【原】内分泌医学史 l 2023肾上腺简史-发现肾上腺**

CK医学Pro 2023-05-03 发布于北京

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CK注：科学文献的重要性....

肾上腺研究的历史与西医/生物科学的历史非常相似，生动地说明了不同时代的研究者是如何提出他们的问题并寻求答案的。医学领域的传承和变革中，早期亚里士多德和盖伦的哲学反思，让位于文艺复兴时期的解剖学，随后进入临床观察；但对肾上腺的科学理解需要临床医学与基础科学的结合: 尤其是类固醇激素化学(20世纪20-50年代)和分子遗传学(20世纪80-2000年代)的革命。数以百计的研究人员撰写数千篇论文，提供今天关于肾上腺的详细但仍不完整的知识。

在此追溯的历史，如重点关注的肾上腺皮质，对当担医生和研究人员的提示是，敏锐的观察和最新科学技术的合理应用推进知识的进步。另外，对于西方科学领域的文献积累，尤其是近一两百年的积累，为科学开辟了可追溯的来源，以及迅速传递科学信息的途径。知识的共享也促进了知识的融合，成为推进知识进展的重要动力。恰巧，本公众号的目标之一也是如此。

很多科学综述在参考文献上是不吝惜笔墨的，经常能看到文献综述的参考文献达到百篇甚至数百篇，这对于该领域的研究者追溯原始文献是非常有价值的。而国内的期刊和书籍往往要求限制参考文献的数量，导致很多概念、论断的来源不明，甚至一些错误的判断被一再复制而无法判定对错。这让国内很多综述性文献甚至教科书的实用性和准确性大打折扣。还好，本公众号多数情况下坚持给出参考文献，虽然读者的反应是可读性会有所折扣。国内如何建立科学的文献架构可能也是有待解决的重要问题之一。

本文是一个重要的例子，这一领域超过500篇精心挑选的最重要历史科学文献搭建起坚固的基石，历史上，很多概念、理论会在公开文献的前提下被反复推敲和讨论，很多当年的新知融合很好的在文献中展示。因此，足够稳固的地基，共享成果的理念，将是未来更具突破性进展的重要基础。

内分泌医学史 l 2023

肾上腺简史

发现肾上腺和功能发现

Endocrine Reviews, 2023, 44, 70–116

编译/陈康

所有科学抽象后都是数学

所有判断的理由都是统计学

所有知识最终的形态都是历史学

C.R.Rao

~1800：发现肾上腺

肾上腺发现和研究的早期历史已在之前的一些文献中总结

Bull Inst History Med 1936;4(1):39-56；
J Hist Med Allied Sci. 1951;6(4):496-505；
Rev Neurosci. 1989;2(2):83-100
Hormones (Athens) 2008;7(4):334-336.
Mol Cell Endocrinol. 2013;371(1-2):5-14
Hormones (Athens) 2016;15(1):136-141

在此简要小结。

似乎古代观察者没有将肾上腺识别为有别于肾周脂肪的结构。在荷马的《伊利亚特》第21卷中，阿喀琉斯用一剑杀死了阿斯特罗皮亚斯:“他在肚脐附近划破了腹部；他所有的肠子都掉了出来，展开到地上”(第210行)。阿喀琉斯然后把尸体扔进了山托斯河(斯卡曼德):”……躺在沙滩上，黑暗的海水拍打着沙滩。然后鳗鱼和鱼类照料身体，采摘并啃食肾脂肪”(第236-238行)【Homer. The Iliad (R. Fitzgerald, translator). New York: Anchor Press/Doubleday, 1975】。熟悉的King James版本的圣经包含两个相同的段落(Leviticus/利未记 3:4和4:9)提到动物祭祀“……它们身上的两个肾脏，及（肾周）脂肪……"

二世纪罗马伟大的医生盖伦(Rome Galen of Pergamon,约130-201年)可能第一个提到肾上腺:他描述“松散的肉（Lockeres Fleisch）”在左肾上方，以及描述有静脉达到“右肾囊”；因为当静脉第一次出现在肝脏之外时，在到达腰部之前，仍然在高位，在右侧，它会传送到右肾包膜和周围体部，有时像蜘蛛网，有时像毛发……” 【Anat Rec. 1961;141:355-366】。

