洞察•视野——从21 L858R突变入手，共商晚期NSCLC精准治疗策略会议报道

晚期EGFR突变NSCLC患者的可选治疗方案十分多样化，面对EGFR 21L858R突变的众多不良的预后影响因素，如何做到精准再精准，如何选择最适合的诊疗方案，十分考验医生的技能。

中国抗癌协会作为肿瘤学科的国家一级学会积极开展肿瘤学科的临床应用与基础性研究，通过学术会议交流等形式推广新成果、新技术搭建高水平的学术交流平台。

由中国抗癌协会继教与科技服务部组织，辉瑞投资有限公司支持的“肺癌精准诊疗交流项目”，以“视野·洞察”为主题，聚焦非小细胞肺癌EGFR突变的精准诊疗，旨在提高我国肺癌领域科研/学术水平和临床医生的临床实践能力，进而提升我国肺癌的精准诊疗水平。本项目第2期于2022年11月20日顺利召开，本期由辽宁省肿瘤医院马锐教授、中国医科大学附属第一医院赵明芳教授担任大会主席，特邀辽宁省肿瘤医院孙楠教授参与本期学术活动，进行了精彩的讲座。沈阳胸科医院崔巍教授、中国医科大学附属盛高媛教授、沈阳市第四人民医院田宏教授参与了学术讨论。

“洞察·视野”第2期

21 L858R突变晚期NSCLC的循证盘点

辽宁省肿瘤医院孙楠教授就21 L858R的分子特点、临床特点和结局及21 L858R治疗的RCT和RWE的循证证据进行了分享。相对于高加索人种，亚洲人群21 L858R突变占比更高，高达41.1%。通过一二三代EGFR-TKI对HER信号转导通路的抑制情况来看，二代EGFR-TKI阿法替尼和达可替尼是一种泛HER抑制剂，对HER信号转导通路的抑制更加完全，可同时对EGFR、HER2、HER4提供长效抑制作用。

辽宁省肿瘤医院孙楠教授

在ARCHER 1050研究中，达可替尼在21 L858R突变人群中mOS达32.5个月，较一代TKI延长9.3个月，降低死亡风险34%，通过针对21 L858R突变亚组横向荟萃分析发现，达可替尼在一二三代EGFR-TKI中单药表现最优。在联合用药方面，虽然A+T和T+C方案较EGFR-TKI单药治疗的PFS显著延长，但AE增加明显，而且OS是否能获益仍需更多的临床数据来进行验证。而从真实世界研究表现来看，达可替尼在二代EGFR-TKI中PFS和OS表现也优于阿法替尼。在兼顾疗效、安全性、生存质量和经济方面考量的CTONG评分系统中，达可替尼得分1.4分，远高于三代EGFR-TKI药物奥希替尼的0.6分，由此也可以证明21 L858R突变NSCLC一线治疗中达可替尼表现优异。

Q & A

TOPIC 1：EGFR突变（尤其是21 L858R突变）合并其他变异，包括一些常见共突变、TP53、MET等，还可能合并其他生物标记物，如PD-L1表达异常。对于此类患者，应如何优化治疗策略?

崔巍教授：从ARCHER 1050临床研究看，达可替尼在21 L858R突变上获得了OS和PFS双获益的二代EGFR-TKI药物。作为一个泛HER抑制剂，达可替尼可与靶点不可逆的共价结合，对整体HER信号通路抑制更加完全，作用更强，疗效更好。对于21 L858R突变存在合并PD-L1高表达的患者，因PD-L1表达不影响一线EGFR-TKI疗效，因此对于这部分患者采用联合化疗或者联合血管靶向药物进行三联或四联组合治疗。

高媛教授：在呼吸科，21 L858R突变的NSCLC患者多年龄偏大且伴有胸水，这些患者多合并TP53、Rb突变。相较于一代和三代的EGFR-TKI药物，达可替尼对突变的抑制也更敏感，患者耐受性更好，是一个非常好的长生存治疗方案选择。

PD-L1高表达是EGFR-TKI原发耐药的原因，晚期驱动基因阳性NSCLC免疫治疗专家共识（2022版）中指出，EGFR突变的患者即使存在PD-L1高表达，也首选进行EGFR-TKI药物治疗。

田宏教授：对于PD-L1高表达人群如果存在EGFR-TKI通路突变，先采取靶向治疗，在靶向治疗无效的情况下选择免疫治疗。从患者的OS获益上来看，达可替尼优于三代EGFR-TKI药物。

TOPIC 2：21 L858R患者的预后更差，生存期更短，如何实现更长生存的“终极难题”？

崔巍教授：EGFR-TKI药物的应用需要进行排兵布阵，才能为患者带来更长生存。联合用药时应从联合用药的AE、药物经济学等因素去考量。从ARCHER 1050研究中可以看出，达可替尼在单药和联合用药方面的OS表现均较优异，而且达可替尼作为一线首选方案也可以为患者争取后续的三代EGFR-TKI药物治疗机会。

田宏教授：一二代EGFR-TKI应用后约有30-40%患者出现T790M突变，耐药后可选择三代EGFR-TKI。从临床医生的角度来说，应将更多的关注点放在延长肿瘤患者OS上，以此为基础选择最优化组合，为患者制定个体化方案。

TOPIC 3：EGFR-TKI药物常见的不良反应及应对措施

崔巍教授：皮疹、腹泻、甲沟炎是EGFR-TKI药物常见的不良反应，但一二三代EGFR-TKI药物不良反应谱不尽相同。一代EGFR-TKI药物更常见的不良反应是药物性肝损伤和间质性肺炎；二代EGFR-TKI药物主要的不良反应是皮疹、腹泻、甲沟炎；三代EGFR-TKI药物的皮疹、腹泻和甲沟炎等不良反应明显较低，但是心肌毒性以及血液学毒性应该给予更多关注。

高媛教授：二代EGFR-TKI药物达可替尼的肝毒性、心血管毒性、间质肺病发生率比较低，安全性较好。三代EGFR TKI药物奥希替尼的心脏毒性应该给予更多关注。EGFR-TKI药物治疗出现间质性肺炎的情况下建议进行气管镜检查和灌洗，对于进展迅速的间质性肺炎，可进行气管镜下标本病原学检查。尼达尼布或吡非尼酮可为患者带来一定获益。对于EGFR-TKI药物治疗期间引发的间质性肺病，还是应该早期发现风险人群，定期随访复查CT。

小结

从循证证据的角度看，对于21 L858R突变的患者，选择达可替尼起始一线治疗的方案，无论从有效性、PFS、OS或药物经济学等因素考虑都是较优选择，后续也可以为患者带来更长的生存期。