文章来源： 中华内分泌代谢杂志, 2022,38(5) : 359-363
作者： 李章芳 罗耀升 沈洁
摘要 2021年7月，欧洲Graves眼病专家组(EUGOGO)发布了新一版Graves眼病(GO)管理指南，在2016版指南的基础上，新版指南重点更新了中重度、活动期GO患者的一线治疗方案，提供了多种二线治疗策略，对病情评估、一般管理、病情针对性管理等方面做了详细的推荐，并增加了疗效评估、新型冠状病毒肺炎疫情下管理、甲状腺功能控制等内容，共包含32条推荐条目，新版指南也指出部分治疗方案用于治疗GO仍需进一步疗效和安全性验证。
Graves眼病(Graves′ orbitopathy，GO)是内分泌领域的难治性疾病。早在2008年欧洲Graves眼病专家组(European Group on Graves′ Orbitopathy, EUGOGO)就首次发布关于GO管理的专家共识，成为全球管理GO的指引。2016年EUGOGO联合欧洲甲状腺协会发布了首部GO管理指南 [ 1] 。时隔5年，随着更多循证医学证据的出现和对靶向药物治疗的探索，EOGOGO更新了GO管理指南。2021年EUGOGO指南 [ 2] (以下简称2021版指南)包含32条推荐条目，从治疗的评估、危险因素、甲状腺功能管理，到针对不同严重程度、活动程度GO都有相应的管理推荐。如 表1 所示，笔者对比了2016版指南与2021版指南的内容，下文将对该指南更新要点作详细解读。
GO的治疗在临床上比较棘手，2021版指南在原有治疗策略上，推荐区分开中重度、活动期GO中病情偏中度和偏重度的患者，采用不同的一线治疗方案。在二线治疗方案选择上更加多元化，对威胁视力患者的治疗建议应采取更为积极的病情监测。
1．一线治疗方案细化，强调精准化治疗：
中重度、活动期患者的治疗是GO治疗的焦点。新版指南首次提出了治疗时间窗的概念。基于治疗时间窗短暂，新版指南建议在发病1年内尽早治疗，以取得更好的疗效，缩短疾病活动期及改善眼部的症状和体征。
(1)将静脉糖皮质激素联合口服霉酚酸酯治疗作为大多数中重度、活动期GO患者的一线治疗： 2016版指南推荐总剂量4.5 g、为期12周的连续静脉糖皮质激素治疗方案，这是基于前瞻性随机对照试验证据，综合考虑了给药途径、用药剂量、持续时间与不良反应等方面因素后的推荐。2021版指南推荐在原方案联合霉酚酸酯钠口服(每天0.72 g，持续24周，0.72 g霉酚酸酯钠相当于1 g霉酚酸酯)作为大多数中重度、活动期GO患者的一线治疗。此外，首次建议有必要在前6周治疗后评估疗效，如果评估结果提示眼部病情没有改善甚至恶化，可启用二线治疗。
新方案的更新源自近5年来的循证医学证据。霉酚酸酯能抑制次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶，对T细胞和B细胞产生抗增殖作用。低剂量的霉酚酸酯钠联合静脉甲基泼尼松龙治疗中重度、活动期GO被证实是安全、有效、经济的[ 3,4] 。EUGOGO的一项单盲、多中心随机对照试验[ 5] 中，164例甲状腺功能正常的中重度、活动期GO患者随机分到中等剂量静脉糖皮质激素组、中等剂量静脉糖皮质激素联合霉酚酸酯组，联合治疗组有效率更高，临床活动性评分(clinical activity score，CAS)、眼睑和泪阜肿胀、眼眶疼痛、球结膜水肿、凝视、GO生活质量评估量表(GO-QoL)视觉功能评分均有更显著的改善，且没有增加感染和肝毒性的风险。此外，真实世界研究也证实了在4年的观察期内霉酚酸酯对活动期、中度至视力威胁的GO患者的疗效和安全性[ 6] 。
