 一、2023版AECOPD共识更新要点 我们花了大半年的时间，刚刚将2023版AECOPD共识基本定稿后，2023版GOLD就出台了，我们就又根据其中的核心内容对AECOPD定义进行了更新，这一版共识更新包括几个重要核心：AECOPD新的定义、严重程度分级与分级诊疗方案、细化抗菌药物经验性选择建议，同时对支气管舒张剂及糖皮质激素的使用、呼吸支持与氧疗策略也进行了更新，特别是经鼻高流量湿化氧疗（HFNC）的使用，结合我国相关共识进行了补充修订。 我们前几版共识常常会补充一句话，诊断AECOPD需要除外其他疾病，主要指一些合并症、并发症，比如气胸、心力衰竭、心律失常、肺栓塞以及肺实质感染。近来罗马提议对AECOPD的定义和严重程度分级引入了量化指标，内容比较实用，值得借鉴，新共识引入了「罗马提议」，包括以下几方面： 1）急性加重事件可能会危及生命，需要进行充分的评估和治疗 2）对慢阻肺病本身与伴随疾病症状进行全面临床评估，如肺炎、心力衰竭和肺血栓栓塞症（PTE）等 3）症状评估：通过视觉模拟量表评价呼吸困难严重程度与咳嗽症状评分；记录呼吸急促、心动过速等体征，结合痰量和颜色、呼吸窘迫（如使用辅助呼吸机）综合评估 4）实验室检查，如脉搏血氧仪、生化检验、降钙素原、C反应蛋白和（或）动脉血气分析等，从病生理角度评估其严重程度 5）确定急性加重的原因[病毒和（或）细菌感染、环境因素及其他原因] 如果对这几个方面都进行了评估，那么对AECOPD急性加重本身的诊断、对相关疾病的鉴别诊断都能起到重要作用，能够更精准一些。这一版共识还提到，要对患者既往的急性加重情况及严重程度进行追溯，因为这对于本次急性加重的诊断、未来急性加重的风险评估很重要。 下面这张表格很大限度体现了专家共识的建议，建议对初始就医AECOPD患者认真询问病史特征：  同时，明确了需鉴别诊断的疾病名称及方法，包括心力衰竭、肺血栓栓塞症、气胸、肺炎、心律失常、急性冠状动脉综合征。 还有个更新点，2023版AECOPD共识结合罗马提案与新版GOLD指南进行了严重程度分级，对于一位已经诊断为AECOPD的患者，我们在界定严重程度上分成无呼吸衰竭、急性呼吸衰竭-不危及生命、急性呼吸衰竭-危及生命三个级别，作为患者治疗场所和主要治疗原则的参考和界定。 过去，AECOPD的治疗目标常常是减轻急性加重症状并预防再次急性加重的发生，这次，新共识中增加「改善并发症」内容。我自己当年轻大夫时强调的AECOPD治疗的核心内容就已经包括：最大限度改善患者的通气、改善患者的呼吸困难症状；护理好患者的并发症和合并症来改善救治成功率；在有指征的情况下进行有效抗感染治疗。 新共识更强调AECOPD的分级诊疗：  我个人建议，最简单的方式就是观察呼吸衰竭是否存在以及严重程度如何，如果患者已经有明显的呼吸肌功能下降，有了明确的呼吸衰竭，需要达到无创通气的程度，通常需要在三甲医院进行治疗，而且治疗过程当中，随着病情变化，如果需要插管的话，医院或者科室必须有条件由无创升级到有创；如果患者已经到了需要直接使用无创通气、随时可能进行有创通气这种程度的呼吸衰竭，甚至伴有某种程度的循环动力学、心功能的异常，那就需要住进ICU做相关器官的支持、对病情进行严格记录和观察。 再谈谈经鼻高流量湿化氧疗（HFNC）的问题，在这三年新冠疫情的救治过程中，HFNC和无创通气可以说是「并驾齐驱」，AECOPD的基本治疗包括这几个方面：控制性氧疗、HFNC、速效支气管舒张剂、糖皮质激素、经验性抗菌药物和抗病毒治疗、以及必要的靶向治疗等其他治疗措施。 