神经简史：脑小血管病发展史

wxm医生 2017-02-24

展开全文

脑小血管病（CSVD）系指病理改变主要累及颅内小血管的一组疾病。近年研究显示，脑小血管病与缺血性卒中、认知功能障碍和情感障碍等密切相关。2008年，国际卒中会议和欧洲卒中会议提出“小血管病引发大问题”的观点，使脑小血管病越来越受到重视。本文拟对脑小血管病的发现与发展历程进行综述。

脑小血管病并非单一疾病，系指颅内小血管病变引起的一组临床综合征。受累小血管包括小动脉、微动脉、动-静脉吻合、小静脉、微静脉等，临床主要表现为脑卒中、认知功能障碍、精神异常等。在影像学技术尚未发展普及时，医学家们对疾病的诊断主要依靠临床症状与体征以及尸体解剖结果，由此可见神经解剖学的重要地位。时至今日，飞速发展的影像学技术对脑血管病（包括颅内大血管和小血管病变）的诊断发挥越来越重要的作用。通过影像学和临床病理学检查发现颅内小血管病变成为脑小血管病的主要诊断依据。

最早关于脑小血管病的描述源自19世纪90年代，临床主要见于持续时间短、预后良好的轻型脑卒中（面瘫、构音障碍、肢体偏瘫、感觉异常等）、认知功能障碍患者，尸检可见孤立性或散发性分布于基底节和脑干的腔隙性梗死灶，或脑室周围大面积脑白质脱髓鞘改变，偶可见微出血等，常合并颅内动脉粥样硬化。此类患者常有高血压病史，尸检未见明显颅内大血管病变，病灶多位于小血管供血区。由此认为，脑小血管病多是由于颅内深穿支动脉病变导致局部脑组织缺血、脑白质脱髓鞘改变等。此后，不断有学者发现与颅内小血管病变相关的遗传性脑小血管病。2010年，Pantoni根据发病机制将脑小血管病分为6种类型：（1）小动脉粥样硬化性。（2）散发性和遗传性淀粉样脑血管病（CAA）。（3）其他遗传性小血管病。（4）炎症或免疫介导的小血管病。（5）静脉胶原病。（6）其他小血管病。尤以前3种类型最为常见。根据影像学和病理学表现将脑小血管病分为腔隙性梗死（LACI）、脑白质高信号（WMH）和脑微出血（CMBs）。本文拟按照上述分类简要介绍脑小血管病的历史沿革。

一、腔隙性梗死

“腔隙性梗死”的概念广泛应用于临床，其病因是穿支动脉分布区血流动力学改变导致脑实质缺血性改变。“腔隙”一词经数十年演变，含义最终确认为动脉粥样硬化致血管闭塞引起的缺血性卒中的继发性损伤。然而早期研究并未将腔隙性梗死灶与血管病变联系起来，1965年，Fisher和Curry对数十例轻型脑卒中患者进行尸体解剖，发现基底节和脑干孤立性或散发性分布的苍白软化灶，以及颅内大动脉和周围动脉重度动脉粥样硬化；他们采用临床结合病理学的方法，将此类临床症状轻、持续时间短且预后良好，病理学显示脑深部明确小梗死灶的脑血管病命名为腔隙性梗死，并先后报告腔隙性梗死综合征的多个亚型，其中最常见的5种亚型为单纯运动性偏瘫、纯感觉性卒中（PSS）、小脑共济失调性偏瘫、感觉运动综合征和构音障碍-手笨拙综合征（DCHS）；认为其主要病因为颅内深穿支动脉病变，血管堵塞导致脑血流量减少，达到一定程度时产生相应的神经功能缺损症状，可以看作是一次轻型脑卒中发作。动脉粥样硬化和脂质透明样变（亦称纤维素样坏死）可能是颅内深穿支动脉堵塞的重要机制，包括粥样硬化斑块导致重度血管狭窄、斑块合并血栓形成、斑块脱落或血栓导致颅内动脉终末端梗阻等。1982年，Miller Fisher教授的学生Mohr研究发现，腔隙性梗死综合征患者常合并高血压病史，可能是颅内小动脉和毛细血管纤维素样坏死的主要原因。影像学检查，腔隙性梗死灶主要表现为直径小于20mm，好发于丘脑、脑桥、纹状体和基底节区等颅内深穿支动脉供血区的圆形、卵圆形或管形病灶，其中，陈旧病灶在CT和T1WI上均呈现接近脑脊液的低信号，与周围脑组织界限清晰；新发病灶在扩散加权成像（DWI）上表现为高信号。治疗方面仍以治疗缺血性卒中为主，包括急性期静脉溶栓和脑卒中二级预防等，同时应对高血压这一独立危险因素进行有效干预。腔隙性梗死是脑小血管病的主要类型，但应注意并非所有的腔隙性梗死均属脑小血管病范畴。