(2)部分病情较严重的中重度、活动期GO患者推荐更高剂量静脉糖皮质激素治疗： 对出现持续性或非持续性复视、严重软组织受累体征、眼球突出>25 mm等病情较严重的患者，2021版指南推荐可使用静脉注射甲基泼尼松龙总剂量7.5 g(每周一次，前6周甲基泼尼松龙每次0.75 g，后6周甲基泼尼松龙每次0.5 g)作为候选一线治疗方案。该推荐首次指出需要重点关注中重度、活动期GO患者是否出现复视、严重软组织受累体征，提示中重度患者存在进一步精准化治疗的空间。对这部分病情偏重度的患者需采用更大剂量静脉糖皮质激素治疗，但该方案是否应与霉酚酸酯联合，有待前瞻性临床试验进一步验证。
糖皮质激素诱发的不良事件(包括肝毒性和严重心血管不良事件)的发生率与使用的剂量和时间间隔相关性较高，因此推荐除威胁视力GO外，单次静脉注射的剂量不应超过0.75 g，避免连续每天使用，每个治疗周期累积剂量应小于8 g。
2．二线治疗方案更加多元化、提供多种选择：
2021版指南对二线治疗方案的选择在2016版指南基础上增加了硫唑嘌呤联合口服糖皮质激素、托珠单抗和Teprotumumab。
(1)Teprotumumab是近年来GO治疗领域备受关注、被认为可逆转突眼的靶点治疗药物，它是一种完全人源化的免疫球蛋白(Ig)G1单克隆抑制抗体，作用于胰岛素样生长因子-1受体(insulin-like growth factor 1 receptor, IGF-1R)，能有效阻断成纤维细胞的活化，是第一种被美国食品药品监督管理局批准用于治疗成人GO的药物。在两项设计相似的随机对照试验[ 7,8] 中，170例中重度、活动期GO患者被随机分到Teprotumumab组(每3周静脉注射一次，24周共8次)或安慰剂组，结果表明Teprotumumab组对CAS、眼球突出度、GO-QoL的改善都更为明显，尤其可显著改善眼球突出。Teprotumumab组在24周治疗结束时，眼球突出平均回退2.9~3.3 mm。最常见的不良反应包括肌肉痉挛、恶心、脱发、腹泻、疲劳、听力损伤和高血糖，炎症性肠病患者和妊娠期患者是禁忌。尽管Teprotumumab存在广泛的应用前景，但目前仍缺乏不同浓度、输注频率、治疗周期、长期疗效和安全性、与静脉糖皮质激素'头对头'比较等研究数据，加上供药地域限制(仅美国上市)、治疗成本等因素影响，临床使用受限制。
(2)硫唑嘌呤是一种抗细胞增殖剂，作用方式与霉酚酸酯相似，作为单药使用对GO无效，与口服糖皮质激素联合使用可减少停用糖皮质激素后的复发率[ 9] 。托珠单抗是一种针对白细胞介素6受体(interleukin-6 receptor, IL-6R)的人源化单克隆抗体，可能使糖皮质激素抵抗的中重度、活动期GO患者的炎症体征迅速消退[ 10] 。这两种药物尚缺乏高质量的前瞻性随机对照试验验证。
(3)2021版指南维持了2016版指南推荐的二线治疗方案，推荐第二疗程更高剂量的静脉糖皮质激素(甲基泼尼松龙总剂量7.5 g)、糖皮质激素联合眼眶放射治疗、利妥昔单抗、环孢素联合口服糖皮质激素作为二线治疗的选择之一。2021版指南中推荐利妥昔单抗在发病1年内、排除视神经病变后使用。除了静脉注射糖皮质激素，多数药物治疗并未推荐具体治疗剂量、疗程等，临床上如何使用仍未有统一的共识。目前缺乏环孢素或硫唑嘌呤与静脉糖皮质激素治疗的随机对照试验。而抗TNF-α药物、生长抑素类似物亦可作为治疗的候选药物，但对GO的疗效和安全性仍需临床试验进一步验证。
