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编译：陈康 肥胖患者心力衰竭和心律失常的病理生理学肥胖对心脏功能的影响过度肥胖既可直接通过对心肌和血管系统的影响促进心脏功能的改变，也可间接通过肥胖相关的合并症促进心脏功能的改变。过多的脂肪组织积聚会导致血流动力学变化，包括血容量和心输出量增加以及全身血管阻力降低。由于肾素-血管紧张素-醛固酮和交感神经系统的激活，过度肥胖也会导致高血压。肥胖还会直接影响心肌，导致心肌脂肪积聚和随后的纤维化，从而导致LVDD和射血分数保留心力衰竭(HFpEF)。与对照组相比，伴有或不伴有肥胖的HFpEF患者的详细表型显示，肥胖伴HFpEF患者的同心LV重塑、右心室扩张和右心室功能障碍更严重。在心外膜脂肪厚度和心外膜脂肪体积较大的情况下，有证据表明肥胖伴HFpEF患者的心包约束和心室依赖性更强。肥胖伴HFpEF患者的运动能力也明显低于无肥胖的HFpEF患者和对照受试者。这是首批证明HFpEF在肥胖情况下具有独特病理生理表型的研究之一。与肥胖相关的动脉粥样硬化性心脏病可导致收缩功能障碍，最终导致射血分数降低的HF(HFrEF)。最后，与肥胖相关的合并症，如糖尿病、睡眠呼吸暂停和低通气综合征，可增加肺动脉高压、右心室和LV衰竭的风险。 肥胖与心力衰竭大量研究证实，肥胖是高血压、CVD和LVH病的主要危险因素，这些都是发生HF的强烈危险因素。此外，肥胖对左心室收缩功能，特别是左心室舒张功能有潜在的不良影响。多项研究已确定肥胖是心力衰竭发生的主要危险因素。在一项针对5881名弗雷明汉心脏病研究参与者的研究中，在对其他风险因素进行调整后，每增加1个单位BMI，HF的发病率在男性中增加5%，在女性中增加7%，并且HF的风险在整个BMI范围内增加。随后，几项大型前瞻性流行病学研究证实了这一点。其他过度肥胖的人体检测参数，如WC、WHR和腰高比也与HF风险独立相关，但它们通常不会增加BMI检测以外的HF实质性风险信息。内脏肥胖对心肌有多种局部效应，包括诱导心肌细胞肥大、心肌纤维化，以及激活与巨噬细胞浸润和细胞因子基因表达相关的炎性通路。VAT和异位部位(如心包/心外膜和肝脏)的过度脂肪堆积会导致循环血容量增加以及局部和全身促动脉粥样硬化炎性因子，从而增加卒中容量、心壁应力和心肌损伤，导致同心LVH、LV重塑，最终导致舒张和收缩性心力衰竭(图1)。最近的研究还表明，BMI升高与HFpEF风险的相关性比与HFrEF的相关性更强。事实上，在一项使用3项大型纵向研究数据的汇总分析中，Pandey等证明了较高的BMI与HFpEF风险之间存在较大关联，在不考虑其他心血管风险因素的情况下，超重和1类肥胖受试者的HFpEF风险分别高38%和56(图2)。在所有BMI分类中，健康水平低与HF的风险显著较高相关，这可能解释了接近50%的HF风险与BMI相关。  https://www.  肥胖和心力衰竭结局数据支持HF中存在肥胖悖论:超重或1类肥胖患者的临床结局优于体重正常且HF程度相似的患者，这在HFrEF中比在HFpEF中更常见。此外，目前已发现肥胖对HFrEF、HFpEF和急性失代偿性HF的心血管结局有保护作用。在BMI、WC和体脂百分比中也发现了这种肥胖悖论，尽管最近在HFpEF中的一项研究表明，单变量分析中WC越高，结果越好，而多变量分析中结果越差。最近发现，与普通人群相比，心力衰竭患者的心外膜脂肪组织较少，最近的一项研究发现，心力衰竭患者心外膜脂肪组织较少与心力衰竭死亡率较高有关，这是肥胖悖论的另一个方面。肥胖患者的BNP(脑钠肽)水平低于正常体重患者，包括HF患者。在重度肥胖患者中，减重手术后的体重减轻会增加NT-pro BNP(N-末端pro-BNP)水平，同时改善LVDD效应。在晚期心力衰竭中，额外的脂肪组织和较高的瘦肌肉质量也可能提供抵抗心脏恶病质和少肌症的储备，这与心力衰竭的心脏预后非常差有关。然而，体重超重和轻度肥胖且伴有不太严重的HF的患者也受到保护的确切原因尚不完全清楚。 肥胖与心律失常现在有令人信服的证据支持过度肥胖在确定心律失常风险中的重要性，尤其是在SCD和AF方面。 肥胖与SCD肥胖与SCD之间存在既定关联。