  一般认为，糖皮质激素对骨的不良作用是累积性的，并且取决于剂量、持续时间和潜在疾病(Osteoporos Int. 2007;18(10):1319-1328)。糖皮质激素对骨骼有剂量依赖性作用，因此持续时间较长和类固醇剂量较高最有可能导致骨丢失和骨折。然而，显然存在对高剂量糖皮质激素的骨骼效应或多或少敏感的个体亚群。作为临床规律，具有库欣样外观和脂肪再分布表型的个体几乎总是骨量低且骨折。尽管如此，在长期服用糖皮质激素的患者中，无论是预防方法还是治疗决策，均应检测骨密度【Arthritis Rheumatol. 2017;69:1521–1537；Eur J Endocrinol. 2015;173:R131–R151】。 过多的糖皮质激素暴露导致BMD降低和脆性骨折。骨矿物质密度迅速下降；在超生理性糖皮质激素暴露的3个月内骨折风险增加，并且与绝经后骨质疏松症相比，更高的BMD即可发生骨折(Endocrine. 2018;61(1):7-16；Arthritis Rheumatol. 2017;69(8):1521-1537)。 糖皮质激素作用于骨的分子机制糖皮质激素在组织中的作用是通过糖皮质激素受体(GR)介导的(图2)。糖皮质激素通过复杂的分子机制对骨细胞发挥作用。11β羟基类固醇脱氢酶(11 B-HSD)的活性决定了糖皮质激素在受体前水平对组织的反应(J Bone Miner Metab. 2002;17(6):979-986)。11 B-HSD由2种主要同工酶组成:11 B-HSD1催化活性糖皮质激素的转化，11 B-HSD2催化非活性糖皮质激素的转化。成骨细胞中11 B-HSD1的活性决定了GIO中骨形成减少的程度。  糖皮质激素抑制成骨细胞的形成和分化，诱导细胞凋亡(Cell Metab. 2010;11(6):517-531；J Bone Miner Metab. 2009;27(2):140-148)。糖皮质激素对成骨细胞的作用也可通过硬化素和dickopf-1表达增加导致的Wnt信号通路中断来介导(Biochem Biophys Res Commun. 2004;318(1):259-264)。成骨细胞分化也可以通过糖皮质激素直接减少骨形态发生蛋白(Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(1):59-70；Bone. 2011;48(5):1052-1057)。糖皮质激素治疗可减少循环骨钙素，其与代谢变化高度相关，如胰岛素敏感性降低(Bone. 2018;112:173-176)。糖皮质激素还引起骨保护素(OPG)的瞬时减少，导致核因子-κB配体(RANKL)活性的无对抗受体激活剂和破骨细胞形成(Arthritis Rheum. 2008;58(6):1674-1686)。破骨细胞作用的这种短暂增加可能是糖皮质激素治疗起始的数月内BMD快速下降的原因。骨细胞作为最丰富的骨细胞类型，会经历凋亡增加，导致骨细胞-腔隙-小管循环和骨血管体积减少，从而导致骨质量和强度降低(Bone. 2010;46(3):564-570)。这可能是GIO患者在较高BMD时即可观察到骨折的原因。 糖皮质激素还可通过减少肠道钙吸收、抑制肾钙重吸收等间接机制诱发不良骨效应。在高剂量时，糖皮质激素抑制促性腺激素释放导致性腺功能减退，还降低胰岛素样生长因子1 (IGF-1)，两者均导致骨丢失增加(Endocrine. 2018;61(1):7-16；Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(1):59-70)。 因此，糖皮质激素对骨细胞的作用以破骨细胞存活率和活性的初始增加为特征，随后是对成骨细胞功能和数量的更有效的长期抑制。早期及时使用双膦酸盐治疗可增加BMD并降低骨折风险；但是，合成代谢治疗可使BMD更高，骨折风险降低，在GIO高风险患者中应予以考虑(Endocrine. 2018;61(1):7-16；Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(1):59-70)。 GIO的临床特征即使使用小剂量泼尼松龙(2.5mg/d)和大剂量吸入性糖皮质激素，仍可导致骨丢失(Endocrine. 2018;61(1):7-16；N Engl J Med. 2011;365(1):62-70；Acta Orthop Belg. 2005;71(1):91-97)。事实上，大多数GIO患者并未表现出库欣样变。糖皮质激素对整个骨骼有不良影响，但对松质骨部位有偏好。与绝经后骨质疏松症的同等患者相比，GIO患者通常更年轻且具有更高的BMD，因为骨折在GIO中的总体BMD相对更高 (Arthritis Rheum. 2003;48(11):3224-3229)，而低BMD与GIO骨折风险之间的相关性则相对弱得多。GIO中BMD变化的特征是第一年迅速下降，随后随着暴露量的继续，下降更加稳定(Bone Miner. 1990;8(1):39-51)。长期GIO的主要表现是骨形成减少，骨转换状态低。椎体骨折是最常见的骨折类型；这些中的大多数可以是无症状的，典型地影响T6和T7椎骨，并且据报道发生率可高达21%(Bone. 2006;39(2):253-259)。非脊椎疾病，包括髋部骨折，也有所增加。 GIO的治疗GIO的最佳管理需要在尽可能短的时间内使用尽可能低剂量和效力较低的糖皮质激素。但实际情况是，许多需要糖皮质激素治疗的疾病需要终身治疗，或具有导致高累积暴露量的慢性复发和缓解模式。 双膦酸盐
在一项Cochrane综述中，双膦酸盐类药物降低椎骨骨折的风险，且数据延长至24个月。有较低确定性证据表明，双膦酸盐在预防非椎骨骨折方面可能作用很小或没有作用(Cochrane Database Syst Rev. 2016;10(10):CD001347)，但观察性则研究表明非椎骨和髋部骨折也可减少。阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠和唑来膦酸均可增加GIO患者的腰椎和髋部BMD。由于数量较少，抗骨折疗效的证明较为困难，骨折主要作为次要或安全终点指标。治疗时间应与糖皮质激素治疗处方的时间等长。然而，即使停止糖皮质激素治疗，持续低BMD和持续骨折的患者仍将需要持续的双膦酸盐治疗。 许多接受慢性糖皮质激素治疗的患者年龄相对较小，因此需要仔细考虑持续糖皮质激素治疗和双膦酸盐治疗各自的长期意义。双膦酸盐类药物对发育中胎儿的影响尚不清楚，因此需要仔细考虑育龄妇女使用双膦酸盐类药物的情况，尤其是绝经前妇女和GIO较年轻男性的绝对骨折风险较低。 地舒单抗地舒单抗也可用于治疗GIO，在3项随机对照试验(RCT)中，发现地舒单抗在增加脊柱和全髋关节BMD方面优于阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠，但这些试验未能充分检测骨折的差异(Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(6):445-454；Arthritis Rheumatol. 2019;71(7):1174-1184；PLoS One. 2018;13(3): e0193846)。 特立帕肽GIO是一种骨形成减少的疾病，因此使用特立帕肽尤其有吸引力。特立帕肽可增加成骨细胞的形成，减少成骨细胞的凋亡(Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2004;94(6):260-270)。与阿仑膦酸钠相比，特立帕肽治疗3年可显著增加脊柱BMD，减少椎体骨折的发生率，但非椎体骨折的发生率相似(N Engl J Med. 2007;357(20):2028-2039)。在一项为期24个月的研究中，比较地舒单抗与特立帕肽对既往接触过双膦酸盐的GIO患者的疗效，特立帕肽可增加腰椎和股骨颈BMD，而地舒单抗仅增加腰椎BMD(Bone Rep. 2020;13:100293)。
