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来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz） 作者：李伟 作者单位：首都医科大学附属北京天坛医院 本文刊登于《中国实用内科杂志》2022年第42卷第4期专题笔谈栏目
基金项目：国家重点研发计划（2017YFC1310901） DOI：10.19538/j.nk2022040106 引用本文：李伟. 遗传性脑小血管病诊断与治疗要点[J]. 中国实用内科杂志, 2022, 42(4): 290-294. 摘要：遗传性脑小血管病作为罕见疑难病，在诊断和治疗上都存在很多难点。在临床工作中需要重视遗传性脑小血管病的诊断，熟悉遗传脑小血管病的种类、表型特征、诊断流程、病理学表现，从而避免漏诊和误诊；并且关注和遵循治疗共识或指南，对遗传性脑小血管病详细评估、权衡风险及收益、分型分阶段给予预防性措施，从而达到治疗有策可寻的目的。 关键词：遗传性脑小血管病；孟德尔卒中；诊断；治疗 遗传性脑小血管病（hereditary cerebral small vessel diseases）[1]，又称单基因脑小血管病（monogenic cerebral small-vessel diseases）[2］，是孟德尔卒中重要的组成部分[3］。随着基因检测技术成本的降低和效率的提高，发现的遗传性脑小血管病种类不断增加；并且目前对脑小血管病研究成为新的热点，从而使临床上更加关注遗传性脑小血管病的研究。由于遗传性脑小血管病本身属于疑难罕见病，而且种类较多，导致在临床工作中诊断困难和治疗无策可寻的状况。 因此，本文对遗传性脑小血管病文献和近些年诊断和治疗研究进展回顾，给予以下几个要点建议。 1.1 遗传性脑小血管病种类 目前已命名的遗传性脑小血管病按遗传模式可以分为：常染色体显现遗传的伴皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL），HTRA1常染色体显性遗传病，伴卒中和白质脑病的组蛋白酶A相关性脑动脉病（CARASAL），COL4A1及COL4A2相关性血管病，常染色体显性遗传桥脑微血管病和白质脑病（PADMAL），视网膜血管病伴脑白质脑病和系统表现（RVCL-S），FOXC1缺失相关血管病，弹性假黄瘤（PXE），遗传性脑淀粉样血管病（HCAA），脑海绵状血管瘤（CCM）；常染色体隐性遗传的伴皮层下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（CARASIL），血管炎、自身炎症、免疫缺陷和血液缺陷综合征（VAIHS）及腺苷脱氨酶2缺乏（DADA2），伴钙化和囊肿的脑微血管病及白质脑病（LCC），伴钙化和囊肿的脑视网膜微血管病（CRMCC）；伴性遗传的Fabry病；线粒体遗传的线粒体肌病脑病伴乳酸酸中毒和卒中样发作（MELAS）。 表1汇总疾病的致病基因、主要临床表现和重要影像学特征，从而熟悉遗传性脑小血管病，减少漏诊和误诊。 
（△点击可查看大图） 遗传性脑小血管病虽然属于罕见脑血管病，但随着近些年基因检测普及及对部分疾病深入研究，发现其患病率可能被远远低估。如CADASIL患病率在人群中可能高达3.4‰[4］；Fabry病导致的卒中占到男性成年隐源性脑卒中患者数的3%~4%[5］。因此，更需要加强对遗传性脑小血管的诊断。 1.2 重视遗传性脑小血管病的诊断流程与病理 遗传性脑小血管病诊断过程面临诸多挑战。首先，需要对脑小血管病诊断。目前由于对小血管还没有一个很好的评价手段，脑小血管损害仅能从间接的结局评价——脑小血管病影像学特征，但其中微出血、出血和腔隙灶是小血管完全破坏的相对准确指征；而缺血性脱髓鞘很难与其他类型白质损害鉴别，因此，在影像学上尽量找到微出血、出血和腔隙性梗死灶的证据。若没有以上的直接证据，那么脑白质病将作为重要的鉴别内容，包括获得性和遗传性脑白质病。 第二，需要对遗传性脑小血管病诊断。早发、隐源性和家族性卒中将是临床询问和检查的重点。但是目前研究表明，晚发、携带多个脑血管病危险因素和没有家族史也在遗传性脑小血管病患者中占不小比例。因此，需要注重遗传性脑小血管病相对特征性表现的细节。如CADASIL相对特征性影像中的颞极（O’Sullivan’s sign）及外囊白质高信号。CARASIL的脊柱骨骼畸形及早秃的脑小血管病。PADMAL影像学中桥脑多发腔隙灶。RVCL-S临床表现为视网膜病、肾病和影像学的皮层下白质边缘强化的肿块样病变。Fabry病的神经痛、皮肤血管角质瘤、肾病、心肌病及扩张的基底动脉和丘脑枕对称性病灶。伴钙化和囊肿的脑微血管病及白质脑病（LCC）与伴钙化和囊肿的脑视网膜微血管病（CRMCC）的脑内钙化和脑内囊肿、弥漫白质高信号影像学特征。 第三，重视遗传性脑小血管病的病理检查。虽然基因检测是诊断金标准，但病理特征性改变仍是重要的补充诊断，尤其对突变致病性为意义未明（ACMG分级）的患者更显其重要。如CADASIL的血管平滑肌细胞膜皱褶处嗜锇酸颗粒沉积（GOM），免疫组化Notch3蛋白在小血管壁沉积的病理学表现。CARASAL的血管壁增厚，纤维化，纤维素样坏死的病理学表现。COL4A1和COL4A2基因相关性血管病及PADMAL的血管内皮细胞基底膜增厚，结构异常胶原蛋白堆积的病理学表现。Fabry病的血管壁细胞内次级溶酶体大量贮积，嗜锇性髓样小体聚集的病理学表现。MELAS肌肉活检可见血管壁细胞线粒体增多，结构异常的病理学表现。淀粉样血管病可见血管壁淀粉样物质沉积的病理学表现。 建议遗传性脑小血管病患者转诊到具有多学科专业团队（包括神经科医生、临床医学专家、遗传学家、心理学家和神经放射学家）中心诊治。对遥远偏僻患者远程会诊和随访。需要对遗传性脑小血管病患者进行详细评估，尤其是脑血管以外的临床表型。根据遗传性脑小血管病分型和不同疾病阶段，给予减少疾病风险预防性措施[25］。 目前遗传性脑小血管病的治疗数据很少，缺乏随机对照试验，尚无特异性治疗方法，但推荐监测血压和治疗高血压，避免低血压导致白质病变加重，戒烟、定期运动和均衡饮食；没有证据支持抗血小板药物、他汀类药物可以阻止临床卒中发生；在急性缺血性小血管卒中不推荐溶栓治疗；对于存在大动脉闭塞或血栓或栓塞高风险（如心房颤动、机械瓣膜）患者，根据具体情况评估的风险及收益，权衡应用血栓切除术或抗凝治疗；对于COL4A1或COL4A2相关性血管病患者，避免容易导致脑外伤的运动及过度或过长时间的运动，胎儿携带COL4A1或COL4A2突变，孕妇应考虑剖宫产；Fabry病可应用酶替代疗法（ERT）治疗并发症，需要早期诊断，但没证据表明ERT可预防卒中复发；MELAS患者频繁发生心律失常，卒中样发作期间需要考虑心电图监测；MELAS患者禁忌应用丙戊酸抗癫痫药物；在有脑出血病史的遗传性脑淀粉样血管病（CAA）或脑海绵状血管瘤（CCM）患者，血压控制在130 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下[25-26］。 参考文献（略） 喜欢就点个“👍”和“在看”呗~
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