二、脑白质病变

脑白质疏松症（LA）亦称脑白质病变，是脑小血管病脑白质损害的典型表现，可见于Binswanger病[BD，亦称皮质下动脉硬化性脑病（SAE）]、常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下脑梗死和白质脑病（CADASIL）、常染色体隐性遗传性脑动脉病伴皮质下脑梗死和白质脑病（CARASIL）、线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作（MELAS）、Fabry病（FD）等。1986年，Wade和 Hachinski首次较详细地描述脑白质疏松症的CT表现，提出“脑白质病变”的概念；1987年，Fazekas等根据MRI显示的脑白质损害发生部位和病变范围制定用于临床分类和分级的Fazekas量表。1996年，Longstreth等提出脑白质疏松症的MRI分级标准，根据脑白质疏松症发生部位、病变范围分为0-9级。上述分级标准对脑白质疏松症的量化程度较高且操作简便，故在临床广泛应用。

1. Binswanger病 1894年，德国医师Otto Binswanger（1852年10月-1927年7 月）报告一组临床主要表现为痴呆、偏瘫、失语、感觉障碍的患者，尸体解剖可见脑室周围白质萎缩、大范围脱髓鞘改变和颅内动脉粥样硬化。此后，他的学生Alois Alzheimer （1864年6月-1915年12月）进行更为细致的显微镜下观察，发现病变并未累及皮质和皮质下“U”形纤维，并命名为“Binswanger病” 。1962年，Olszewski发现该病与颅内动脉粥样硬化有关，亦称为“皮质下动脉硬化性脑病”。此后，Miller Fisher教授的学生Louis Caplan（1936年12月至今）对该病的临床和病理学特征进行详细描述，并提出4项诊断标准：（1）存在高血压、淀粉样脑血管病、真性红细胞增多症（PV）、高球蛋白血症、高脂血症等危险因素。（2）临床表现为急性或亚急性脑卒中、锥体外系损害（行动迟缓等）。（3）影像学特点为腔隙性梗死灶、脑室周围和放射冠区白质损害。（4）排除其他导致脑白质损害的疾病。Binswanger、Alzheimer和Caplan均认为Binswanger病是高血压和动脉粥样硬化导致的颅内深穿支动脉血流动力学改变，使其供血区脑组织发生缺血性脱髓鞘改变。常合并腔隙性梗死、颅内小动脉及深穿支动脉粥样硬化、脂质透明样变等。Binswanger 病好发于55-75岁既往有高血压病史的中老年人，初期表现为明显精神症状，晚期进展为痴呆，病程中可合并脑卒中样发作、短暂性脑缺血发作（TIA）等脑血管事件。

2. 常染色体隐性遗传性脑动脉病伴皮质下脑梗死和白质脑病 20世纪中晚期， Maeda等散在报告数十例疑似Binswanger病的家族性Binswanger病样白质脑病患者，除具有典型Binswanger病临床表现外，还有早发性秃头和剧烈腰部疼痛等特征，并初步提出其临床诊断标准。1994年，Bowler和Hachinski将该病命名为常染色体隐性遗传性脑动脉病伴皮质下脑梗死和白质脑病。后续的研究发现其致病基因为定位于染色体10q24的HTRA1基因，病理改变主要为广泛性脑白质缺血以及脑干、丘脑和基底节小梗死灶。与Binswanger病相似，常染色体隐性遗传性脑动脉病伴皮质下脑梗死和白质脑病一般不累及皮质和皮质下“U”形纤维。脑白质和基底节深穿支动脉粥样硬化、内膜纤维性肥厚致管腔狭窄，可能是该病的主要原因。近年研究显示，二者血管性白质脑病的影像学和病理学表现十分相似，但常染色体隐性遗传性脑动脉病伴皮质下脑梗死和白质脑病发病年龄早、弥漫性脱发、骨骼系统异常、无高血压危险因素等特点，可资与Binswanger病相鉴别。

3. 常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下脑梗死和白质脑病 1977年， Sourander和W?linder报告一家系中5例无明确动脉粥样硬化病史的患者先后出现缺血性卒中，4例最终进展为进行性痴呆，尸体解剖发现颅内散在小梗死灶和弥漫性白质病变。随后可见多个相似家系的报道。1996年，Joutel等将其致病基因明确为定位于染色体19q12的Notch3基因，并命名为常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下脑梗死和白质脑病。后续研究相继发现该区域存在超过180种错义突变和6种碱基缺失。该病的具体病理学机制尚不清楚，有学者推测是Notch3蛋白在细胞外异常聚集，使其信号转导通路受损。病理改变为病变集中于颅内深穿支动脉，以血管平滑肌变性为主要特征。与Binswanger病相比，常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下脑梗死和白质脑病患者发病年龄早、病程长，常有偏头痛先兆，病程中有缺血性卒中反复发作、精神异常，晚期可进展为痴呆。影像学T2WI显示脑室周围和基底节区点片状高信号影，病变散在分布，幕上和幕下均可受累，包括皮质和皮质下“U”形纤维。目前尚无根治性方法，但有专家建议采用抗凝药物降低脑卒中风险，同时控制高血压和高脂血症等危险因素。