T1DM1型糖尿病(T1DM)患者的骨折风险增加(Osteoporos Int. 2007;18(4):427-444；Diabet Med. 2015;32(9):1134-1142；Diabetes Res Clin Pract. 2017;134:153-160；Clin Endocrinol (Oxf). 2018;89(3):314-323；Osteoporos Int. 2020;31(7):1315-1322)。在一项早期荟萃分析中，与无T1DM的受试者相比，T1DM患者的髋部骨折风险增加了7倍(Osteoporos Int. 2007;18(4):427-444)。最近的研究证实了这种风险增加，包括健康改善网络(THIN/ Health Improvement Network)队列，该队列显示男性和女性发生任何骨折的风险增加,HRs分别为2.18和2.03 (Diabetes Care. 2015;38(10):1913-1920)。对14项报告观察性研究的荟萃分析显示总体骨折增加3倍(Diabet Med. 2015;32(9):1134-1142)。在18-50岁的T1DM年轻受试者分组中，与非T1DM受试者相比，髋部骨折增加了4.4倍，总体骨折增加了1.9倍(Clin Endocrinol (Oxf). 2018;89(3):314-323)。T1DM中临床椎骨骨折也增加(Osteoporos Int. 2019;30(8):1663-1670；J Bone Miner Res. 2009;24(4):702-709；Diabetes Care. 2013;36(6):1635-1640)，但可能被低估，因为大多数椎骨骨折是无症状的。
糖尿病骨代谢的特征是骨转换低，生化分析和组织形态计量学研究中表现为骨形成和骨吸收水平低(Endocr Connect. 2019;8(3):R55-R70；Eur J Endocrinol. 2017;176(3):R137-R157；J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(9):3240-3250)，通常在临床上明显的肾病之前即存在(Curr Osteoporos Rep. 2016;14(6):310-319)。伴随的自身免疫性疾病，如乳糜泻或Addison病，可能进一步导致T1DM患者骨代谢改变(Clin Endocrinol (Oxf). 2018;88(1):37-43)。20%-80%的T1DM患者报告月经周期紊乱(Reprod Biol Endocrinol. 2011;9:61；J Pediatr Adolesc Gynecol. 2010;23(3):162-167；World J Diabetes. 2017;8(11):475-483)，但在T1DM中性腺功能减退对骨脆性的相加效应仍有待阐明。 与年龄和性别匹配的对照组相比，T1DM中DXA测量的骨密度降低。荟萃分析显示脊柱、股骨颈和全身骨丢失，不同部位和研究的Z评分在-0.22至-0.55之间(Osteoporos Int. 2007;18(4):427-444；Diabet Med. 2015;32(9):1134-1142；J Diabetes Res. 2018;2018:8121634)。然而，在一项针对T1DM男性和女性(平均年龄42岁)的纵向研究中，BMD在10年随访期内保持稳定(Diabetes Res Clin Pract. 2017;134:153-160)，表明导致BMD降低的变化发生在生命早期，表现较低的峰值骨量。 然而，BMD降低并不能单独解释观察到的骨折风险升高(Osteoporos Int. 2007;18(4):427-444.)。DXA不能发现的微结构异常可能导致骨脆性。HRpQCT和磁共振成像(MRI)显示缺陷主要在骨小梁间隔缺损，骨小梁厚度、体积和组织密度降低(J Bone Miner Res. 2015;30(8):1386-1393 ；J Bone Miner Res. 2015;30(12):2188-2199)。 T1DM中DXA衍生TBS也较低，与使用较高分辨率成像技术观察到的小梁异常一致(Osteoporos Int. 2016;27(1):127-133；Osteoporos Int. 2018;29(3):733-739)。 一些研究显示，与无微血管并发症的T1DM患者相比，有微血管并发症的T1DM患者有更大的微结构损伤，如小梁和皮质体积BMD降低( J Bone Miner Res. 2015;30(8):1386-1393 ；193)。与这些发现一致，骨微血管和骨髓环境的改变也可能导致成骨细胞及其祖细胞的正常功能障碍(Curr Osteoporos Rep. 2016;14(6):337-344)。 T2DM随着肥胖率的上升，T2DM在西方世界的患病率正在迅速上升，脆性骨折是一种突出的并发症(2019 International Diabetes Federation: Diabetes Atlas. 9th ed)。与非糖尿病患者相比，T2DM患者在不同部位发生骨折的相对风险在1.17至2.03之间(Osteoporos Int. 2007;18(4):427-444；Osteoporos Int. 2016;27(1):219-228；Ther Clin Risk Manag. 2017;13:455-468；Aging Clin Exp Res. 2017;29(2):301-309；Int Orthop. 2016;40(6):1299-1307 )。尽管与T1DM患者相比，相对骨折风险较低，但其患病率不断增加，使得绝对骨折数成为T2DM重要的健康和经济考虑因素。 在荟萃分析中，髋部骨折的报告最为一致，在一些研究中证实了肱骨、腕部或足部骨折，但在其他研究中未证实(J Bone Miner Res. 2009;24(4):702-709 ；Ther Clin Risk Manag. 2017;13:455-468 ；Bmc Musculoskelet Disord. 2017;18(1):522)。一项荟萃分析强调了椎体骨折风险增加(Diabetes Care. 2020;43(1):137-144)。在T2DM，疾病持续时间和血糖控制与骨折风险增加的关系比T1DM更为一致(J Bone Miner Res. 2015;30(7):1338-1346；Diabetes Care. 2013;36(6):1619-1628)。 病理生理学
骨和能量代谢之间的复杂关系一方面聚集了骨质疏松症治疗对葡萄糖代谢的潜在影响问题，另一方面聚集了糖尿病管理对骨量和骨折发生的影响问题。成骨细胞表达胰岛素受体，实验性胰岛素受体沉默(特别是在成骨细胞中)会导致骨量减少和糖耐量受损。两个研究小组独立收集了证据，证明未羧基化骨钙素是一种起源于成骨细胞的内分泌分子，可调节胰岛素的分泌和敏感性【Cell. 2010;142:309–319；Cell. 2010;142:296–308】。骨钙素最初以羧基化形式产生，是骨基质中最丰富的非胶原蛋白，在矿化过程中起作用。破骨细胞产生的引发骨吸收的酸性环境促进骨钙素脱羧。GPRC6A是一种G蛋白偶联受体，已被确定为非羧基化骨钙素促进β细胞增生和胰岛素分泌的胰腺效应因子，已在多种实验模型中得到验证【Endocrinology. 2016;157:1866–1880】。此外，非羧基化骨钙素似乎通过刺激白色脂肪组织中脂联素的分泌来增加胰岛素敏感性【Cell Signal. 2015;27:532–544】。然而，在骨钙素与胰岛素敏感性以及葡萄糖耐量之间的关联的临床研究中报告了不确定的结果。例如，由于双膦酸盐和地舒单抗治疗导致骨钙素循环水平降低的个体并未表现出糖尿病发病率的增加【J Bone Miner Res. 2013;28:1348–1354；Diabetes Metab Res Rev. 2018;34(4):e2991】。此外，尽管骨重塑率增加且骨钙素血清水平升高，但诊断为原发性甲状旁腺功能亢进的患者表现出胰岛素抵抗【Clinics. 2016;71:464–469】。BMD和FRAX与T1DM相比，T2DM的BMD正常甚至升高，比年龄和性别匹配的对照组高出5%至10%( Osteoporos Int. 2007;18(4):427-444, JAMA. 2011;305(21):2184-2192)。这可能是高体重指数(身体质量指数)、胰岛素抵抗和高胰岛素血症以及生长途径激活的后遗症。低骨转换增加了二次矿化，并导致高于预期的BMD，但这也可能由于更脆的骨基质矿物质导致骨脆性增加(J Bone Miner Res. 2019;34(7):1191-1206)。