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组织细胞坏死性淋巴结炎，又叫KIKUCHI-FUJIMOTO病（KFD），是一种比较少见的，以淋巴结坏死为特征的疾病。多发生于亚洲年轻女性，临床常伴有发热，偶尔伴有其他全身症状，是一种良性自限性疾病。病程在常数周内呈急性至亚急性病程。最常累及的部位是颈部淋巴结，可伴有腋窝或锁骨上淋巴结受累。临床上受累淋巴结因坏死会出现疼痛。35%-77%的患者会出现发热。部分患者会出现体重减轻、头痛、关节痛、盗汗、咽部疼痛等症状。偶尔可有肝脾肿大及皮疹的表现。临床实验室检查会出现贫血、血沉增高、C反应蛋白升高、血白细胞在20%-58%的患者会降低，部分患者外周血涂片见异型淋巴细胞。 本文将由江苏大学附属医院的龙卫国主任分享并总结组织细胞坏死性淋巴结炎的病理诊断相关内容。 关于KFD的病因仍然不清，目前的主要假说有两种理论。- 一是感染性，因KFD的临床表现及组织病理学表现与病毒感染相似，但目前没有明确证据表明KFD与病毒之间的因果关系；
- 二是自身免疫因素，因KFD患者频繁的具有HLA-2类等位基因HLA-DPA1和HLA-DPB1，因此推测KFD可能与一些自身免疫性疾病相关，比如SLE、StillS等。但一般KFD患者血清的一些自身免疫性抗体如类风湿因子抗体、抗核抗体、抗双链DNA抗体均呈阴性。
组织学上，典型淋巴结病变（坏死型）通常具有部分保留的结构，可见滤泡增生，副皮质扩张。低倍镜下可见斑片状、地图状、界限相对清楚的淡染坏死区域。高倍镜下坏死灶内见大量的坏死细胞核碎片，坏死灶边缘大量的组织细胞聚集。偶尔只有孤立的凋亡细胞散在分布于大片组织细胞中，与细胞碎片和核尘埃混合。在坏死灶周围经常出现所谓的新月形组织细胞。在组织细胞间可见少量分散的小淋巴细胞、活化的T细胞和一些浆细胞。通常无中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，这是诊断该实体的重要线索（见下附病例1）。在坏死区域的边缘，有簇状浆细胞样树突状细胞以及免疫母细胞。在坏死周围还经常可见血管内血栓形成。根据KFD的病程演变过程，将KFD分为三种组织学模式：增生型（下附病例2见下面鉴别诊断T细胞淋巴瘤）、坏死型（见附病例1）和黄色瘤型（见附文献图片）。病程早期增殖模式的特征是淋巴结副皮质区扩张，组织细胞和浆细胞样树突状细胞片状增生，其中混有小淋巴细胞和坏死核碎片。典型坏死期的特征是存在坏死。在黄色瘤期，可有或者无坏死，病灶中均含有大量泡沫状组织细胞，类似与黄色瘤样改变。KFD中的组织细胞表达溶菌酶、髓过氧化物酶、CD68、CD163和CD4。淋巴细胞主要为CD3+CD8+T细胞，并且表达细胞毒标记TIA-1和GrB，常常伴有CD5的表达丢失，不能因T细胞抗原丢失而误诊为T细胞淋巴瘤。坏死灶中很少有CD20阳性的B细胞。CD123染色可见坏死灶周围呈簇状增生的浆样树突状细胞。图1：HE低倍镜下见部分淋巴结结构残留，可见增生的淋巴滤泡（星号示生发中心），淋巴结内见多个大小不等的淡染区（红线区内），淡然区与残留淋巴组织（蓝染区）突然过渡。图2：HE高倍镜下淡染区主要由大的免疫母细胞样细胞、组织细胞、不规则核淋巴样细胞组成，多量坏死核碎片，可见组织细胞胞浆内吞噬核碎片，淡然区内无浆细胞及中性粒细胞。图4：CD21见残留的淋巴滤泡。CD3淡染病变区呈弥漫阳性，CD20淡染病变区仅极少量散在阳性，KI67淡染病变区增殖指数高图5：淡染病变区CD8弥漫阳性，CD30散在弱阳性提示为反应性活化淋巴细胞，CD68和MPO见角度组织细胞阳性。图6：CD5染色丢失（与CD3比较），表达细胞毒颗粒GRB，CD123提示在坏死灶周围见增生的浆样树突状细胞。