3．轻度、活动期患者可选用免疫调节治疗：
新版指南中仍推荐大多数轻度GO患者采用观察随访的策略，少数患者可出现病情进展或对生活质量产生深远影响。对这些特殊患者，如果处于活动期，指南建议可进行低剂量免疫调节治疗；如果处于非活动状态，在广泛咨询和医患共同商议决策后可考虑进行康复手术。生活在硒缺乏地区的患者通过口服补硒可改善生活质量和总体眼部病情，避免进展为更严重GO，但目前未证实补充硒对非缺硒地区及中重度、活动期的GO患者获益。
4．威胁视力GO需立即接受治疗：
威胁视力的GO属于急症，需要立即治疗，目前指南仍推荐首选大剂量静脉甲基泼尼松龙治疗(单次剂量0.5~1 g，连续3天)，亦可根据患者个体情况放宽至1周内完成3次冲击治疗。新版指南更加强调对疗效的评估，推荐每日监测眼部变化。如果冲击的效果好，可重复1周上述治疗；病情好转后仍需完成每周0.5 g、总剂量小于8 g的静脉糖皮质激素治疗。如效果欠佳、视力或视野恶化时，须紧急进行开眶减压术。眼睑修补术、睑板修补术、眼睑延长术、眼外肌退缩术、抗生素等可用于发生严重角膜暴露(溃疡)或角膜破裂时保护角膜，眼球半脱位可行眼眶减压术。
二、继往开来——GO管理中的延续与变化
2016版指南推荐的内容受到业界的广泛认可，2021版指南在内容上继承了2016版指南的内核，推荐内容更为细致及个性化，包括病情评估的方法与局部护理、转诊目标人群及危险因素的管理。
1．基础评估与护理：
2021版指南仍强调GO病情评估的重要性。评价严重程度的意义在于评估患者是否需要干预，而活动程度评估是衡量治疗对患者目前病情改善的可能性。基于此，2021版指南仍以CAS 7分法为主要的活动程度评判工具，对于近期进展的GO可用CAS 10分法。严重程度的评估还是以EUGOGO标准作为首选推荐。值得注意的是，2021版指南在严重程度上增加了其他评估方法，如VISA评分，TOTAL EYE SCORE等，使评分体系更为多元化。同时，新版指南肯定了核磁共振特殊序列在评估活动程度及预测评估疗效上的价值。同样的，局部护理应贯穿治疗的始终，可使用人工泪液或凝胶改善眼表炎症或干眼症状。此外，2021版指南建议可在提上睑肌注射肉毒素，以降低睑裂宽度，改善相关症状。
2．就诊指引：
GO是涉及多学科诊治的疾病，在具备多学科优势的综合性三甲医院治疗能够最大程度发挥治疗的优势。基于此，两版指南均推荐GO患者在有经验的诊疗中心进行治疗，新版指南更细化了转诊的目标人群，即存在明显症状的GO患者或有恶化风险(处于临床活动期、吸烟、不稳定或严重的甲状腺功能亢进、高TSH受体抗体滴度)的GO患者。
3．避免危险因素：
保持甲状腺功能稳定、避免吸烟、慎重使用放射性碘治疗Graves病，均与2016版推荐一致。对存在高风险的GO人群(吸烟、高滴度TSH受体抗体、严重的甲状腺功能亢进以及已存在的GO)在选择放射性碘治疗时，建议给予每天0.3~0.5 mg/kg为起始剂量、逐渐减量的糖皮质激素口服3个月预防GO进展；低风险人群可予0.1~0.2 mg/kg为起始剂量、逐渐减量的糖皮质激素口服6周，亦可选择低剂量静脉糖皮质激素进行预防。
此外，高胆固醇血症是2021版指南新增的危险因素。过高的胆固醇和低密度脂蛋白已被证实与GO的严重程度、糖皮质激素治疗效果相关，这可能与胆固醇促进炎症的发生相关。体外研究已证实给予他汀处理球后成纤维细胞能够有效降低其分泌的炎性因子、延缓成纤维细胞纤维化，有助于缓解GO的进展。2021版指南建议可考虑给予合并高胆固醇血症的GO患者他汀类药物治疗。
