【原】神经疾病详解：原发性中枢神经系统血管炎

闫振文 2022-12-18 发布于广东

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原发性中枢神经系统血管炎 (primary angiitis of the central nervous system, PACNS) 是一种仅局限于中枢神经系统病因未明, 主要侵犯脑实质的中小血管和软脑膜微血管管壁的炎性疾病, 也称原发性脑血管炎或孤立性中枢神经系统血管炎, 病变主要在脑, 也可侵犯脊髓, 动脉和静脉均可受累。发病率仅占所有中枢神经系统血管炎的1%。在每年发生的脑血管病中, 可能占3%~5%, 由于临床表现、生化指标及影像学检查缺乏特异性, 在1959—1986年的近30年时间里, 全世界仅报道了46例, 大多是在死检中确诊。

儿童及成人均可发病, 但以40~50岁为发病高峰, 平均年龄42岁。男女发病率无明显差异。

多呈急性或亚急性起病, 部分患者隐袭起病。病程较长, 以亚急性或慢性波动性进展或缓解与复发交替病程为特征, 一般从出现症状到确诊平均5个月。

无明显或有轻度全身非特异性症状, 表现为发热、肌痛、关节痛、乏力、体质量减轻、红细胞沉降率升高等。

神经损害症状、体征：该病病灶主要在皮层、皮质下及深部白质, 临床表现因病灶部位、性质及累及血管大小而异：

(1) 据报道大脑受累占95%, 脑干受累占32%, 小脑占18%, 脊髓占16%。

(2) 性质可为缺血或脑出血、SAH。

(3) 受累血管主要为软脑膜及皮层中小动脉, 较少累及静脉及微静脉。

(4) 临床症状呈现从脑血管病症候群到脑膜脑病综合征, 因而出现头痛、多灶性神经功能缺失和弥漫性脑损害三大症状：

(1) 头痛：占60%~70%, 常为首发症状, 表现为类偏头痛样, 程度可轻可重, 急性或慢性；

(2) 局灶性症状：多无明确血管病危险因素, 由于1次或反复多次的TIA、梗死或出血性脑卒中, 引起不同程度的局灶性脑损害、脊髓损害, 甚至神经根损害体征 (近半数患者存在脑神经损害, 以2、5、8、9对居多) ；

(3) 弥漫性症状：慢性进行性智能下降、意识障碍、精神行为异常, 其中以弥漫性+局灶性多, 约占57%；仅局灶性症状者占35%；仅弥漫性症状者占12%。

据报道在108例原发性中枢神经系统血管炎中, 症状出现率：发热占19.4%, 体质量减轻占12%, 头痛占62%, 肢体无力占55.6%, 认知障碍占50.9%, 癫痫占21.3%, 脑出血占3.7%, 脊髓症状占17.6%。在儿童病例中, 症状以严重头痛、局限性或严重神经缺失体征、脑神经麻痹及认知障碍为主。

PCNSA诊断依据：

(1) 有仅限于中枢神经系统的脑损害症状、体征；

(2) 脑脊液检查无异常或仅有轻度非特异性异常；

(3) 符合上述血管炎性改变的MRI病灶特点及血管成像学特点；

(4) 对免疫抑制剂治疗较敏感；

(5) 经持续3~6个月的病程随访, 除可有复发病变外, 未发现其他相关性血管炎改变的疾病, 可排除系统性、感染性血管炎；

(6) 经病理检查有符合PCNSA的证据。符合上述 (1) ~ (4) + (6) 条者为确诊；符合 (1) ~ (5) 条为临床确诊；符合 (1) ~ (4) 条为可能。这个标准的优点在于不受难于操作的病理检查的限制, 而以临床及影像为主, 可提高PACNS的临床检出率。

治疗

激素是治疗PACNS的主要手段, 约一半以上患者需要增加免疫抑制剂治疗, 约1/5患者对强化免疫治疗仍反应欠佳。由于PACNS是一组异质性疾病, 应针对具体类型进行个体化治疗。对于病情危重者可予甲泼尼龙冲击治疗后改为泼尼松口服逐渐减量并联合环磷酰胺, 序贯治疗3个月；轻症患者可直接口服激素, 并根据疗效决定是否联合使用免疫抑制剂。具体见图6。若免疫抑制治疗无效, 应当重新评估可能的致病原因, 之后再次制定治疗方案。治疗过程中可复查MRI、腰穿 (检测CSF) 以监测病情变化, 如出现症状加重、病灶增多, 除考虑疾病复发还应考虑到机会性感染、药物不良反应及毒性作用的可能。

一线治疗

一线治疗药物包括激素、环磷酰胺, 适用于急性发病患者。急性期可予甲泼尼龙冲击治疗1g/d, 静脉点滴3~5d, 或泼尼松按体质量1mg/ (kg·d) (最大剂量80mg/d) 口服治疗1周, 若反应较好, 可以泼尼松口服逐渐减量序贯治疗, 序贯治疗期限为2~3个月。如减量过程中症状加重, 可将剂量提高至之前有效的最低剂量, 待症状稳定后再次尝试减量。诊疗过程中应注意预防感染、骨质疏松等并发症。