然而，低于一般人群而言，相对较低的BMD会导致骨折率增加，但T2DM与非T2DM的患者相比，骨折发生的T评分更高。同样，对于任何给定的FRAX评分，绝对骨折风险也较高，因为该评分未将DM作为临床风险因素(JAMA. 2011;305(21):2184-2192)。然而，可通过将年龄增加10岁或纳入类风湿性关节炎，对主要骨质疏松性骨折风险进行糖尿病FRAX校正，以及通过将年龄增加10岁或将T评分降低0.5，对髋部骨折风险进行校正(J Bone Miner Res. 2018;33(11):1923-1930)。 几项发现支持在T2DM观察到的骨量增加。首先，肥胖是出现胰岛素抵抗和高血糖的中心决定因素，对骨量有积极影响【Arch Biochem Biophys. 2010;503:20–27】。糖尿病患者的骨重塑通常减少【Bone. 2016;82:69–78】。此外，一项临床研究描述了T2DM骨量与血清骨钙素水平之间的负相关关系。这些结果很可能意味着骨转换不仅减少，而且对T2DM的骨量也有保护作用【Eur J Endocrinol. 2017;176:21–30】。高胰岛素血症是T2DM保护骨量的另一个因素。T1DM和T2DM之间生长因子和脂肪因子分泌的显著差异当然是另一个需要考虑的问题。T1DM通常与低血清IGF1水平有关，但这不是T2DM激素改变的一部分。然而，T2DM主要表现为白色脂肪组织分泌脂肪因子的炎性特征，表现为瘦素、chemerin、抵抗素、TNF和白细胞介素水平升高，而脂联素水平降低。瘦素和脂联素对骨有复杂的影响，但关于它们对骨的最终影响仍无定论【Comp Physiol. 2017;8:315–349】。 骨微结构尽管BMD增加，但使用HRpQCT和骨活检记录的微结构异常显著但不一致(J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(9): 3240-3250 ；J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(11): 5045-5055；J Bone Miner Res. 2013;28(2): 313-324)。总体而言，HRpQCT研究显示桡骨和胫骨皮质体积减少、皮质孔隙率增加的趋势(J Bone Miner Res. 2013;28(2):313-324 ；J Bone Miner Res. 2017;32(5):1062-1071);然而，一些研究则表明正常的皮质参数(J Bone Miner Res. 2017;32(5):1062-1071；J Bone Miner Res. 2014;29(4):787-795)。研究设计、人口统计学(年龄、性别、DM持续时间和血糖控制)、骨内膜边缘定义的差异以及外周部位固定与测量距离的使用可能是导致这些不一致的促成因素。 在大多数HRpQCT研究中，骨小梁结构似乎得到了保留(J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(11):5045-5055 ；J Bone Miner Res. 2010;25(2):285-291)，然而T2DM的TBS与没有T2DM的患者相比较低(Osteoporos Int. 2019;30(10):2079-2085 ；PLoS One. 2019;14(9):e0222571)。这种差异可能是由于皮质骨小梁化及其在HRpQCT研究中的配准（registration）(J Bone Miner Res. 2015;30(4):621-629)，或T2DM的位点特异性小梁异常。 使用骨探针（osteoprobe，一种新型的手持式显微压痕仪，用于体内测试骨骼）测量胫骨前部骨膜表面抗穿透性的微压痕分析显示了更一致的结果。所有研究中均显示，与非T2DM的对照组相比，T2DM绝经后妇女的骨材料强度指数(BMSi)降低3.6%至11.7%( J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(6):2502-2510；J Bone Miner Res. 2017;32(5):1062-1071；J Bone Miner Res. 2014;29(4):787-795)。
总之，BMD低估T2DM患者的骨折风险(见图3)。客观地说，对于相似的髋部骨折风险，据估计T2DM女性和男性的T评分分别比正常血糖个体高0.59 (95%置信区间，0.31–0.87)和0.38 (95%置信区间，0.09–0.66)【JAMA. 2011;305:2184–2192】。由于糖尿病患者的发病率和死亡率增加，且骨折结局在该人群中更差，因此必须强调对骨质疏松性骨折的含义的认识。 糖尿病药物
↑、增加；↓，下降；=，不变；DPP4i，二肽基肽酶抑制剂；GLP1，胰高血糖素样肽1；ND，无数据；SGLT2，钠依赖性葡萄糖共转运蛋白2。 Osteoporos Int. 2015;26(8):2073–2089 磺脲类很少有临床研究检查磺脲类药物对骨的影响；然而，可用数据表明对骨健康和骨折风险的中性或潜在有益的影响(Diabetologia. 2005;48(7):1292-1299；J Bone Miner Metab. 2010;28(5):554-560)。低血糖理论上可能会增加跌倒风险，从而导致骨折，一项研究揭示了当前使用磺脲(而非以前使用)与髋部骨折增加之间的关联(Bone. 2017;95:136-142)，与此观点一致。 二甲双胍二甲双胍仍然是T2DM治疗的一线药物。令人放心的是，临床前试验已反复证明通过激活骨髓祖细胞可增加骨形成(J Cell Biochem. 2011;112(10):2902-2909)。临床试验通常也显示对BMD和骨折率的中性或积极影响(Osteoporos Int. 2019;30(6):1167-1173)。 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类药物通过激活核激素受体过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR-γ)发挥其胰岛素增敏作用，同时促进脂肪细胞分化，减少成骨细胞生成，抑制成熟成骨细胞功能(Nat Rev Endocrinol. 2010;6(11):629-636)。临床试验显示了增加骨折率的类效应，对22项研究的荟萃分析表明，T2DM女性的肱骨、手和足骨折增加了一倍(Bone. 2014;68:115-123.)。其他研究也显示，男性的椎骨和其他骨折增加(J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(8):2792-2798)。 钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂钠-葡萄糖共转运体-2 (SGLT-2)抑制剂通过抑制近端肾小管的葡萄糖重吸收诱导糖尿并改善血糖控制。肾小管磷酸盐重吸收增加，这在理论上可能会促进继发性甲状旁腺功能亢进伴骨变化。早期的达格列净汇总分析未显示骨折风险增加(Drug Saf. 2014;37(10):815-829);然而，在一项随机对照研究中，与安慰剂相比，卡格列净与BMD下降和骨折增加有关(Diabetes Obes Metab. 2015;17(3):294-303)。但是，来自卡格列净心血管评估研究(CANVAS)计划(CANVAS和CANVAS-R)的评估未证实使用卡格列净会增加骨折风险(Bone. 2014;68:115-123；Diabetologia. 2019;62(10):1854-1867；Diabetes Metab Res Rev. 2019;35(7):e3170)。最近的荟萃分析汇总了卡格列净、恩格列净和达格列净的数据，也未显示骨折风险增加(Diabetes Metab Res Rev. 2019;35(7):e3170；Diabetes Metab. 2019;45(5):436-445)。需要进行额外研究，以明确卡格列净是否会导致骨折风险出现药物特异性增加或可能产生类效应，但在此期间，FDA已发出了开卡格列净处方的警告以及相关的骨折风险。 