在BMI，每增加5就增加16%的SCD风险，肥胖已被确定为SCD最常见的非缺血性原因。数据表明，身体脂肪分布可能有重要作用，提示腹型肥胖是SCD的标志物。这种关联的潜在机制多种多样，可能包括LVH、QT延长、室性早搏综合征和自主神经失衡。轻度肥胖和重度肥胖均与室性心动过速(VT)/室颤(VF)和晚期电位的较大风险相关，突出了在心律失常底物形成中的作用。报告肥胖症中VT/VF底物的临床数据主要来自尸检研究、组织多普勒或心内膜心肌活检。肥胖患者的VT/VF与LV直径和质量增加、同心LV肥大、LVDD和复极异常有关。肥胖和肥胖介导的SCD的常见发现是QRS碎裂，这是异质性传导的替代物。研究显示，QRS碎裂和纤维化都是SCD的独立预测因子，表明它们在肥胖中介导折返性室性心律失常的潜在作用。动物模型的机制研究已确定纤维化、离子通道重塑和连接蛋白减少的参与可能是致死性室性心律失常和SCD的驱动因素。在小鼠、兔和大鼠模型中，高脂肪饮食已证明(1)较高的室性心律失常频率，归因于氧化RyR2 (ryanodine受体2型)和随后较高的RyR2钙释放；(2)氧化应激状态、钙处理和推定的线粒体膜通透性转换孔组分的变化；和(3) LVH和复极异常。然而，这些变化是否能在已建立肥胖模型的心室中复制仍有待确定。据报告，心外膜脂肪组织与室性早搏、VT/VF以及各种原因的长期死亡率和SCD死亡率较高相关。此外，心外膜脂肪组织与传统的SCD和VT/VF风险因素显著相关。在心肌梗死后绵羊模型中，发现心肌内肥胖症和瘢痕边缘不连续传导与电生理特性改变和较高的VT倾向相关。也许更重要的是，心外膜脂肪组织浸润和随后的纤维化(如心房所示)可能驱动致死性心律失常和SCD的折返回路(图3)。考虑到约有一半的CVD死亡是由SCD引起的，肥胖也代表了一个可改变的目标，以减少我们社会中SCD的公共健康负担。临床上同样重要的是，在肥胖患者中，心脏骤停时，由于身体习惯，胸部按压和气道保护的效果可能会受到影响，并且随着患者体重的增加，该问题可能会恶化。与BMI增加相关的较高胸阻抗也可能降低除颤成功率。研究表明，严重肥胖与住院期间非VF或VF骤停(如果发生在住院后期)引起的院内心脏骤停后的较高死亡率相关，在幸存者中，出院回家的比率显著较低。  肥胖与房颤估计表明，肥胖可能占房颤病例的五分之一，占最近记录的人口增长的60%。体重增加和较高的中年BMI与以后生活中的房颤事件密切相关。在BMI，每增加5个单位，发生房颤的风险就会增加约29%。此外，当考虑身体脂肪分布时，这些数字可能低估了肥胖的影响。此外，BMI每增加5，术后房颤增加10%，消融后房颤增加13%。在肥胖背景下也证实了疾病进展，BMI值在30至34.9 kg/m2范围内与阵发性房颤进展为永久性房颤的可能性增加54%相关，2类肥胖(BMI35.0至39.9 kg/m2)与风险增加87%相关。超重和肥胖通过多种机制增加房颤风险，包括结构和电重塑，这些机制有助于心律失常基质的形成(图3)。在绵羊模型中进行的实验研究表明，短期体重增加会导致心房进行性重塑，包括纤维组织沉积增多、内皮素受体表达增多以及心房传导异常，进而导致房颤诱发率增加。随后的慢性绵羊肥胖模型扩展了这些发现，并描述了房颤底物的一种独特成分。此研究显示心包脂肪量显著增加。来自心包脂肪贮库邻近区域的心房心肌组织学样本显示，心外膜脂肪浸润心肌，可能导致电压异常、传导阻滞和更高的房颤易感性。临床数据也证明了肥胖和心外膜脂肪在促进房颤中的作用。早期研究表明，与体重正常的个体相比，接受电生理研究的肥胖患者更有可能出现较高的左心房压力和容积。此外，肥胖个体存在显著的左心房重塑和收缩力受损。在对高血压、睡眠呼吸暂停和糖尿病等常见心血管风险因素进行调整后，这些特征仍然显著。最近，对接受房颤消融治疗的较大队列患者进行了消融治疗前的心脏MRI和左心房电解剖标测研究。此研究表明，肥胖患者的心房重构明显增多，出现低电压区、传导减慢和心电图分级增加。在心外膜脂肪堆积较大的区域观察到了更明显的变化，突出了心外膜脂肪在促进房颤中的作用。心外膜脂肪组织已成为一种重要的致心律失常底物，这可能解释了肥胖患者发生房颤的过度风险。