对于病情较重的患者, 可加用环磷酰胺按体质量2mg/ (kg·d) 口服或每个月1g/m²体表面积静脉使用, 用药期间每2周检查1次全血细胞计数, 并注意预防卡氏肺孢子菌肺炎感染。维持3~6个月稳定缓解后可换用低毒性免疫抑制剂如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯继续6~12个月的维持治疗。由于甲氨蝶呤毒性较高, 不建议用于治疗PACNS。在启动治疗4个月后应进行疗效评价, 如无缓解, 应考虑终止一线治疗并改用其他治疗方案。

二线治疗

二线治疗药物包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤等毒性较低的免疫抑制剂。造影阴性、活检阳性、MRI可见脑膜明显强化的小血管受累型PACNS预后较好, 可选用该类药物进行治疗。吗替麦考酚酯可用于PACNS的初发、再发治疗及维持治疗, 也适用于难治性或儿童型PACNS；可在维持治疗期发挥激素减量效应；与环磷酰胺相比, 缓解率较高, 不良反应及毒性作用较小, 主要为白细胞减低。具体用法：吗替麦考酚酯诱导缓解及维持缓解均为1~2g/d。硫唑嘌呤也常用于激素减量过程中免疫抑制治疗, 用法：2~3mg/ (kg·d) (Ⅳ级推荐) , 一般9~12个月可见症状改善。

三线治疗

三线治疗药物主要是肿瘤坏死因子α拮抗剂 (anti-TNF-α) 或利妥昔单抗等生物制剂。出现以下情况可考虑使用：(1) 一线、二线治疗均无效或不耐受 (C级推荐) ；(2) 神经功能缺损持续不缓解或继续进展并由MRI证实；(3) 使用足量激素及免疫抑制剂治疗仍复发2次以上；(4) 激素一旦减至7.5mg/d即复发。因缺乏相关证据, 故不建议单独使用TNF-α拮抗剂或将其作为新发PACNS的一线治疗及激素的附加治疗手段。较为常见的TNF-α拮抗剂的使用方法：英夫利昔单抗按体质量5mg/kg单次使用；伊纳西普25mg每周2次, 之后按体质量25mg/ (kg·周) , 连用8个月。利妥昔单抗用于淋巴细胞性PACNS效果较好, 使用方法：每次1g, 第一次给药14d后给予第二次, 共两次；或每周给药375mg/m²体表面积, 每6~9个月连用2周。也有文献报道直接使用利妥昔单抗作为一线治疗方案。使用生物制剂过程中应注意感染、肿瘤等并发症。

PACNS治疗示意图 (图中kg为体质量单位, m²为体表面积单位)

影像学研究：几乎全部患者均可见MRI异常改变：经典改变为皮层、皮层下白质、深部灰质受累, 多表现为单侧或双侧脑内数目多发、形态多样、新老不一、形态不典型且不符合脑血管分布的点片状或脑回样梗死病变；

其他少见者尚可呈类脱髓鞘样脑白质病变, 脑炎样、线粒体脑病样病变, 甚至可呈伴明显水肿的占位性病变, 但均无特异性。

头MRI呈长T1、长T2信号及FLAIR高信号, 个别患者出现短T1信号, 可能与合并渗血有关。

有报道称DWI高信号、ADC低信号、SWI见微出血者多支持血管炎。

增强扫描可见不同类型的强化, 表现为皮质下不规则条纹状强化、局灶性皮质带状强化或弥漫性脑实质血管强化, 或片状、不规则、脑回样强化；但也可不强化；硬脑膜、软脑脊膜可强化也可不强化, 但其强化是诊断的重要支持条件。

MRA是常用检查手段, 但敏感性和特异性不高。

DSA典型改变包括单发或多发性局限性狭窄、节段性狭窄、闭塞、串珠样改变、动脉瘤形成或瘤样扩张等, 伴或不伴侧支血管形成, 这些改变一是缺乏特异性, 二是异常率低, 其改变仅见于25%患者, 40%经病理证实的患者DSA也可显示正常。

图1 PACNS患者的不同序列MRI表现

A：正常FLAIR；B：T2皮层下多发梗死；C：FLAIR白质融合病灶；d：DWI多发高信号 (箭头所示) ；E：T2血肿伴周围水肿 (箭头所示) ；F：SWI多发微出血；G：T1多发小的强化病灶；H：T1大块的强化病灶 (箭头所示) ；I：T1血管周围强化；J：T1脑膜强化