肠促胰岛素基于肠促胰岛素的治疗(包括二肽基肽酶4 /DPP4)抑制剂和胰高血糖素样肽-1 /GLP-1类似物)革新了T2DM的治疗，而DPP4和GLP-1也可能在骨和能量代谢之间提供关键的联系(Nat Commun. 2020;11(1):87)。这些治疗可提高GLP-1水平，从而刺激胰岛素产生并抑制胰高血糖素释放。GLP-1受体存在于成骨细胞和破骨细胞中，并且动物模型表明使用GLP-1类似物给药时骨小梁质量增加(Bone. 2015;81:459-467)。最近，破骨细胞衍生的DPP4已被确定为骨重塑和能量代谢之间的潜在联系者。此外，在T2DM患者中，由地舒单抗诱导的对破骨细胞来源的DPP4的抑制可能有助于改善葡萄糖稳态的新发现，也为将来研究RANKL抑制在同时治疗骨质疏松症和T2DM中的作用提供了强有力的理论依据(Nat Commun. 2020;11(1):87)。 临床研究显示，使用DPP-4抑制剂可产生中性效应或降低骨折率(Diabetes Care. 2011;34(11):2474-2476；Diabetes Obes Metab. 2017;19(3):421-428；Diabetes Res Clin Pract. 2016;116:288-298；Sci Rep. 2016;6:29104)。一项早期的大型丹麦病例对照研究(Calcif Tissue Int. 2015;97(5):506-515)以及对28个RCT的荟萃分析(J Diabetes. 2014;6(3):260-266)显示骨折风险无增加。然而，随后的荟萃分析显示，GLP-1类似物之间的结果不一致，使用利拉鲁肽可减少骨折，但使用艾塞那肽可增加骨折(Endocrine. 2015;48(1):107-115)。最近的荟萃分析报告显示，与安慰剂或其他抗糖尿病药物相比，总体GLP-1类似物治疗降低骨折风险(Diabetes Metab Res Rev. 2019;35(7):e3168.；Osteoporos Int. 2018;29(12):2639-2644)。重要的是，这些研究的骨折事件较少，大多持续时间较短，骨折不是主要的试验终点。总体而言，肠促胰岛素治疗的骨折风险的当前证据提示对骨健康有中性或可能有益的影响，需要额外的证实性研究。 胰岛素来自T1DM的临床前数据和知识表明，胰岛素对骨具有合成代谢作用并增加BMD，主要通过IGF-1信号和AMPK激活(Endocrinology. 2016;157(1):268-281)。在T1DM研究中，强化胰岛素替代与稳定的BMD和骨转换标记物减少相关(Osteoporos Int. 2000;11(5):455-459)。临床数据在T2DM更具争议性，一些报告显示伴胰岛素治疗骨折率增加(Diabetes Care. 2008;31(3):391-396；Diabetes Care. 2001;24(7):1192-1197)，而其它没有显示这种增加(Diabetologia. 2005;48(7):1292-1299)，差异可能与研究中不同的患者人口统计学以及T1DM与T2DM之间的不充分区分有关。尽管胰岛素治疗后骨折率增加可能是由于低血糖和跌倒次数增加所致，但尚未得到证实。此外，T2DM的胰岛素需求可能是疾病持续时间或严重性增加及其相关并发症和合并症的替代因素(Diabetologia. 2017;60(7):1170-1179)。 评估和管理骨折的临床和生化风险因素应类似于一般人群进行评估。鉴于骨折风险(尤其是在T2DM)对于任何给定的T评分而言标准都更高，因此需要仔细解释DXA得出的BMD和T评分。有人建议对DM患者采用< -2.0的较高T评分界限作为治疗阈值(Osteoporos Int. 2018;29(12):2585-2596)，但这些建议尚未在临床试验中得到验证。FRAX和Garvan骨折风险计算器可能有所帮助，但通常不足以捕捉DM中FRAX的骨折风险，需要进行相应调整(见上文)。TBS和TBS调整的FRAX模型可能会增强DM中的骨折预测，但在T1DM和T2DM中需要进一步的验证研究。常规的胸腰椎X线检查可能会捕捉到形态计量椎体骨折，并有助于对需要特定药物治疗的患者进行分层(Diabetes Care. 2020;43(1):137-144)。 严格的血糖控制与降低骨折风险相关，但应与低血糖和跌倒风险进行权衡(Diabetes Res Clin Pract. 2016;115:47-53)。DM患者出现神经病变、视觉障碍或视网膜病变时，也会增加跌倒风险，从而导致骨折。应考虑这些以及跌倒的其他风险因素(如低血糖、肌病、某些药物/如降压药和环境因素)。还应评估医学合并症和自身免疫性疾病，并提倡避免使用具有不良骨影响的药物。营养和体重也是重中之重，但体重减轻与不利的骨结局相关，应谨慎管理以减少骨和肌肉损失(后有关于“肥胖/减重手术和骨质疏松”的内容)。应根据一般人群的指南，优化负重和高强度阻力训练运动、钙摄入量和维生素D状况。性腺功能减退的治疗应遵循内分泌学会的相关指南。 药物干预尽管糖尿病和骨质疏松症并存的患病率较高，但尚无研究直接评估T1DM或T2DM患者使用抗吸收或合成代谢药物的情况。然而，事后分析和丹麦的一项大型队列研究显示，与非糖尿病患者相比，双膦酸盐和雷洛昔芬在增加T1DM和T2DM患者腰椎BMD和降低椎体骨折率方面的疗效相当，尽管已存在低骨转换(Calcif Tissue Int. 2011;88(3):209-214；Diabetes Care. 2004;27(7):1547-1553；J Bone Miner Res. 2008;23(1):112-120)。髋部BMD增加和非椎骨骨折减少的数据不太清楚，一项使用阿仑膦酸钠的研究显示无差异(Diabetes Care. 2004;27(7):1547-1553)，而另一项在没有DM的患者中证明有更大的功效(Adv Ther. 2007;24(6):1314-1320)。 对291例T2DM参与者和3751例非糖尿病参与者进行的大型观察性研究的分组分析显示，特立帕肽治疗BMD和非椎骨骨折的获益相当(Bone. 2016;91:152-158)。在最近一项针对椎骨终点研究的阿巴罗帕肽/ Abaloparatide(ACTIVE/ Abaloparatide Comparator Trial In Vertebral Endpoints)对照试验(一项3期、双盲、随机、安慰剂-对照以及积极治疗-对照研究)的事后分析中，与未接受T2DM积极治疗的妇女相比，接受阿巴罗帕肽治疗的T2DM绝经后妇女在BMD和TBS方面取得显著改善(JBMR Plus. 2020;4(4):e10346)。在FREEDOM和FREEDOM扩展研究的分组分析中(Bone. 2020;134:115268)，地舒单抗显著增加骨质疏松症和糖尿病受试者的BMD并降低椎骨骨折风险。未观察到非椎骨骨折减少。尚无研究检查骨硬化素抑制剂罗莫索珠单抗（romosozumab）对DM患者的获益。总之，目前的抗骨质疏松治疗被认为对糖尿病患者和非糖尿病患者具有相似的疗效；然而，这些结果依靠事后分析和病例对照研究，支持性数据的强度不高。 3. 甲旁亢 原发性甲状旁腺功能亢进症(PHPT)通常发生于> 50岁的个体，且相对常见，女性患病率为233/10万，男性患病率为85/10万(J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(3):1122-1129)。 持续性高钙血症伴甲状旁腺激素(PTH)水平升高或异常正常，可能导致PHPT。但是，应排除家族性低钙高钙血症(Osteoporos Int. 2017;28(1):1-19；JAMA Surg. 2016; 151(10): 959-968；J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101(5): 2185-2195；BMJ. 2012; 344:e1013)。
近几十年来，原发性甲状旁腺功能亢进的临床表现已从明显的骨病、肾结石和显著的高钙血症转变为无症状疾病的生化表现。