文艺复兴带来了解剖学的科学研究。

莱昂纳多·达·芬奇在1485-1490年未发表的解剖草图收藏于the Royal Collection Trust，2013年在苏格兰展出【Leonardo da Vinci. The Mechanics of Man. The Queen’s Gallery, Palace of Holyroodhouse, Edinburgh, Scotland. Vol 20222013】，肾上结构显示可能是肾上腺或肾周脂肪 (图1)，但是达·芬奇没有讨论他画的是什么，他也没有努力将他的观察结果告知全世界。

图1 达芬奇（DaVinci ca）的素描

1485-1490在肾脏上方正确的解剖位置有明显的肾上腺(RCIN 912597，公开于https://commons./wiki/File:Leonardo_da_Vinci_-_RCIN_912597,_The_major_organs_and_vessels_c.1485-90.jpg)。

Viselius/维萨里乌斯的名著(插图充分)“De human I corporais Fabrica”(1543)显示肾脏并无相邻肾上腺。

Bartolomeo Eustachio (约1520-1574年)提供了肾上腺的第一个已发表的描述，他在1564年出版的《Opuscola解剖学》一书中将肾上腺描述为“glandulae quae renibus incumbent”(位于肾脏上的腺体)。Opuscola Anatomica指出，肾上腺“总被其他解剖学家忽视”(可能指的是Vesalius)，并清楚地描述:“两个肾脏都被腺体覆盖在朝向腔静脉的末端。两者都与腹膜褶皱相连，如果一个人不太注意，他确实会忽视它们，就好像它们不存在一样。它们的形状类似于肾脏.....有时一侧更大，有时另一侧更大......早期的解剖学家和我们时代写了大量关于这个领域论文的人未能发现它们”（J Hist Med Allied Sci. 1951;6(4):496-505；Rev Neurosci. 1989;2(2):83-100)。

Eustachio/尤斯塔斯奇奥曾计划创作一部解剖学上的“巨著”，能与维萨里乌斯的作品相媲美，并与罗马艺术家皮尔·马特奥·皮尼(Pier Matteo Pini)一起，准备了47块雕刻的铜板来展示文本，但尤斯塔斯奇奥在完成这个项目之前就去世了。前8块板发表在《Opuscula解剖学》初版上，包括一张肾上腺位于肾脏顶部的清晰插图(图2-1)。皮尼雕刻板被带到了教皇图书馆，在那里它们保存了大约150年，直到教皇Clement XI把它们交给私人医生Giovanni M. Lancisi，Lancisi在1714年发布并加上自己的笔记，名为《解剖白板（Tabulae Anatomicae Clarissimi viri Bartholomaei Eustacci ）》图2-2)。Eustachio的书没有广泛流传，但大多数解剖学家第一次通过Lancisi的书接触到他的工作。尽管Lancisi认为Eustachio发现了肾上腺，但一些作者报告说这才是Pini版画的首次出版【Endocrinologist 2007;17(4):195】。1995年担任美国内分泌学会主席的D. Lynn Loriaux，发表了他关于1977年或1978年在梵蒂冈观看Eustachio之书的个人描述【Loriaux DL. Frontispiece to A Biographical History of Endocrinology. Ames, Iowa: John Wiley & Sons; 2016】。

图2-1，Eustacchio的“Opuscola解剖学”第2板

由JM·兰奇西于1714年再版为“解剖白板/Tabulae Anatomicae”(Lancisi卷第64页的图像，公开发表于https://search.lib./sources/uva_library/items/u3606395?idx=0&page=64。这张图片也为Fireu. 2发布，Endocrine Reviews41(1):1-46, 2020）。

图2-2 Lancisi之书的面板

图片在线https://en./wiki/Bartolomeo_Eustachi)。

Eustachio的作品并不广为人知；在1627年，Giulio Cesare Casseri (1552-1616)发表了一个肾脏上的肾上腺插图，这可能是第一个广泛看到的正确解剖插图(图3)【Casseri GC. Tabulae anatomicae LXXVIII. Venice: Deuchinus, 1627】。