图7：摘自文献DOI: http://dx./10.1590/abd1806-4841.20153228.一例31岁女性患者，面部、手部多个无痛性红斑性丘疹和脓疱（左图），间歇性发热和双侧颈部淋巴结肿大，颈部淋巴结穿刺见较多泡沫组织细胞（右图）、核碎片和伴有反应性生发中心的淋巴滤泡。1. 红斑狼疮性淋巴结病：因系统性红斑狼疮亦多见于女性，且受累淋巴结会出现大片坏死，是其特征之一，在组织上需要与KFD鉴别。坏死区可见淋巴细胞残影，也含有核碎屑和组织细胞，另一特征性组织学表现是苏木素小体，是一种均匀一致的紫色小体，常位于坏死灶周围或淋巴窦内，可能是被降解的细胞核组分聚集形成。2. T细胞淋巴瘤：KFD坏死灶周围大量的免疫母细胞增生，伴活跃的核分裂像，表达T细胞标记，且常有CD5的丢失，KI67增殖指数高，易被误诊为T细胞淋巴瘤。此时应密切结合临床信息，KFD好发于女性儿童或年轻成人，而外周T细胞淋巴瘤极少发生于儿童、青少年人群，且外周T常累及范围比较广且伴有全身症状，而KFD常仅单个或单一区域淋巴结肿大伴疼痛，因此当临床信息与诊断不符合时发出恶性淋巴瘤的诊断应当极其谨慎。在这里跟大家分享一例2019年在北京友谊医院跟随周小鸽老师进修淋巴瘤时遇到的一例，女孩9岁，KFD增殖型，被外院误诊为外周T细胞淋巴瘤，还进行了1个周期的化疗，最后经会诊才被诊断为KFD.图9：低倍镜下可见部分开放的淋巴窦，淋巴结内见增生的分布均匀的次级滤泡结构伴有星空现象。主要的问题出在了滤泡间区，部分区滤泡间区呈弥漫淡粉染，滤泡间区融合成片。图10：病变区似乎有一定境界，可以用红色的标记画出一个完整的轮廓，这样的病变区在一个淋巴结内有多处图11：中倍镜下滤泡间区融合成片，呈淡粉染（提示细胞胞浆增多，正常滤泡间区为成熟的小T淋巴细胞呈蓝染），细胞数量增多 图12：高倍镜下滤泡间区淡粉染区主要由中心母细胞样及免疫母细胞样大细胞组成，胞浆中等或丰富，可见活跃的核分裂像，红色圆圈疑似病理性核分裂像。另外可见散在胞浆丰富的组织细胞及核形不规则的淋巴样细胞图13：免疫组化CD21和CD20提示淋巴结内见增生的滤泡结构，形态较为规则，提示滤泡结构无破坏，CD3提示滤泡间区淡粉染区弥漫阳性，KI67提示淡粉染区增殖指数非常高（容易考虑到是侵袭性淋巴瘤）。 图14：CD3、CD5均阳性（本例CD5无表达丢失），CD2、CD7亦呈阳性（未显示），CD4和CD8染色显示滤泡间区大细胞以CD8阳性T细胞为主。CD4染色图片中小的深染细胞为残留的CD4阳性成熟T细胞，而大的染色较浅的细胞为组织细胞（组织细胞可表达CD4）图15：细胞毒表达TIA-1和GrB（未显示）均阳性，CD68阳性提示增生区含有较多组织细胞，MPO组织细胞阳性具有重要的诊断价值，CD123在增生区周边见多量增生的浆样树突状细胞（在HE染色中因与组织细胞和淋巴细胞混在一起较难辨认）。CD30染色显示散在大细胞阳性且强弱不等提示为反应性免疫母细胞。EBER阴性。虽然本例免疫表型比较典型，但鉴于患者曾在外院诊断外周T细胞淋巴瘤，且行化疗，仍然做了一个TCR基因重排，结果也为阴性。也进一步支持了KFD-增生型的诊断。患儿经诊断后随访半年病情平稳。除了上述两个最重要的鉴别诊断外，KFD还需要与结核、梅毒性淋巴结炎、传染性单核细胞增多症、其他病毒性淋巴结炎如疱疹等鉴别。治疗与预后方面，KFD为自限性疾病，大多在几个月内可自行恢复，目前仅有个别文献报道因KFD死亡病例，复发率约3%-4%。目前尚没有针对KFD的特异性治疗，只需对症治疗即可，在发热期间适当应用退烧药物缓解症状。对于复发病例或者临床病情危重的患者可使用糖皮质激素治疗。参考文献： [1].Perry AM, Choi SM. Kikuchi-Fujimoto
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