甲状旁腺切除术的根治治疗可部分逆转BMD的损失，有报告称在成功进行甲状旁腺切除术后的前12个月和48个月内BMD分别增加12%和20%( J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(11):4007-4012)。队列研究数据显示，甲状旁腺切除术后所有骨折和肾结石形成的风险降低(World J Surg. 2002;26(5):532-535；BMJ. 2002;325(7368):807)。在甲状旁腺切除术前后评估的109例PHPT慢性肾病(CKD)患者的回顾性研究中，成功的手术似乎还可防止肾功能下降(J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(8):3069-3073)。 对于不符合指南要求或无法或不愿接受手术的无症状PHPT患者，监测似乎是一种安全的选择，最长可达8-10年(Osteoporos Int. 2017;28(1):1-19)，钙摄入无需严格限制，并保持足够的维生素D状态。此外，除了每年监测生化特征外，建议每1-2年进行一次BMD评估(Osteoporos Int. 2017;28(1):1-19)。对于无法或不愿接受甲状旁腺切除术的患者，对于腰椎、髋部或三分之一桡骨T评分≤2.5的患者，或存在脆性骨折的患者，应考虑抗再吸收治疗。 阿仑膦酸钠在改善PHPT的BMD方面具有公认的疗效(J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(7):3319-3325)。然而，任何口服或静脉注射双膦酸盐的治疗也是有效的(J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(10):3561-3569)。 最近的一项回顾性纵向研究也检验了地舒单抗(denosumab)在PHPT老年妇女骨质疏松症治疗中的潜在作用。25例PHPT老年妇女(平均年龄78岁)和25名例匹配的原发性骨质疏松症妇女接受Denosumab治疗24个月(J Am Geriatr Soc. 2018;66(3):518-524)。PHPT女性的股骨颈和全髋关节BMD变化大于原发性骨质疏松症女性(P < 0.05)。每组中有两例受试者发生意外骨折。需要进行更大规模的研究，以比较在PHPT使用地舒单抗与其他抗再吸收治疗的效果。 西那卡塞是一种通过增加甲状旁腺上的钙敏感受体对细胞外钙的敏感性而发挥作用的钙模拟物，已被证明在减轻PHPT高钙血症中有益处，但其不改善BMD(J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(10):3561-3569)。使用西那卡塞，70%-80%的PHPT患者血清钙水平恢复正常，但约50%的患者PTH未能恢复正常(Endocr Connect. 2018;7(2):R56-R68)。欧洲药品管理局(EMA)和美国 FDA已批准西那卡塞用于治疗甲状旁腺癌的高钙血症和治疗无法行甲状旁腺切除术的PHPT患者的重度高钙血症。
最近对121例(其中91名女性)疑似遗传性PHPT患者(平均年龄41岁)进行的回顾性基因检测发现，致病种系变异体占16%，包括PHPT基因CDC73 (n = 1)和MEN1 (n = 6)，以及家族性低钙高钙血症基因CASR (n = 11)和AP2S1 (n = 1，儿科病例)。家族史是该队列中遗传性PHPT的最强预测因素(Clin Endocrinol (Oxf). 2020;93(4):409-418)。 在PHPT管理中仍然存在显著的认知不足，包括首次手术失败后的最佳治疗和长期结局。希望未来的研究能够回答这些重要的临床问题。 4. 甲亢和亚临床甲亢
与游离甲状腺素(fT4)相比，核甲状腺激素受体(TRs)与fT3的结合亲和力更高，约为前者的30倍，这是由于对甲状腺激素受体功能亚型的亲和力不同。特别是，Met256-TRα1/Met310-TRβ1可显著增强TRs对fT3的亲和力，但不会增强fT4的亲和力，因此可确定fT3为何是更具生物活性的激素(J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(8):3491-3500)。甲状腺激素的净效应是由它引起的靶组织中三碘甲腺原氨酸(T3)应答基因表达的变化引起的。 促甲状腺素/T4/T3对骨的影响甲状腺功能亢进症对BMD的有害影响通常归因于fT4和fT3的高循环水平。但是，促甲状腺素(TSH)水平单独也可能有影响。这在临床上是有意义的，因为亚临床甲状腺功能亢进症(定义为fT3和fT4水平正常以及TSH抑制)与骨密度降低相关。甲状腺激素的作用由fT3与其核受体的相互作用决定，其中甲状腺激素受体α (TRα)是关键的介质(Mol Endocrinol. 2007;21(8):1893-1904) (图5，Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(16):7604-7609)。此外，2型碘甲腺原氨酸脱碘酶(D2)作为骨骼中T3作用的局部前受体调节剂(Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(16):7604-7609)。尚不清楚T3是否直接作用于破骨细胞，或其对骨吸收的刺激作用是否是对T3直接作用于成骨细胞、骨细胞、基质细胞或其他骨髓细胞谱系的继发反应(Endocr Rev. 2016;37(2):135-187)。然而，有证据表明，在大多数甲状腺机能亢进较低TSH状态下可直接影响骨骼(Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(24):9891-9896)。TSH可能通过膜结合的TSH受体对骨重塑产生独立的抑制效应，低TSH状态通过肿瘤坏死因子(TNF)α增强破骨细胞活性(Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(24):9891-9896)。甲状腺功能亢进还会导致高钙血症和高尿钙，从而导致全身钙的净损失。
冯·雷克林豪森(Von Recklinghausen)在1891年首次描述了一例死于甲状腺功能亢进症年轻女性长骨的“虫蛀”外观。甲状腺功能亢进会增加骨重塑率。正常的骨重塑周期持续150-200天(约< 7个月)，但在甲状腺功能亢进状态下，其持续时间减半。由于在每个基本多细胞单元中骨吸收所需的时间比骨形成所需的时间短得多，骨损失随着高骨重塑而发生，导致骨再吸收和形成的体积之间的负平衡(Nat Rev Rheumatol. 2019;15(4):225-236)。 甲状腺功能亢进对骨密度和骨折的影响骨质疏松症是未治疗和持续性甲状腺毒症的共同特征。对研究成人甲状腺功能改变对BMD和骨折风险的影响的研究进行解读是困难的，因为研究会纳入患有各种甲状腺疾病的受试者以及绝经前和绝经后女性或男性的组合。 Graves病是甲亢最常见病因，占病例的60%-80%(Endocrine. 2017;56(3):568-578)。 在一项针对Graves病绝经后妇女的研究中，与年龄和性别匹配的对照组相比，Graves病组中椎骨骨折和骨质疏松症的患病率几乎增加一倍(Clin Endocrinol (Oxf). 2020;93(2):204-211)。 一些甲状腺癌的长期治疗需要低至抑制水平的TSH以减少复发。在分化型甲状腺癌患者中，椎体骨折与TSH水平< 1.0 mU/L显著且独立相关，并且与骨量减少或正常BMD相比，在骨质疏松受试者中，这种情况更为常见(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(3):956-964)。接受抑制性甲状腺素剂量治疗的甲状腺癌患者发生骨折的风险增加，可能是由于骨形状学改变伴髋关节皮质截面积和厚度的减少，而非BMD(Bone. 2016;83:104-110)。非承重骨也受TSH抑制治疗的影响，在绝经后妇女中，骨吸收率较高会导致骨小梁和皮质骨丢失(Clin Endocrinol (Oxf). 2015;82(2):197-204)。 最近对70 298名受试者进行的大型荟萃分析表明，TSH值< 0.01 mU/L分别与髋部和脊柱骨折风险增加2倍和3.5倍有关(JAMA. 2015;313(20):2055-2065)。总体而言，亚临床甲状腺功能亢进症也与骨丢失和骨折相关。在甲状腺功能正常的成人中，TSH较低（0.45-0.99mIU/L）与髋部骨折的危险比(HR)为1.25 (95% CI，1.05至1.49)有关，而FT4较高与非脊椎和髋部骨折的风险增加有关(J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(8):2719-2728)。