图3 左，Giulio Cesare Casseri，摘自他的书《解剖的白板/Tabulae Anatomica》(Deuchinus，1627)(在公共信息https://en./wiki/Giulio_Cesare_Casseri#/media/File:Casserius.png)。右图，Casseri肾脏插图，有肾上腺特征，用“G”表示，并标记为“肾小体/ corpuscula reni (肾小体位于肾脏上或上方)”(图像摘自公共信息Casseri著作第174页，网址为https:///details/tabulaeanatomica00cass/page/174/mode/2up)。

1650-1750年间，多位解剖学家将肾上腺描述为中空、充满液体的器官。第一个可能是丹麦解剖学家Caspar Bartholin the Elder (1585-1629)，描述肾上腺充满“黑胆汁”，可能是指髓质在死亡后自溶【Bartholin C. Anatomicae Institutiones Corporis Humani, Utriusque Sexus Historiam et Declarationem Exhibentes. Germany, Conradus Scher, 1626】。其儿子Thomas Bartholin跟随父亲在哥本哈根大学担任解剖学教授，描述肾上腺的不同解剖表现【Bartholin T. Anatomia. ex Caspari Bartholini parentis Institutionibus, omniumque recentiorum & propriis observationibus: tertiùm ad sanguinis circulationem reformata cum iconibus novis accuratissimis. Leiden: Lgvd. Batav. Apud Franciscvm Hackivm, 1651 (Book 1, Chapter 18 De Capsulis Atrabilariis, pp120-125. Table (figure) 20, p123】，包括充满“黑胆汁”的中空肾上腺(图4)。Bartholin the Elder是Caspar Bartholin the Younger (1655-1738)的祖父。其他人也描述充满“黑胆汁”的肾上腺，包括Johann Vesling【Vesling J. Syntagma anatomicum, publicis dissectionibus in au-ditorium usum diligenter aptatum. Padua: Typis Pauli Frambotti bibliopolae, 1641】，Thomas Wharton【Wharton T. Adenographia: sive glandularum totius corporis descriptio. Amsterdam: Sumptibus Johannis Ravesteinii; 1659】和Antonio Molinetti【Molinetti A. Dissertationes anatomico-pathologicae: quibus humani corporis partes accuratissime describuntur morbique singulas divexantes explicantur. Vol 6. Venice: apud Paulum Balleonium 1675:302-303】;这些和其他解剖学家提供了关于肾上腺功能的异想天开的理论，但没有证据【Bull Inst History Med 1936;4(1):39-56】。

图4 Thomas Bartholi的各种肾上腺解剖

上图显示的是中空的卵圆形肾上腺，支持肾上腺充满“黑色胆汁”的观点；Johann Vesling (1647)也出版这一插图的变体 (在公共信息中的http://mateo./camenaref/bartholin/bartholin1/jpg/s123.html)。

也有“否认肾上腺者”:Piccolomini (1586)声称肾上腺是罕见的肾“排泄物”(长出物)，类似于多指（supernumerary digits）【J Hist Med Allied Sci. 1951;6(4):496-505】，法国亨利四世的内科医生Andre du Laurens在1640年写道:“Eustachius声称在肾脏上方发现了一个腺体。有时我们也看到；然而，经常声明没有这样的腺体" 【Rev Neurosci. 1989;2(2):83-100】(否认科学的人总是伴随我们)。

1805年，Georges Cuvier，巴黎自然历史博物馆的动物解剖学教授，确定了肾上腺是一个实质器官(缺乏充满“黑胆汁”的空腔)，并区分皮质和髓质，但没有提供功能描述【18. Cuvier G. Lecons d’Anatomie Comparée, Tome III. Paris: Recueillies et Publiés par L Duvernoy 1805. ISBN-13. 9782012986596】。1831年，海德堡解剖学教授Friedrich Arnold指出，胎儿肾上腺由胚胎的沃尔夫管发育而来【Arnold F. Der Kopftheil des vegetativen Nervensystems beim Menschen in anatomischer und physiologischer Hinsicht. Heidelberg und Leipzig: Neue akademische Buchhandlung von Karl Gross 1831:301】。