同时强调，解立新教授作为通讯作者、呼吸危重症学组撰写的《成人经鼻高流量湿化氧疗临床规范应用专家共识》也谈到，有明确的中等程度以上的呼吸衰竭、二氧化碳储留的患者，我们不应该首选HFNC，因为它毕竟不是正压辅助通气，所以我们要结合患者呼吸驱动的程度、血气分析来看二氧化碳储留是否存在，一旦有呼吸明显微弱，呼吸肌肉的功能不全或衰竭，我们还是应该给予正压辅助通气。 新共识对AECOPD初始经验性抗感染药物也做了更新，参考了西班牙2021 AECOPD诊断和治疗指南中抗菌药物推荐。根据患者急性加重的严重程度来判断可能感染的微生物、进行抗菌药物选择，要判断是轻度急性加重，还是中度、重度的？如果是重度的话，有没有假单胞菌感染的风险？如果有的话，要使用具有抗假单胞菌活性的β内酰胺类抗菌药物。  实际上，中国的AECOPD急性加重住院患者，特别是重症感染的患者，尤其是终末期COPD反复住院的患者，经常会检出耐药的鲍曼、铜绿或肠杆菌科细菌，可以根据药敏试验结果，参考我国2018年HAP/VAP的指南来选择抗菌药物。 在AECOPD预防措施中，强调了免疫调节，新增「免疫调节剂」作为降低急性加重风险的措施之一。 AECOPD通常是可以预防的。戒烟、流感疫苗接种和肺炎球菌疫苗接种、冬季保暖、正确用药都很关键；正确处方吸入支气管舒张剂、吸入糖皮质激素对改善呼吸困难症状与肺功能、减少急性加重有益；口服N-乙酰半胱氨酸、羧甲司坦等具有抗氧化作用的药物，可以减少AECOPD发生率；慢阻肺患者免疫调节剂治疗可降低严重程度及急性加重频率。  关于细菌溶解类免疫调节剂在慢阻肺感染预防的作用，本次专家共识也谈到，20世纪70年代我国开始研发气管炎菌苗用于AECOPD预防，至今国内外不同细菌提取物作为免疫制剂已经广泛用于包括慢阻肺在内的慢性感染预防；慢阻肺患者免疫调节剂治疗可降低严重程度及急性加重频率。 二、AECOPD高危人群特征及免疫状态探索 呼吸道是人体免疫系统的最前沿，对于呼吸道的防御功能来讲，一方面是物理屏障，气道上皮完整性、黏液蛋白以及纤毛清除能力等构成气道物理屏障，阻止病原入侵；还有先天免疫：病原菌或过敏原入侵时，气道上皮通过PAMPs和DAMPs模式进行识别和应答气道上皮广泛表达多种TLR，识别不同病原菌，激活下游信号通路，引发先天免疫，通过吞噬细胞等清除病原菌；在适应性免疫方面：抗原呈递细胞进一步引发T细胞和B细胞的适应性免疫应答，清除病原菌。 在健康个体中，巨噬细胞吞噬肺周围和呼吸道中的细菌，以维持肺的无菌，这些巨噬细胞也吞噬凋亡细胞（气泡吞噬），导致炎症的解决；而在慢性阻塞性肺疾病中，巨噬细胞在吞噬细菌方面存在缺陷，导致细菌慢性定植于下气道；此外，这些巨噬细胞对凋亡细胞进行泡状吞噬的能力受损，导致不能消除炎症。  上皮细胞的吞噬作用减弱后，使下呼吸道的细菌成为致病菌或长期的定植菌，这些病原微生物的长期存在会在机体免疫力功能低下时，或有病毒上呼吸道感染诱因时变成大量繁殖的致病菌，引起气管粘膜的进一步水肿、呼吸道分泌物进一步增加，引起了通气功能进一步减低，这就是AECOPD的病生理基础。所以，调节或改善COPD患者的细胞免疫功能很有必要。 COPD患者的适应性免疫功能紊乱也是患者发生反复感染的重要病生理基础，吸烟、呼吸道病原体的暴露导致炎症细胞浸润，主要特征是嗜中性粒细胞和巨噬细胞增多，但淋巴细胞减少；另外，气道中调节性T细胞功能增强(抑制功能增强)、髓系抑制细胞功能增强，效应T细胞被耗竭、B细胞分泌免疫球蛋白功能受损；分子水平上发现，促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α和IL-17水平升高，但干扰素γ水平下降；最终结局是适应性免疫功能受损，患者发生反复感染。 