4. 其他遗传性脑小血管病 （1）线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作：系线粒体病的一种类型，由Pavlakis等于1984年首次报告。1990年，Goto等证实其热点突变为线粒体tRNA-Leu（UUR）基因3243位点腺嘌呤突变为鸟嘌呤（A >G）。后续研究显示，线粒体基因3271位点胸腺嘧啶突变为胞嘧啶（T>C）亦较常见，约占10%。此后陆续报道的突变位点还包括线粒体基因1642位点G> A、8316位点T>C、13513位点G>A、14453位点G>A。临床主要表现为偏头痛、癫痫发作、听力障碍者，晚期可进展为脑卒中；表现为肢体偏瘫、偏盲、失语、意识障碍者，晚期常出现全面性智力下降、人格改变和精神症状等。临床亦可表现为多系统受累，包括中枢神经系统、肌肉、胰腺、心脏、肾脏等。头部MRI显示单侧或双侧颞顶枕叶皮质和皮质下深部脑组织异常信号，且病变范围不属于同一动脉供血区。目前尚无行之有效的治疗方法。研究显示，左旋精氨酸可减少脑卒中发作次数、改善脑卒中症状，但仍存争议，尚待进一步研究。（2）Fabry病：最早于1898年由Fabry和Anderson先后报告。目前已知Fabry病是一种X连锁不完全显性遗传性溶酶体α-半乳糖苷酶缺乏性疾病，致病基因定位于X染色体q22的α-半乳糖苷酶A（GLA）基因。其发病机制为GLA 基因突变导致的α-半乳糖苷酶底物神经酰胺三己糖苷代谢障碍，在全身血管内皮细胞和中层平滑肌细胞中积累，造成血管损伤，从而引起全身多系统功能障碍。主要表现为多发性周围神经病、中枢神经系统损害，以及眼部、心血管、肾脏和消化道等不同程度损伤。多数患者早期可在脐周、腹股沟、臀部等部位发现对称性红黑色点状血管角质瘤，以肢体远端烧灼样疼痛为特征的周围神经病可以持续终身。Fabry病引起的脑组织损害主要表现为非特异性白质病变，同样是脑卒中罕见病因之一，目前认为其导致的脑卒中是多种危险因素综合作用的结果。头部MRI可见脑室周围、皮质下深部白质病变，少数患者可见微出血。严格意义上讲，线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作和Fabry病均为基因突变导致的多系统受累综合征，其致中枢神经系统损害的发病机制可能与颅内小血管病变密切相关。除上述两种疾病外，还陆续发现基因突变位点位于13q34的常染色体显性遗传性COL4A1基因相关性脑小血管病和突变位点位于3p21的常染色体显性遗传性视网膜血管病变伴脑白质病变等。

三、脑微出血

“淀粉样脑血管病”的概念最早于1909年由Oppenheim提出，此前有学者发现淀粉样物质沉积于痴呆患者脑组织中。Oppenheim认为，此类淀粉样物质沉积于颅内血管，而Fischer研究显示，此类淀粉样物质可以穿透血管壁进入脑组织。1938年，Scholz首次发表关于淀粉样脑血管病的论文。此后，经过数十年对该病病因和病理学的研究，Okazaki等于1979年正式明确淀粉样脑血管病是多发性脑微出血的重要原因之一，同时也是最易忽视的病因。淀粉样脑血管病的病因是β-淀粉样蛋白（Aβ）生成增多或清除障碍，导致淀粉样物质在小血管中膜和外膜沉积，引起血管病变；同时血管壁通透性发生变化，在大脑皮质、皮质下、软脑膜等部位均可见淀粉样物质沉积。轻度淀粉样脑血管病患者可无任何临床症状，重度患者可表现为单次或反复发作的脑叶出血、快速进展性痴呆、短暂性神经功能障碍等。头部CT常可见孤立性或多发性皮质或皮质下血肿，形状不规则，血肿常破入蛛网膜下隙；梯度回波序列（GRE）可识别不同时期出血灶。但应排除可导致与微出血病灶表现相似的其他原因，如苍白球钙化、血管周围间隙[PVS，亦称Virchow-Robin间隙（VRS）]、大脑中动脉末端和分支流空影等。目前，临床尚无针对淀粉样物质沉积的有效治疗方法，重点是预防和治疗脑出血和进展性痴呆，亦可手术治疗以改善神经功能。