基于组织学研究，术语“皮质”和“髓质”于1836年被引入【Nagel N. Über die Struktur der Nebennieren. Arch Anat Phys Wiss Med 1836:365-383】，但没有发现其功能。1836年，Nagel首先使用术语'髓质'（MARK）和'皮质'（Rinde）来描述肾上腺的两个部分。他详细研究并描述了多种物种的肾上腺，包括鸟类和爬行动物皮质和髓质细胞，发现鸟类和爬行类动物的皮髓质界线不明显。

1697-1889:肾上腺功能早期发现

肾上腺的发现并没有为其功能提供任何线索，正如Shumacker所详述的，从Eustaccio和Casseri时代到Addison时代，至少有50种出版物提供了异想天开的理论，但没有证据(Bull Inst History Med 1936;4(1):39-56)。1716年，波尔多科学院（the Academy of Sciences of Bordeaux）赞助了一场论文竞赛，旨在发现“Quel est l’usage des glandes surrenales？”(“肾上腺的用途是什么？”)。Montesquieu（孟德斯鸠）男爵评判比赛，但认为没有一个参赛作品值得获奖【Rostand J. Montesquieu (1689-1755) et la biologie. Revue d’Histoire des Sciences et de Leurs Applications 1955;8(2):129-136】。正如Schäfer所描述的那样，Montesquieu总结,“也许有一天偶然的机会会影响到所有这些精心的劳动所无法完成的事情（Perhaps chance may some day effect what all these careful labours have been unable to perform）”【Br Med J 1908;1(2474):1277-1281】。

疾病往往导致功能分析，肾上腺肿瘤提示肾上腺影响多系统。1697年，Henry Sampson描述一名例6岁女孩的临床病程、死亡和尸检，该女孩于1688年去世【Phil Trans Royal Soc London 1695;19(217):80-82】;从21世纪来解读表明，她是男性化、库欣样，并死于转移性肾上腺皮质癌和可能的肾静脉血栓形成【J Steroid Biochem Mol Biol. 2017;165(Pt A):109-113】。Sampson显然不知道肾上腺，虽然其他17世纪的学者提到过。这也提示当时缺乏文献的交流可能成为科学进步的阻碍。

1809年，Cooke报告另一例6岁、肥胖、男性化女孩的类似病例，肿瘤“紧密混合（intimately blended）”侵入左肾，但未提及肾上腺【Medico-Chirurgical Trans (London) 1811;2:17-23】; Cooke没有引用Sampson或任何其他报道（所以，文献信息的传递和检索也很重要）。1865年，JW Ogle报告一例3岁女童的死亡和尸检，该女童肥胖且生长不良，左侧肾上腺肿块超过2磅，至少有一处肝转移【Tr Path Soc London 1865;16(250):1864-1868】。TC Fox在1885年报道了一个2岁女孩类似过程；他发现一个1磅的左肾上腺肿瘤，其肠系膜淋巴结中有“继发性生长”，并引用了其他5例病例的报告【Tr Path Soc London 1885;36:460-463】。这些早期病例中有许多也有静脉血栓形成。Bulloch和Sequira回顾1905年有关肾上腺肿瘤的病理学文献，共汇编了12例病例【Tr Path Soc London 1905;56:189-208】。这些作者特别包括可能的CAH早期病例，明确指出肾上腺可以深刻影响性表型。因此，到20世纪初，很明显肾上腺可能通过某种形式的过度活跃影响体重、生长和男性化，但这是如何发生的尚不清楚。