当COPD患者合并哮喘时，上皮屏障功能会破坏，导致对病原微生物「易感」，详细来讲，上皮屏障损伤是所有哮喘表型的病理表现；上皮损伤后，上皮细胞释放生长因子，如表皮生长因子(EGF)和TGF-β，激活成纤维细胞和肌成纤维细胞，引发气道重塑；气道上皮可能在哮喘的病理生理学中起重要作用；上皮损伤表现为细胞与细胞间连接蛋白丢失，上皮屏障功能受到破坏，对病原微生物更加「易感」。 也有一些研究文献发现，慢阻肺合并哮喘的患者，或者合并嗜酸细胞明显增高的患者，虽然症状发作的频次比单纯COPD患者高，但发展为特别危重、需要插管程度的概率相对低一些，或许是哮喘因素所引起的支气管痉挛、炎症对激素治疗反应比较好有关。 COPD合并支气管扩张比较好理解，细菌定植、气道炎症和气道结构损伤的恶性循环导致了支气管扩张症的发生和发展；在此恶性循环下，气道固有免疫和适应性免疫受损。所以，慢阻肺病合并支扩的患者应该尤其注意改善气道廓清的功能、提高机体整体的免疫状况。 一项2018年发表的文献提示，「嗜酸性粒细胞增高」与AECOPD再入院具有显著相关性，如下图可见，嗜酸性粒细胞越高，急性加重的概率和住院的时间可能会更高、更长。  另外，机体免疫水平越低，急性加重发生风险越高，左图是IgA水平的人群分布，右图显示，IgA水平（横坐标）越低，急性加重发生频率（纵坐标）越高，这也是很好理解的：  同样，IgG水平越低，急性加重发生频率也越高，患者住院率更高、激素和抗生素应用更多：  不仅如此，IgG水平低的患者症状更多、肺功能更差、运动耐量更低。免疫球蛋白正常或没有减低的患者，症状相对来讲少一些。大家可能会问，IgG的水平和肺功能会有直接关联吗？我想，如果IgG低，造成气道感染或下呼吸道细菌定植，导致的炎症反应持续可能会影响肺功能气流阻塞的程度。在肺功能异常方面，有免疫球蛋白下降的患者的FEV1%为26.7，没有免疫球蛋白下降的患者为40.0，虽然下降得都比较严重，但可见前者更甚；运动耐量方面，免疫球蛋白低的一组患者的六分钟步行距离是311米，而正常组为388米，两组患者的活动受限程度也都比较重，一般门诊上的患者基本能够达到400-450米。  AECOPD高危人群反复发作与免疫损伤会形成恶性循环：患者本就已经慢阻肺病急性加重了，加重后，「免疫损伤」会更严重（可以理解为气道的屏障功能受到进一步打击，巨噬细胞吞噬能力下降、T细胞耗竭、B细胞产生抗体能力下降，这种打击会造成病原微生物的侵袭），造成反复感染（流感嗜血杆菌、卡拉莫拉菌、肺炎链球菌是导致AECOPD最常见菌群；持续病原菌暴露后，机体对相应病原菌免疫应答能力减弱），而感染本身又是AECOPD常见诱因（40%~60%的患者可以从痰液中分离出细菌；几乎50%的AECOPD患者合并上呼吸道病毒感染），这三者之间循环往复，形成恶性循环。 三、细菌源性免疫调节剂在AECOPD预防中的作用 细菌溶解物有两大作用机制，抗感染和调节免疫平衡。在抗感染方面，提供病原体相关分子模式，针对各种模式识别受体，触发介导受训后免疫，从而促进免疫成熟，提高固有免疫；调节免疫平衡方面，通过树突状细胞激活幼稚T细胞，向Th1/Th17 方向分化，通过增强Th1/Th17型病原防御性反应，抑制Th2型过敏性反应。 