循环TSH较低的女性发生椎体骨折的风险较高，与年龄、绝经年龄和胰岛素抵抗无关。甲状腺激素水平对骨折风险没有明显的额外影响(J Bone Miner Metab. 2017;35(2):227-233)。在接受甲状腺功能亢进治疗的正常甲状腺女性中，发现硒状态与骨转换呈负相关，与BMD呈正相关(J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(11):4061-4070)。 开始抗甲状腺治疗并达到甲状腺功能正常可逆转明显甲状腺功能亢进引起的骨丢失。然而，一项研究绝经前妇女亚临床甲状腺功能亢进症治疗的前瞻性研究发现，对BMD无有益影响(Endocr J. 2002;49(3):307-314)。既往甲状腺功能亢进病史也与髋部骨折增加2倍有关(Ann Intern Med. 2001;134(7):561-568)，提示甲状腺毒症治疗后BMD未完全恢复。大量研究评估了成功治疗甲状腺功能亢进症后的BMD，并报告在开始治疗后的前1-2年内，使用有效的抗甲状腺治疗后，BMD显著恢复，但可能不完全。在RCT，男性Graves病患者在利塞膦酸（risedronate）治疗12个月后脊柱和桡骨BMD显著升高(J Bone Miner Metab. 2006;24(2):105-113)。在甲状腺癌患者中接受抑制性甲状腺素剂量治疗2年以上的帕米膦酸盐治疗也可导致脊柱和总髋部BMD增加(J Bone Miner Metab. 2006;24(2):105-113)。 5. 性腺功能减退和骨质疏松 卵巢早衰（早发卵巢功能不全/ Premature ovarian insufficiency）早发卵巢功能不全(POI/ Premature ovarian insufficiency)是原发性卵巢功能不全，也称卵巢早衰（premature ovarian failure）或早绝经（premature menopause），定义为小于40岁时卵巢功能丧失(Human Reprod. 2016;31(5):926-937)，患病率为3.7%(Climacteric. 2019;22(4):403-411)。
然而，大多数女性自发性POI的病因尚不清楚(Human Reprod. 2016;31(5):926-937)。 POI的特征为高促性腺激素性性腺功能减退，表现为原发性或继发性闭经或不孕。 骨质疏松症是女性POI患者关注的重点之一(Climacteric. 2011;14(5):565-572；Climacteric. 2011;14(4):428-437)，根据所使用的定义和POI的原因，估计患病率在8%-27%之间(Human Reprod. 2020;35(1):203-211；PLoS One. 2016;11(12):e0164638；Menopause. 2017;24(4):371-378；Menopause. 2007;14(3 Pt 2):567-571；Bjog. 2017;124(10):1525-1535)。与年龄匹配的绝经前妇女相比，自发性或手术性POI妇女的腰椎和股骨颈BMD显著降低(Menopause. 2007;14(3 Pt 2):567-571；Bjog. 2017;124(10):1525-1535；J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(7):2277-2283；Endocrine. 2017;58(3):413-425)。与正常绝经年龄的女性相比，骨质疏松症的风险增加(比值比2.54；95% CI，1.63，3.96) (Human Reprod. 2020;35(1):203-211)，尤其是年龄< 70岁的女性(Human Reprod. 2020;35(1):203-211；Menopause. 2007;14(3 Pt 2):567-571)。与报告绝经年龄较大的女性相比，患POI的女性发生骨折的风险也更大(Menopause. 2017;24(4):371-378)。
重要的是，FRAX等骨折风险评估工具未针对40岁以下的女性进行验证。 对POI女性患者骨健康管理临床指南的系统评估显示，研究质量参差不齐，缺乏高质量证据来指导管理(Maturitas. 2019;128:70-80)。所有指南均同意POI应开始ET(酌情添加孕激素)并持续至至少正常绝经年龄，但在双能X线吸收法(DXA)筛查和监测方面出现变化，且未就最佳ET达成共识。血清骨转换标志物和对ET的反应在不同的研究中有所不同，在建议常规使用之前需要进一步研究。POI妇女表现出骨质疏松症相关认知的缺乏，这会对筛查行为和钙摄入量产生负面影响(Clin Endocrinol (Oxf). 2019;91(4):498-507)。 Z评分< 2可用于定义绝经前妇女的低BMD(2019 International Society for Clinical Densitometry position statement); 然而，使用T得分<−2.5可以用来诊断患有已知影响骨代谢的慢性疾病的年轻人的骨质疏松症(Osteoporos Int. 2012;23(12):2735-2748)。 尽管受到小样本量、异质性人群和方法学差异的限制，但包括POI妇女在内的系统评价表明，与接受安慰剂的妇女相比，ET维持或增加腰椎、股骨颈和髋部BMD(Endocrine. 2017;58(3):413-425)。然而，BMD反应因POI病因或ET类型而异。缺乏骨折结局。较高的雌激素剂量(2 mg口服或100-150 mcg经皮雌二醇)优于较低的口服雌激素剂量或30-mcg联合口服避孕药用于腰椎或股骨颈BMD累积(Clin Endocrinol (Oxf). 2010;73(6):707-714；Endocrine. 2017;55(2):366-375；J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(9):3497-3505)。然而，最近的一项观察性研究(Menopause. 2020;27(10):1110-1116)表明，与较高剂量的ET相比，使用30-mcg炔雌醇联合口服避孕药与类似的腰椎、股骨颈和总髋部BMD增加相关。在1年随访时，对60例继发于干细胞移植的POI妇女的研究报告单独补充钙/维生素D后腰椎BMD显著降低，口服2 mg雌二醇后无显著变化，但每周口服35 mg利塞膦酸或3次唑来膦酸输注后BMD显著升高(Bone Marrow Transplant. 2006;37(1):81-88)。联合睾酮治疗的结果喜忧参半。在一项针对14例特纳综合征(TS)女性患者应用1.5 mg甲基睾酮的试点研究中，观察到阳性BMD效应 (J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12):4820-4827);而在涉及145例具有特发性正常核型POI的妇女的RCT研究中，没有观察到联合经皮睾酮的获益(J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(9):3418-3426)。 对于有POI且禁忌使用ET的女性患者，例如乳腺癌患者，需要考虑替代性抗再吸收治疗(Human Reprod. 2016;31(5):926-937)。 特纳综合征TS是POI最常见的遗传原因，影响到2000个活产女婴中的1个(Hum Genet. 1991;87(1):81-83)。它是由X染色体完全或部分单体，或X染色体的其他结构异常(等染色体Xq或环状)引起的，可伴有与较轻表型相关的镶嵌现象。TS的主要特征是身材矮小和高促性腺激素性性腺功能减退，外源性生长激素治疗和激素替代治疗(HRT)是TS的标准治疗方法。TS还与独特的身体特征、高出3倍的死亡率以及一生中的许多合并症有关，包括骨质疏松症和脆性骨折(J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(2):dgz039)。 TS女性因骨质疏松性骨折住院的风险是普通人群的两倍(J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(2):dgz039；J Clin Epidemiol. 