肾上腺功能不全的作用最早在18世纪中期被研究。第一份关于肾上腺具有生理重要性的报告来自Thomas Addison。在描述可能的恶性贫血时，他注意到3例死亡患者“患有肾上包膜疾病”；一个有恶性肿瘤，一个萎缩和一个“瘤肿/struma”(可能是结核)【Addison T. Anaemia—disease of the supra-renal capsules. Lond Med Gaz 1849;8:517-518. Hilton J. Discussion of Dr. Addison’s paper on anaemia, &c. ibid pp. 562-563】。随后，他对11例患者进行了更详细的描述，其中6例为肾上腺结核；有些患者可能有自身免疫性肾上腺炎(图5)。他对肾上腺功能不全的临床描述至今仍清晰明了:“变色遍及整个身体表面，但通常最强烈地表现在面部、颈部、上肢、阴茎、阴囊、腋窝弯曲部和肚脐周围……病态的主导和主要特征……是，贫血，一般倦怠和衰弱，显著虚弱的心脏和活动，胃部不适和皮肤颜色的特殊变化，这些都与肾上囊（肾上腺）的病变有关（The discoloration pervades the whole surface of the body, but is commonly most strongly manifested on the face, neck, superior extremities, penis, scrotum, and in the flexures of the axillae and around the navel . . . The leading and characteristic features of the morbid state . . . are, anaemia, general languor and debility, remarkable feebleness of the heart’s action, irritability of the stomach, and a peculiar change of the colour in the skin, occurring in connection with a diseased condition of the suprarenal capsules）"【Addison T. On the Constitutional and Local Effects of Disease of the Supra-Renal Capsules. London: Samuel Highley, 1855】。

图5. 左，Thomas Addison ；在公共信息中(https://commons./w/index.php?curid=35152865)。右图，第11号板块的复制，展示了Thomas Addison 在1855年专著《S先生/Mr. S》的尸检“草图”【Addison T. On the Constitutional and Local Effects of Disease of the Supra-Renal Capsules. London: Samuel Highley, 1855】 (https:///works/xsmzqpdw)。Addison描述的大多数患者为结核性肾上腺炎，但此处显示的斑片状白癜风和稀少的阴毛则提示自身免疫性多腺体综合征2型。

意识到Addison的工作内容，在1856年Charles-Edouard Brown-Sequard (1817-1894)撰写2篇论文表明，肾上腺切除术导致死亡(在狗)，推断这是由于缺乏肾上腺分泌【C R Hebd Seances Acad Sci. 1856;43(10):542-546】。Brown-Sequard在1857-1858年另外写了3篇论文描述了肾上腺切除术的致死效应【C R Hebd Seances Acad Sci. 1857;44(6):246-248；C R Hebd Seances Acad Sci. 1857;45(25):1036-1039；J Physiol Homme Animaux 1858;1:160-173】，但受到其他人的质疑【35. Aminoff MJ. Brown-Séquard: An Improbable Genius who Transformed Medicine. Oxford: Oxford University Press, 2011. ISBN-13: 978-0199742639】;直到1908年医学界才普遍认为肾上腺是生命所必需的【Br Med J 1908;1(2474):1277-1281】。当时最著名(或并不光彩)的是，在1889年，Brown-Sequard在给自己注射睾丸提取物后报告“恢复性能力”【 Lancet 1889;134(3438):105-107】。这当然是一种安慰剂效应，因为Brown-Sequard方法得到的液体中类固醇的含量微不足道【Bull Hist Med. 1999;73(4):629-678】。Brown-Sequard的“器官疗法”可能有些牵强，但它启发了其他研究工作。1891年，乔治·默里(George Murray)就将羊甲状腺提取物注射到一位患有粘液性水肿的女性体内【Br Med J 1891;2(1606):796-797】，而直到20世纪60年代，甲状腺功能减退症才通过口服干甲状腺得到成功治疗。许多研究者致力于分离类固醇；例如，TF Gallagher和Fred Conrad Koch(美国内分泌学会最负盛名的奖项以其命名)是开发雄激素的the cock’s comb（鸡冠生长试验）检测【Endocrinology 1929;13(4):367-374】和提取“睾丸激素”【 J Biol Chem. 1929;84(2):495-500】的早期领导者。睾酮的历史在其他地方有所回顾【J Urol. 2001;165(2):371-373.；Pediatr Clin North Am. 2007;54(4):761-769, xi；Eur J Endocrinol. 2019;180(6):R201-R212】（见公众号内链接：内分泌医学史 l 睾酮：历史和现实）。