图2 患者头部MRI影像(A) T2 Flair像；(B) T1增强像；(C)dWI；

患者, 女, 51岁, 因“头痛1月余, 意识障碍4d”来我院就诊。

患者于2014年6月27出现头痛, 为持续性胀痛, 程度轻, 1周后头痛加重伴有间断恶心呕吐, 呕吐为胃内容物, 症状持续不缓解。

7月15日外院就诊头颅MRI示“颅内多发脱髓鞘病灶”。

8月15日头颅MRI平扫+DWI+增强示：右侧小脑半球、桥脑、双侧大脑半球皮质及皮质下区可见多发斑片状稍长T1长T2信号灶,dWI上病灶呈高信号, 以皮质受累为主；右颞叶可见斑片状强化, 见图2。

9月11日开颅取活检术, 病理结果示：肉芽肿性脉管炎伴脑组织局灶性变性坏死, 见图3。10月17日复查头颅DWI, 可见新发脑梗死病灶, 见图4。加用他克莫司1 mg bid联合强的松治疗。

图3 患者右额叶皮质脑组织活检结果注：(A) ×40；(B) ×200；图A中黑框的内容放大即为图B

图4 患者头部DWI注：箭头指向新发缺血病灶

图5 患者男, 30岁, 发作性肢体抽搐伴意识丧失13天, 右侧额叶PACNS A.T2WI示右侧额叶大片高信号, 占位效应明显；B.T1WI呈稍低信号；C.FLAIR呈高信号；D.增强后见不规则片状强化

图6 患者女, 51岁, 突发右侧偏瘫、言语不清5个月, 胼胝体PACNS A.T2WI示胼胝体体部不均匀高信号；B.FLAIR呈高信号；C.DWI呈不均匀高信号；D.增强后见片状及环形不均匀强化

图7 患者女, 20岁, 右上肢无力13天, 右手抽动, 左侧丘脑PACNS A.FLAIR示左侧丘脑片状高信号；B.DWI呈高信号；C.ADC图呈稍高信号；D.MRA示左侧大脑前动脉A4段狭窄 (箭)

病例, 男性, 35岁, 主诉为记忆语言功能下降半年、右侧肢体麻木、视物模糊, 查体发现认知功能障碍、情感淡漠、右侧肢体浅感觉减退。

图8：A：FLAIR序列示双侧枕叶、左侧额颞叶皮质及皮质下白质多发片状高信号灶；B：SWI MIP图示双侧病灶内多发出血, 斑点状或沿脑回表面线状分布；C：TOF‐MRA示左侧大脑中动脉M4段以远端及右侧大脑后动脉P3～P4段纤细；D：DTI纤维束示踪成像示左侧颞顶叶纤维束较对侧明显减少；E：病灶内MRS, NAA峰减低, Cho峰稍升高, 1.33 ppm区域见倒置的乳酸峰；F：PWI左侧颞枕叶及右侧枕叶灌注血流量 (CBF) 减低；G、H：为黑血技术管壁高分辨T1增强序列, 左侧颞叶及右侧枕叶病变内见点状、脑回样强化, 局部呈双轨样表现, 右侧枕叶病灶内见大脑后动脉穿行, 管壁增厚并强化, 管腔明显狭窄；I：治疗后2个月复查, 病灶区水肿明显减轻

病例9, 女, 42岁, 主诉为癫痫发作后昏迷, 既往病程1年内癫痫大发作共3次, 曾被外院诊断为多发性硬化、继发性癫痫。入院时神经系统查体为浅昏迷状态, 病理征阴性, 查体不配合。腰穿结果脑脊液白蛋白、免疫球蛋白升高；其余实验室检查均无特殊阳性结果；胸腹盆腔CT平扫未见异常。

图9：A、B：FLAIR序列示双侧额、颞叶皮质及皮质下片状高信号, 左侧颞叶病灶内见血肿呈低信号；C：SWI序列, 左侧颞叶血肿呈低信号, 双侧大脑皮质、皮质下白质见多发点状微出血灶；D：T1增强序列, 双侧额顶叶皮质、皮质下白质见多发点状强化灶；E：DWI序列ADC图示双侧额叶部分病灶信号升高, 未见扩散受限；F：治疗后半年复查双侧颞叶病灶水肿已消失, 左侧颞叶残余少许含铁血黄素沉积呈T2低信号

病例10，患者, 女, 31岁, 于2013年4月26日第一次因“间断性头痛1 y, 加重3d”入院。

既往：15 y前胰腺炎病史。头部MRI：左侧颞叶团片状不均匀长T1信号, 未见强化, 边界尚清晰 (当时的片子已遗失, 仅有报告) 。

初步诊断为左侧颞叶占位性病变 (待除外肿瘤) , 于我院神经肿瘤外科行全麻下幕上开颅占位性病变切除术, 术中见皮质下脑组织呈灰白色鱼肉状改变, 质地略韧, 将病变全部切除后送检病理。病理结果明确诊断为原发性中枢神经系统血管炎。