1998;51(2):147-158)，平均无骨折生存期缩短10年(Clin Endocrinol (Oxf). 2003;59(1):89-96)。骨折主要发生在前臂(Clin Endocrinol (Oxf). 2003;59(1):89-96；J Clin Endocrinol Metab. 1991;73(2):355-359)，45岁后增加(Clin Endocrinol (Oxf). 1999;51(4):497-502；Clin Endocrinol (Oxf). 2018;89(1):46-55)。55%-88%的TS成年女性受低BMD影响(Clin Endocrinol (Oxf). 2006;65(5):643-647；J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(9):E1517-E1526；Climacteric. 2017;20(5):442-447);然而，评估TS中的骨骼脆性具有挑战性。源于DXA的面骨矿物质密度(aBMD/ areal bone mineral density)是一种二维测量方法，在身材矮小(身高< 150 cm)且骨大小较小的患者中，它会低估BMD (Am J Clin Nutr. 1994;60(6):837-842)。在TS队列中根据身高或骨大小校正BMD的研究显示，某些患者的BMD降低(Acta Paediatr. 2014;103(1):e38-e42；Osteoporos Int. 2010;21(12):2093-2099；J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(1):193-199；Climacteric. 2017;20(5):436-441)，但不是所有病历均报告(J Clin Endocrinol Metab. 1991;73(2):355-359；Clin Endocrinol (Oxf). 1997;47(3):367-370；Pediatr Res. 2001;50(3):417-422；Horm Res. 2000;53(2):72-76)。此外，由于年轻人中BMD与骨折风险之间的关系尚未完全确定，因此在年轻成年人群中使用BMD存在问题(Osteoporos Int. 2012;23(12):2735-2748)。 高分辨率外周定量CT(HRpQCT/ High-resolution peripheral quantitative computed tomography)和外周定量CT(pQCT/ peripheral quantitative computed tomography)可测量体积骨矿物质密度(vBMD/ volumetric bone mineral density)，可避免因身材矮小而低估BMD的问题，而且它们还可评估骨微结构。最初的pQCT研究报告TS青少年和青年患者前臂的皮质缺损(低皮质区、薄皮质和低皮质vBMD)( Osteoporos Int. 2010;21(12):2093-2099；J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(12):5819-5823；Clin Endocrinol (Oxf). 2011;74(4):445-452)。然而，随后的研究(Osteoporos Int. 2015;26(3):1213-1218；J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(3):1188-1197)，校正部分容积效应(pQCT的一个局限性)，在此TS队列中未发现皮质缺损，而是注意到在青春期发育期间pQCT衍生的小梁vBMD减少(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(3):1188-1197)。使用HRpQCT的两项研究(J Bone Miner Res. 2012;27(8):1794-1803；Calcif Tissue Int. 2016;98(1):49-59)还发现在桡骨和胫骨处受损的小梁结构，但没有显著的皮质缺损。只有1项研究评估了TS队列中骨小梁评分(TBS/ trabecular bone score)的效用，发现TBS(包括在随年龄变化的统计模型中)比脊柱或股骨颈BMD更能预测普遍骨折(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(10):3792-3800)。
性腺功能衰竭导致的慢性雌激素缺乏可能是TS骨折风险的主要决定因素。雌激素是一生中骨健康的关键激素调节剂，在骨骼生长期间的骨量累积、成年期的骨骼稳态和绝经期间的骨丢失中起着重要作用(Nat Rev Endocrinol. 2013;9(12):699-712)。POI是TS中的一个重要问题，通常发生于高达90%的TS女性患者(J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(6):1810-1813)。在意大利TS队列中，仅分别观察到32%和16%的患者出现自发性青春期和月经初潮，通常发生在镶嵌性核型的TS妇女中(132)。用于青春期诱导的HRT开始延迟和多年不连续使用雌激素对成年期脊柱和股骨颈BMD和TBS有不利影响(Climacteric. 2017;20(5):442-447；J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(10):3792-3800)。实际上，在纵向研究中，在TS成人中进行的充分HRT可维持或改善了BMD(Endocrine. 2017;55(2):366-375；Eur J Endocrinol. 2009;161(2):251-257；Endocr J. 2003;50(3):263-269)，与对照组相比，HRT充足的女孩骨折率相似(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(3):1188-1197)。 因此，HRT是确保TS女性最佳骨健康的关键。最近的TS指南(Eur J Endocrinol. 2017;177(3):G1-G70)对于闭经伴促性腺激素升高的患者，建议在11-12岁之间早期使用HRT进行青春期诱导，以防止对骨骼的有害影响，直至自然绝经年龄。使BMD最大化的最佳HRT方案仍在研究中。荟萃分析的结果表明，生理性雌二醇可能比合成雌激素更有益(Endocrine. 2017;55(2):366-375)。然而，经皮给药途径优于口服给药途径的优势尚未得到证实，较高剂量的雌二醇是否能改善骨结局尚未得到证实。然而，指南建议起始低剂量雌二醇(E2)，优选经皮给药，在2-3年内缓慢增加至成人剂量给药，一旦发生突破性出血则添加孕酮，或在2年后 (Eur J Endocrinol. 2017;177(3):G1-G70)。 考虑到这种方式对身材矮小患者的限制，一旦开始服用成人HRT剂量，应进行DXA筛查，并每5年重复一次(Eur J Endocrinol. 2017;177(3):G1-G70)。甲基睾酮对BMD有积极作用(Endocrine. 2017;55(2):366-375)，而艾地骨化醇(eldecalcitol，一种活性维生素D类似物)也在2项小型研究中报告有积极作用(Endocr J. 2018;65(6):629-638)，但未在其他TS队列中复制。及时开始HRT是优化TS女孩骨健康的关键，TS妇女坚持HRT和维生素D补充，已显示可在成年期维持BMD(Eur J Endocrinol. 2009;161(2):251-257)。 男性性腺功能减退大多数骨质疏松症男性都有明确的继发性原因，包括男性性腺功能减退(MH/ male hypogonadism)( Clin Interv Aging. 2008;3(4):635-645)。MH是一种与睾丸未能产生足够的睾酮水平和/或正常数量的精子相关的临床综合征，可由睾丸水平的病理(原发性性腺功能减退)引起，或继发于下丘脑-垂体-性腺轴的破坏(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(5):1715-1744)。