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西洛他唑是一类新型抗血小板类药物, 其药理活性成分为其代谢产物3, 4-二氢-西洛他唑和4'-顺式-羟基-西洛他唑。
西洛他唑最初用于治疗间歇性跛行, 随着临床研究的不断深入, 其临床应用也不断拓展。近期对西洛他唑的研究发现, 西洛他唑不仅有良好的抗血栓作用, 还有抗动脉粥样硬化、保护血管内皮功及抗心律失常作用, 在临床上具有广泛的应用前景。 1. 抗血小板和抗血栓作用 西洛他唑的抗血小板作用机制是通过抑制磷酸二酯酶(PDE)Ⅲ活性, 与阿司匹林和氯吡格雷均不相同, 可起到互补作用, 减少抗血小板药物抵抗的发生率。西洛他唑通过选择性抑制PDEⅢA, 导致富含PDEⅢ的细胞内cAMP水平上升, 包括血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞、心肌细胞和脂肪细胞, 从而抑制血小板聚集和使血管扩张, 防止血栓形成和血管阻塞。 2. 降血脂作用 西洛他唑被证明可以降低甘油三酯水平并升高高密度脂蛋白水平，从而降低心血管事件发生风险。西洛他唑降血脂的可能机制为西洛他唑使cAMP增加，进一步通过激活蛋白激酶A途径减少小鼠干细胞内极低密度脂蛋白的分泌。 3. 抗动脉粥样硬化作用 多种心血管疾病与炎症反应密切相关, 动脉粥样硬化被认为是一种由动脉血管损伤引发的慢性炎症过程。研究证实, 西洛他唑可以通过增加内皮型一氧化氮合酶的磷酸化水平, 促进一氧化氮表达, 从而发挥抗动脉粥样硬化、保护血管内皮、减轻缺血再灌注损伤的作用。 4. 抑制血管内膜增生及促进缺血区域血管新生作用 西洛他唑不仅具有抗血栓和扩张血管作用, 还具有抑制血管内膜增生作用。西洛他唑对细胞增殖的抑制作用可能与其诱导细胞凋亡能力增加有关。 1. 治疗外周血管疾病 西洛他唑自上市以来就被推荐用于外周血管疾病的治疗。鉴于西洛他唑对外周动脉疾病间歇性跛行的疗效, 美国胸科医师学会建议, 对外周血管疾病患者, 若通过运动治疗和戒烟后仍有顽固性跛行, 主张在阿司匹林 (0.075~0.1 g/d) 或氯吡格雷 (0.075 g/d) 的基础上, 加用西洛他唑 (0.1 g, 2次/天) 治疗。
2. 预防PCI术后支架再狭窄及血栓形成 金属裸支架, 尤其是药物涂层支架在冠心病领域中的应用, 显著降低了PCI术后支架再狭窄的发生率, 但也增加了支架内血栓形成的风险。阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂 (如氯吡格雷) 双联抗血小板治疗已成为PCI术后预防支架内再狭窄以及预防血栓形成及减少严重心脑血管事件风险的标准抗血小板治疗方案。由于西洛他唑独特的抗血小板聚集及抗内皮细胞增殖活性, 在预防支架内再狭窄以及预防血栓形成具有重要价值。
3. 用于缺血性脑卒中的二级预防 目前认为脑卒中的发病机制主要是血管狭窄及在动脉粥样硬化的基础上出现血栓形成等, 血小板聚集被认为是该病理过程中的重要步骤, 抗血小板聚集及调脂是脑卒中治疗重要的基本法则。西洛他唑作为后起的抗血小板聚集药, 受到越来越多的重视。
4. 其他应用 研究发现, 西洛他唑对心动过缓具有一定的治疗作用, 其机制可能是西洛他唑通过对PDEⅢ的有效抑制可以抑制腺苷摄取和增加心肌细胞内cAMP水平, 从而影响窦房结和房室传导有关。 1. 充血性心衰、心肌梗死、心绞痛、室性心动过速 2. 脑出血等颅内出血（头痛、恶心·呕吐、意识障碍、半身不遂） 3. 全血细胞减少、粒细胞缺乏症、血小板减少 4. 间质性肺炎（发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X线异常、嗜酸性粒细胞增多） 5. 肝功能障碍、黄疸 确定最佳服药时间，不仅要考虑食物对药物吸收的影响，也要考虑食物对不良反应的影响。 健康成年男子药代动力学研究显示：空腹及饭后单次口服西洛他唑50mg时，饭后口服的Cmax及AUC分别为空腹时的2.3倍及1.4倍。 《马丁代尔药物大典》推荐的用法为：西洛他唑减轻间歇性跛行症状的常用剂量为口服100mg，每日2次，于进餐30min之前或2h之后服用。
西洛他唑半衰期约为11~13小时，主要通过CYP3A4，其次是通过CYP2C19代谢。 与CYP3A4抑制剂（红霉素、克拉霉素、伊曲康唑、西咪替丁等）合用，应减少西洛他唑的剂量。 质子泵抑制剂优化应用专家共识：与CYP2C19抑制剂（奥美拉唑等）合用，西洛他唑的剂量应降为1次50mg，1日2次。 1. 慎重给药（以下患者慎重给药） ①月经期的患者（可能增加出血）； ②有出血倾向的患者（可能会加重出血）； ③正在使用抗凝药（华法林）或抗血小板药（阿司匹林、噻氯匹定等）、溶栓药（尿激酶、阿替普酶）、前列腺素E1制剂及其衍生物（前列地尔、利马前列素阿法环糊精）的患者（在充分注意凝血功能的情况下使用）； ④合并冠状动脉狭窄的患者（给予本药所致的心率增加有可能诱发心绞痛）； ⑤有糖尿病或糖耐量异常的患者（可能出现出血性不良反应）； ⑥重症肝功能障碍患者（西洛他唑的血中浓度可能升高）、重症肾功能障碍患者（西洛他唑代谢物的血中浓度可能升高）； ⑦血压持续上升的高血压患者（恶性高血压等）。 2. 重要的注意事项 ①对脑梗死患者应在脑梗死症状稳定后开始给药； ②在合并冠状动脉狭窄的患者中，当本品给药过程中出现过度心率增加时，有诱发心绞痛的可能性，此时，需采取减量或终止给药等适当的处置； ③对脑梗死患者给药，在注意与其他抑制血小板聚集药物相互作用的同时，对持续高血压患者的给药应慎重，给药期间需充分控制血压。 参考文献： [1] 涂强,曹政.西洛他唑的药理作用机制及其临床应用的研究进展[J].中国动脉硬化杂志,2017,25(06):644-648. [2] 刘晓叶,李刚,胡蕊等.心肌梗死合并脑梗死的抗血小板药物治疗[J].中国动脉硬化杂志,2018,26(08):858-864. [3] 邓天华,黄琳,游志刚.急性冠脉综合征患者强化抗栓治疗研究进展[J].中国全科医学,2023,26(09):1131-1135. [4] 李山峰,王翠,赵峰等.西洛他唑联合阿司匹林对颈动脉内膜剥脱术后患者血小板功能及炎性因子的影响[J].中国药业,2023,32(01):96-99. 声明：本文为原创内容，作者陶宇，仅用于学习交流。 |
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