房颤与心外膜脂肪的关联强度大于腹部和整体肥胖的检测值，这增加了仅通过BMI定量时肥胖可能比先前怀疑的更有影响的可能性。心外膜脂肪组织在解剖上接近心房心肌，这为潜在的旁分泌信号提供了依据。肥胖症可能导致心房中易感电生理底物的机制包括脂肪浸润、脂肪因子介导的纤维化、LVDD和炎症等多种可能性。 肥胖患者心力衰竭和心律失常的治疗生活方式干预对心力衰竭和肥胖的影响目前，几乎没有证据表明HF中的体重减轻会导致更好的主要临床结局或更好的生存率，但体重减轻可减轻症状，改善生活质量和其他医学状况，如睡眠呼吸暂停或糖尿病。此外，在晚期HF中减重可提高肥胖患者接受积极干预的候选资格，如LV辅助装置植入和心脏移植。显然，较高水平的体力活动和体能对减少心力衰竭的发生有重要影响，对于已确诊的心力衰竭患者，高体能是预后的主要决定因素。在体能水平保持不变的HF患者中，几项研究显示预后非常好，与BMI无关。因此，对于HF的肥胖个体，强烈鼓励进行更多的体育活动和锻炼，尤其是以提高体能为目标的活动和锻炼。对于可能是HF最大风险的肥胖老年群体，需要开展更多工作来制定有效策略，以维持体重并改善功能结局，而不是采取减重干预措施。 用于心力衰竭中减重的药物尽管目前有多种药物可用于减重，但只有奥利司他(一种脂肪酶抑制剂)治疗肥胖伴HF具有有限疗效和安全性。最初为2型糖尿病患者开发的几类新药已显示出治疗肥胖症和心力衰竭的前景。胰高血糖素样肽激动剂(至少利拉鲁肽)和钠-葡萄糖共转运体2抑制剂已证明对减轻体重和减少心力衰竭致住院和心血管死亡有效。这些药物的试验目前正在进行中，重点是HFrEF患者以及合并和不合并糖尿病的HFpEF患者，结果将在未来5年内公布。最近，有报告称，在超重/肥胖伴HFrEF的个体中，无论是否存在糖尿病，接受达格列净治疗的患者发生HF恶化或心血管死亡的风险均低于接受安慰剂治疗的患者。 晚期心力衰竭的肥胖管理晚期HF通常被认为是减重手术的禁忌症，但对减重手术的小型研究表明，肥胖HF患者的LV功能、心肌力学和功能分级有所改善。最近的一项回顾性研究也表明，在有HF病史的患者中，减重手术可减少HF的住院人数。尽管最近的心力衰竭指南没有强调减重，但这些指南认识到了与严重肥胖相关的高风险。显然，需要努力减少肥胖，特别是将肥胖的进展降低到2级或3级水平。3级肥胖是心脏移植的相对禁忌症，因为接受心脏移植的肥胖患者比接受心脏移植的正常体重患者有更高的急性排斥反应和5年死亡率。然而，肥胖并未被普遍视为LV辅助装置植入的禁忌症，尽管肥胖会产生一些不良影响，如驱动线感染率较高，且临床试验通常将3级肥胖患者排除在外。显然，对于预期接受心脏移植的使用LV辅助设备的肥胖患者而言，有机会改善其减重效果，包括采用多学科方法进行热量限制、身体活动/运动训练，甚至减重手术，从而实现更大的减重和更强的身体活动/运动能力，增加肌肉质量和功能，可能有助于LV恢复，但也肯定有助于心脏移植取得更大成功。 肥胖管理与房颤有说服力的数据现在证明了AF患者减重的益处，支持了这些患者肥胖的强致病作用。一项对150人进行的随机对照试验表明，在15个月的随访后，剧烈的体重减轻和心脏代谢风险因素管理计划导致房颤累积时间、症状负担和严重程度评分以及有益的心脏重塑的减少，如室间隔尺寸和左心房面积的减少所证明。在一项队列研究中进一步验证了这种方法，与对照组受试者相比，参加该临床试验的受试者在消融后摆脱房颤的可能性几乎高5倍。观察到许多其他心血管风险因素同时改善，包括血压降低和血脂水平改善，与体重减轻相当。5年的长期随访证明了这种方法的可持续性，个体体重能够减少≥10%，摆脱房颤的可能性几乎高出6倍。此外，还观察到疾病进展的倾向降低，体重减轻程度更大与进展为更永久性心律失常的可能性降低相关。总之，这些研究证明了AF基质的动态性质，巩固了心血管风险因素管理以及速率和节律控制和适当的抗凝治疗在降低卒中风险方面的作用，将其作为AF管理的重要第四支柱。 内分泌代谢病疾病 @CK医学 内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学 |
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