MH可影响所有年龄的男性，儿科或青春期疾病会导致青春期延迟。由于先天性、结构性或破坏性病理，临床病程可能是永久性的，或者是功能性的，如果病因得到解决，则具有潜在的可逆性(Nat Rev Dis Primers. Published May 30, 2019;5(1):37)。 衰老睾丸的生理变化也可能导致睾酮水平下降，而LH水平在以后的生活中保持正常/不变，从而导致迟发性性腺功能减退(J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(9):1202-1209；J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(2):724-731)，是导致老年男性进行性骨丢失的重要原因。性腺功能减退的发生率随着年龄的增加而增加，的超过60岁男性约20%，超过70岁30%，超过80岁50% (J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(2):724-731；Int J Clin Pract. 2006;60(7):762-769)。≥50岁男性的骨质疏松症负担是女性的27%(Arch Osteoporos. 2020;15(1):59)，男性髋部骨折发生率与年轻5岁女性相似(Bone. 2018;114:116-124)。然而，髋部骨折相关的死亡率和致残率高于女性(J Orthop Surg Res. 2019;14(1):203)。据估计，24%的男性骨质疏松症是由MH引起的(Osteoporos Int. 2011;22(6):1845-1853)。 MH中也会出现雌激素水平不足的情况，因为雌激素来源于雄激素，主要是睾酮通过CYP19A1酶(芳香酶)芳构化后的产生(Physiol Rev. 2017;97(3):995-1043)。睾酮和雌激素对骨稳态均有直接和间接的影响。在小鼠模型中的实验表明睾酮直接作用于成骨细胞上的雄激素受体以促进小梁骨形成(J Bone Miner Res. 2015;30(7):1138-1149)，而睾酮介导的骨细胞信号传导阻止小梁骨吸收(J Bone Miner Res. 2012;27(12):2535-2543)。虽然破骨细胞上也存在雄激素受体，但其功能尚不清楚。 用于芳构化为雌二醇的可用睾酮前体的水平降低，可导致相对雌激素缺乏，因为血清雌二醇水平与睾酮水平高度相关(J Clin Invest. 2016;126(3):1114-1125)。事实上，众所周知，性腺功能减退男性的雌激素缺乏是导致骨丢失的主要缺乏的性类固醇激素，睾酮缺乏的直接作用较小。在一项探索睾酮和雌激素对成年男性骨骼的单独作用的实验中，Finkelstein等表明，在性腺抑制治疗(醋酸戈舍瑞林)中，年轻男性由于芳香酶抑制导致的雌激素缺乏会导致显著的骨丢失并升高骨标记物，而与睾酮水平无关(J Clin Invest. 2016;126(3):1114-1125)。 大量大型队列研究评估了老年男性性激素水平与BMD和骨折风险之间的关系。低雌二醇(Osteoporos Int. 2012;23(5):1553-156；J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(9):4314-4323；Arch Intern Med. 2008;168(1):47-54；J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(11):5240-5247)和高性激素结合球蛋白(SHBG)( J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(9):4314-4323；Arch Intern Med. 2008;168(1):47-54；J Bone Miner Res. 2016;31(12):2115-2122)伴低骨密度已有报道。此外(Osteoporos Int. 2012;23(5):1553-156；J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(9):4314-4323；J Bone Miner Res. 2008;23(10):1552-1560；Ann Intern Med. 2000;133(12):951-963)，同时存在低游离睾酮会增加骨折风险(Arch Intern Med. 2008;168(1):47-54)。睾酮的主要作用可能是对肌肉力量和身体表现的影响，而不是对BMD的影响，因此睾酮水平低会导致肌无力和高跌倒相关骨折发生率(J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(11):5240-5247)。原发性或继发性性腺功能减退的年轻男性的BMD一直较低(Clin Endocrinol (Oxf). 2016;85(2):189-195；J Bone Miner Res. 2015;30(8):1386-1393；J Clin Densitom. 2004;7(3):334-340；Mol Cell Endocrinol. 2000;161(1-2):47-51；Osteoporos Int. 2020;31(7):1261-1272；Andrology. 2017;5(5):898-904)。继发性性腺功能减退可能与BMD低于原发性性腺功能减退男性有关(J Endocrinol Invest. 2014;37(12):1225-1231)，尽管其机制尚不清楚，关于MH的潜在病因导致骨结局不佳的程度的数据仍然有限。 DXA用于评估MH的骨折风险。对于年龄小于50岁的男性，最好使用性别和种族特定参考数据进行Z评分，Z评分-2.0或更低定义为“低于预期年龄范围”(2019 International Society for Clinical Densitometry position statement. Accessed March 2, 2021)。国际骨质疏松基金会建议使用T评分< 2.5来诊断青年男女的骨质疏松症。FRAX和TBS可提供更多关于骨折风险的信息，但其使用分别限于≥ 40岁和≥ 50岁的成人。 对于MH的儿科病例和年轻男性，建议采用雄激素替代治疗(ART)来诱导和维持第二性征，并纠正睾酮缺乏症状(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(5):1715-1744)。ART可防止骨丢失并确保达到生理峰值骨量(Int J Endocrinol. 2015;2015:324524；Indian J Endocrinol Metab. 2012;16(6):947-951)。外源性睾酮治疗形式的ART不适用于希望生育的继发性性腺功能减退男性，因为它可能抑制精子发生(Nat Rev Dis Primers. Published May 30, 2019;5(1):37)。在晚期性腺功能减退的老年男性中，尽管ART已显示可改善脊柱和髋部的BMD(JAMA Intern Med. 2017;177(4):471-479；J Sex Med. 2016;13(8):1199-1211；J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(6):2011-2016)，但仍没有关于骨折预防的数据。因此，考虑到ART相关的潜在风险(红细胞增多、前列腺肥大生长、诱导或加重阻塞性睡眠呼吸暂停)，ART并非一种经批准的用于骨质疏松和骨折风险高的治疗方法。不管是否伴有MH，骨质疏松症特异性治疗(如双膦酸盐、地舒单抗和合成代谢药物)仍是一线治疗，而ART应保留给有性腺功能减退症状的男性(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(5):1715-1744；J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(6):1802-1822)。以后的内容中会涉及讨论前列腺癌男性患者骨质疏松症的治疗。  |
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