细菌溶液产物还可以提升免疫球蛋白水平，抵抗病毒感染，2018年的一项系统性评价和meta分析纳入53项随机对照研究共4851名儿科患者，评估细菌溶解物在儿童反复呼吸道感染中的疗效及安全性，发现应用了细菌溶解产物的这组患者的IgG、IgA、IgM的水平都明显高于对照组。  在临床研究方面，一项系统性回顾和荟萃分析，纳入5项随机对照研究工1190例慢支和慢阻肺患者，观察OM-85对慢阻肺患者的疗效及安全性，其中4篇研究评估了OM-85的安全性，研究结果显示，给予细菌溶解物可使COPD急性加重率显著降低20% (RR = 0.80; 95%CI 0.65 - 0.97; P＜0.03)，可使COPD患者抗生素使用率显著降低39% (RR=0.61，95%CI 0.48 - 0.77; P<0.0001)。也就是说，因为增强了免疫，导致下呼吸道继发感染的概率下降了，应用抗生素的需求就也下降了，这是非常不错的文献综述。 国内的细菌源性免疫治疗制剂白葡奈氏菌片是由白色葡萄球菌、奈瑟卡他球菌、枯草芽孢杆菌三种灭活菌体20:20:1的比例混合后制成的片剂，这个药物在我们国家间断使用了几十年，最初是气管炎注射菌苗，随着不断变迁、改良，2003年才正式改名为白葡奈氏菌片，气管炎菌苗是70年代由中国医学科学院药物研究所呼吸学界多位大咖等牵头的国家级重点科研项目，先后在湖北/湖南/河南/广西/广东等全国19个省/市和军队单位做了深入研究。 在临床研究当中，它可以显著提高COPD患者免疫功能，减少呼吸道感染。纳入60例中重度COPD患者，随机分为两组，基础组使用布地奈德福莫特罗+噻托溴铵治疗，治疗组加用白葡奈氏菌片一天2次，一次2片，疗程3个月。治疗前后检测免疫学指标，评估生活质量，停药随访至1年，观察上呼吸道感染发生情况，研究发现白葡奈氏菌片提高COPD患者机体免疫功能，减少急性加重和呼吸道感染，这项研究发表在温州医科大学学报。 从图表中，我们能看到临床上重视、熟悉的指标有所改善，年急性加重的次数也有明显下降，可以看到效果非常显著。 总结 我国AECOPD共识历时5年再次更新，最大限度结合了国际上的相关文献，更新点包括AECOPD新的定义、严重度分级和分级诊疗方案；细化了抗菌药物经验性选择建议；并对支气管舒张剂及糖皮质激素的使用、呼吸支持和氧疗策略也进行了更新。 AECOPD主要诱因为呼吸道感染，但目前共识不推荐持续应用抗菌药预防AECOPD发作。 共识强调了细菌溶解物类免疫调节剂在慢阻肺感染预防的作用，细菌溶解物类免疫调节剂通过免疫训练增强机体抵抗感染的能力，到底什么时候、应该给予哪些患者进行细胞溶解产物治疗呢？目前已经有研究初步证实白葡奈氏菌片具有提高COPD患者免疫功能、减少AECOPD发作次数的临床效果，我们期待着更进一步的研究带来更多证据上的支持。 参考文献 [1]慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治中国专家共识（2017年更新版）. 国际呼吸杂志. 2017;37(14):1041-1057 [2]慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治中国专家共识（2023年修订版）. 国际呼吸杂志. 2023;43(2):132-149 [3] Whitsett JA, et al. 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