三、与时俱进——GO管理中面临的新问题
时代与科学的发展赋予了医疗许多需思考的问题。应时代发展，2021版指南新增了疗效评估标准、新型冠状病毒肺炎疫情下GO的管理及细化不同状态下GO患者甲状腺功能治疗方案的选择推荐。
1．疗效评估：
治疗效果的评价亦是GO管理的重要一环，2021版指南建议评价疗效应分为主观和客观两个方面。主观评价指的是患者自身对治疗的评价，推荐使用的是GO-QoL进行描述；客观层面是一系列客观评价指标，是主要的评价标准。以眼睑挛缩回退≥2 mm、CAS评分5分法(除去自发性疼痛及凝视痛)下降≥1分、眼肌活动程度改善≥8°以及眼球突出度回退≥2 mm四个维度的改变程度作为评判指标，只要其中一眼满足2点或以上的改善标准并且另一眼未出现恶化即为治疗有效。其他眼部体征、血清学和影像学特征可作为次要指标进行辅助评价。此外，新版指南建议评价疗效的时间点为治疗结束后3个月和半年。近年来，多项EUGOGO的临床试验已采用上述标准，统一评价标准有望改善目前不同研究之间由于指标设置不同难以将研究结果进行同质化比较的现状，为后续临床研究的规范开展提供重要参考。
2．新型冠状病毒肺炎疫情下的GO管理：
因新型冠状病毒肺炎在全球肆虐，新版指南及时更新了相关意见。目前认为增加免疫抑制治疗不会增加感染新型冠状病毒肺炎的风险，而且地塞米松、甲基泼尼松龙或托珠单抗已成为感染新型冠状病毒肺炎的标准治疗方法[ 11] 。依据经验，2021版指南建议已经接受治疗的GO患者在密切监测下继续静脉注射糖皮质激素或其他免疫抑制治疗。威胁视力GO属于急症，无论新型冠状病毒肺炎如何大流行，都应积极处理。
3．GO患者的甲状腺功能控制：
由于甲亢的最佳治疗方式尚无定论，2021版指南推荐综合考虑甲亢与GO的治疗，避免因治疗甲亢导致GO进展。对长期处于非活动期状态的轻度、中重度GO患者，可根据标准化流程和患者个人偏好选择任何治疗方式，治疗方式的选择不太可能导致GO的复发或进展；如果选择放射性碘治疗、同时存在上述相关危险因素，可考虑口服糖皮质激素预防GO的复发或加重。处于轻度、活动期GO患者，口服抗甲亢药物或甲状腺手术是首选，如果选择放射性碘治疗可联合口服泼尼松/泼尼松龙治疗。对处于活动期、严重程度在中重度以上的GO患者，2021版指南推荐选用口服抗甲亢药物治疗，并需适当延长治疗周期。如果存在气管受压或怀疑甲状腺癌，可以手术治疗较大的甲状腺(>50 mL)和(或)结节性甲状腺肿。当威胁视力时，在绝对优先处理GO过程中，口服抗甲亢药物治疗可稳定甲状腺功能，应维持至GO治疗完成。
综上，如 图1 所示，新版指南在中重度、活动期GO患者的治疗推荐上更强调精准化治疗，有意识鉴别其中病情较严重的患者，及早使用更高剂量静脉糖皮质激素治疗，也肯定了Teprotumumab、托珠单抗、利妥昔单抗等免疫抑制剂在GO治疗中的疗效，但仍需更有力度的循证医学证据进一步支持临床广泛应用，体现了循证医学、精准化治疗、与患者共同决策的指导思想。遗憾的是，对于非活动期患者的进一步随访、康复手术治疗等篇幅较少，期待在后续的研究中有更多的证据出现以支持临床的规范管理和广大患者的需求。目前，已有相关研究者尝试雷帕霉素、白细胞介素17受体单抗应用于治疗GO，期待未来有更多高质量循证医学证据支持GO的相关靶向药物治疗，为改善GO患者病情提供更多可能。
图1 Graves眼病管理路径(2021版)
参考文献 （ 略 ）
