，从而将副作用降至最低，促进良好的功能恢复，并抑制癫痫的进一步发展，并降低再发卒中的风险。 责任编辑：DY 审核校对：WXR |
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